Deteccin y gestin de la disfuncin

cognitiva en el trastorno depresivo mayor

Patrocinado por una beca educativa independiente de Lundbeck

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Pblico destinatario

Esta actividad educativa est destinada a una audiencia internacional de profesionales sanitarios no estadounidenses,
concretamente psiquiatras, neurlogos y mdicos de atencin primaria implicados en el tratamiento de pacientes con trastorno
depresivo mayor (TDM).

Objetivo

El objetivo de esta actividad es facilitar la deteccin e identificacin de pacientes con trastorno cognitivo y TDM, as como la posible
utilidad de nuevos enfoques farmacolgicos.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar esta actividad, los participantes sern capaces de:

Discutir las estrategias y tcnicas que pueden emplearse para identificar la disfuncin cognitiva en los pacientes con TDM.
Identificar los sntomas cognitivos en el TDM y sus efectos en los resultados del paciente.
Identificar las limitaciones de los tratamientos antidepresivos tradicionales para resolver las deficiencias cognitivas asociadas
a la depresin, as como la posible utilidad de nuevos enfoques farmacolgicos.

Informacin del editor y declaracin de conflicto de intereses

Leanne Fairley, BJHon, Directora Cientfica, WebMD Global, LLC

Leanne Fairley, BJHon, ha declarado que no tiene relaciones econmicas relevantes.

Informacin sobre el autor y declaracin de conflicto de intereses

Stephen Taylor, Redactor mdico

Stephen Taylor ha declarado las siguientes relaciones econmicas relevantes:

Posee acciones, opciones sobre acciones o bonos de: GlaxoSmithKline

Informacin sobre el autor y declaracin de conflicto de intereses

Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, Catedrtico de Psicofarmacologa, Departamento Universitario de Psiquiatra, Hospital
Warneford, Oxford, Reino Unido
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, ha declarado las siguientes relaciones econmicas relevantes:
Ha actuado como asesor o consultor de: Lundbeck, Inc.; SERVIER
Ha actuado como conferenciante o miembro de un panel de conferencias para: GlaxoSmithKline; Lundbeck, Inc.; SERVIER
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, no pretende comentar los usos fuera de indicacin de los frmacos, dispositivos mecnicos,
productos biolgicos o mtodos diagnsticos autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos.
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, no pretende comentar los frmacos de investigacin, dispositivos mecnicos, productos
biolgicos o mtodos diagnsticos no autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos.

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1. Introduccin

La depresin clnica es una de las causas ms comunes de discapacidad en el mundo. Puede afectar hasta 1 de cada 7 personas
en algn momento de sus vidas, y para 2020 se espera que ocupe el segundo lugar, solamente por detrs de la cardiopata
isqumica, en trminos de carga mundial de discapacidad.[1-3] El trastorno depresivo mayor (TDM) se presenta con sntomas muy
especficos, como el estado de nimo bajo persistente y la prdida de inters, algo que suele ser recurrente.[3] Repercute de
manera significativa en el trabajo, las interacciones sociales y la calidad de vida, y representa un coste considerable para la
sociedad, tanto en das de trabajo perdidos y bajo rendimiento laboral, como en coste directo para el sistema sanitario.[3,4]
Cuando un paciente presenta sntomas autopercibidos como desnimo, prdida de inters, baja autoestima, dificultad de
concentracin y dificultades en la dimensin laboral o social, existen unas clasificaciones estndar de enfermedades que se
pueden utilizar para diagnosticar el TDM. Esto incluye el Manual Diagnstico y Estadstico de los trastornos mentales (DSM-IV),
en su cuarta edicin, de la Asociacin Psiquitrica Estadounidense [5,6] y la Clasificacin Internacional de Enfermedades, dcima
edicin (ICD-10).[7] El DSM-IV se reedit en la quinta edicin (DSM-5) en el 2013, pero se mantuvieron los criterios principales de
diagnstico y la necesidad de una duracin continuada de los sntomas de al menos 2 semanas para el TDM.[5,6] En atencin
primaria, las directrices del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clnica (NICE) del Reino Unido proponen la utilizacin
de las Preguntas de Whooley como mtodo de diagnstico de la depresin, tales como:
A lo largo del mes pasado, se ha sentido a menudo decado, deprimido o desanimado?
A lo largo del mes pasado, se ha sentido a menudo con poco inters o placer en hacer cosas?[8]
Esto puede ir seguido de un instrumento de evaluacin estandarizado, como el Cuestionario de Salud del Paciente (PHQ-9), que
clasifica la depresin segn la gravedad de los sntomas.[9] La recomendacin general es que el tratamiento con antidepresivos se
reserve a los pacientes cuya depresin es, al menos, de gravedad moderada, o para aquellos con sntomas ms leves que no han
respondido a las terapias psicolgicas relacionadas con el estilo de vida u otras ms especficas.[10]
El tratamiento para el trastorno depresivo mayor puede implicar una combinacin de psicoterapia, medicamentos antidepresivos
y cambios de estilo de vida (por ejemplo, mejorar el sueo y aumentar el ejercicio fsico).[8] El tratamiento farmacolgico de
primera lnea suele ser un inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina (ISRS), que puede complementarse con terapia
cognitivo-conductual.[8] Los tratamientos con frmacos de segunda lnea incluyen la mirtazapina, antagonista de receptores
2-adrenrgicos y 5-HT2, los inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRSN), tales como la venlafaxina y la
duloxetina, y los inhibidores de la recaptacin de la norepinefrina y la dopamina (IRND), como el bupropin. Los antidepresivos
tricclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) todava pueden resultar vlidos para los pacientes que no responden a
los tratamientos mejor tolerados.[2,11] El ensayo del Estudio Secuenciado de Alternativas de Tratamiento para Aliviar la Depresin
(STAR*D) se llev a cabo en una situacin de mundo real utilizando unos criterios de inclusin amplios y de exclusin mnimos;
sus conclusiones se consideran aplicables a la prctica clnica. En este estudio, el ndice de remisin (ausencia casi total de
todos los sntomas, definida por una puntuacin de 7 en la escala de valoracin de Hamilton para la evaluacin de la depresin
[HAM-D17]) fue bajo despus del tratamiento de primera lnea con citalopram (alrededor del 30%). Sin embargo, se estima que
un enfoque gradual que utilice la introduccin de diferentes antidepresivos y la terapia cognitivo-conductual para los pacientes
que no lograron una remisin de los sntomas o una respuesta (reduccin del 50% en los sntomas) puede conseguir un ndice de
remisin acumulado final del 67%.[2,12]

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Mientras que el objetivo del tratamiento del TDM es la remisin de los sntomas, los sntomas residuales a menudo permanecen
despus del tratamiento de un episodio depresivo mayor (EDM). La disfuncin cognitiva es un problema importante, tanto
durante un EDM como durante la remisin. Una revisin de 12 estudios indica que los problemas cognitivos (falta de concentracin y memoria, as como indecisin) fueron los segundos sntomas ms frecuentes, despus del nimo depresivo, durante
un EDM, con pacientes que experimentaban la disfuncin cognitiva durante una media del 94% del tiempo (rango entre el 77%
y el 97%).[13] Un estudio prospectivo de 3 aos, en el que se realiz un seguimiento a los pacientes en intervalos de 3 meses y
mediante entrevista telefnica, puso de manifiesto que los problemas cognitivos, la falta de energa y los problemas de sueo
persistan (aunque estos eran menos frecuentes) durante la etapa sin EDM; los pacientes refirieron que los problemas cognitivos
estaban presentes un 35-44% del tiempo durante las etapas sin EDM, mientras que el nimo depresivo estuvo presente un 21%
del tiempo.[13] Un estudio transversal de pacientes que consideraban que respondan bien a la terapia antidepresiva tambin
inform de la persistencia de los sntomas cognitivos.[14] Los problemas cognitivos tienen repercusiones evidentes para el
funcionamiento psicosocial de los pacientes con TDM en remisin, y representan un catalizador fundamental del deterioro
funcional, y afectan notablemente al rendimiento laboral y la cognicin social.[1]
Un estudio que analiza los datos del Estudio Europeo de la Epidemiologa de los Trastornos Mentales, encuesta transversal que
incluy a 21.425 adultos de 6 pases europeos, evalu la asociacin entre la depresin, las limitaciones de la actividad y el
desempeo de funciones en el hogar y el trabajo.[15] Los resultados mostraron una fuerte asociacin entre la depresin y el
deterioro de las funciones en el hogar y el trabajo, con la cognicin (concentracin y atencin) y vergenza (evaluacin negativa
de uno mismo), representando al menos la mitad del dao de un EDM en el desempeo de las funciones domsticas y laborales.[1,15]
Estos resultados subrayan el impacto negativo que ejercen los problemas cognitivos en las funciones cotidianas en el TDM.

2. Presentacin clnica de la disfuncin cognitiva en pacientes con trastorno depresivo mayor

Un paciente con TDM tendr a menudo una considerable dificultad para las actividades sociales, laborales y domsticas.[7] Entre
los sntomas subjetivos importantes de deterioro cognitivo se incluyen la falta de concentracin, problemas con la memoria a
corto plazo y dificultad a la hora de planificar y tomar decisiones; estos sntomas van unidos a un bajo rendimiento en el lugar de
trabajo.[1]
Adems, la depresin tambin afecta a la cognicin social (la adquisicin e interpretacin de la informacin recibida de otras
personas), que requiere ser consciente del contexto interpersonal y un reconocimiento muy preciso de la expresin facial. Las
interacciones sociales resultan, por tanto, complicadas con los pacientes que experimentan una prdida de confianza social y, a
menudo, la sensacin de que no tienen nada que decir.[10,16] Los pacientes con TDM suelen tener pensamientos negativos sobre s
mismos en relacin con los dems y tienden a sentirse fcilmente criticados por otras personas.[10]
Se cree que las habilidades cognitivas superiores estn reguladas por la corteza prefrontal (CPF), que se divide en las regiones
ventromedial y dorsolateral. Estas regiones del cerebro estn relacionadas con las funciones ejecutivas y tambin con el proceso
emocional, que se ven afectadas en los pacientes con TDM.[17] La cognicin se puede clasificar por tener componentes calientes
y fros basados en la lgica.[18] Con la cognicin caliente, las emociones ejercen una gran influencia en la toma de decisiones,
en la que influye la rpida apreciacin de las situaciones; los sesgos emocionales negativos destacados en los pacientes con
TDM afectan sobre todo a esta rea.[19] La cognicin caliente se asocia con la CFP ventromedial y con las reas de procesamiento
emocional, como la amgdala (que tambin est relacionada con las emociones negativas). La corteza prefrontal ventromedial
tambin tiene conexiones con el hipocampo (memoria), el procesamiento sensorial (reas de asociacin visual temporal inferior)
y la corteza prefrontal dorsolateral.[17,18] La cognicin en fro se cree que debe utilizar principalmente el CFP dorsolateral y se asocia
con las reas del cerebro implicadas en el control motor (ganglios basales [incluyendo el estriado] y la corteza premotora).[18] La
corteza prefrontal dorsolateral tambin tiene conexiones con la corteza cingulada (monitorizacin del rendimiento), la corteza
parietal (procesamiento sensorial) y las reas parietal/occipital de asociacin visual (procesamiento sensorial).[17]
La cognicin fra o proposicional se caracteriza por un pensamiento racional y analtico, as como una autorregulacin de las
emociones (funcionamiento ejecutivo).[18] Si el funcionamiento ejecutivo se ve afectado, este da lugar a una toma de decisiones
deficiente.

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En los pacientes con TDM, cuanto mayor es la gravedad del deterioro cognitivo al inicio del estudio, menos satisfactorio es el
resultado de la terapia con antidepresivos, y los pacientes con persistencia de deterioro cognitivo son ms propensos a sufrir tanto
bajo rendimiento laboral como pobres interacciones sociales. Si los sntomas cognitivos persisten despus del tratamiento, los
pacientes son ms vulnerables a sufrir de nuevo un EDM.[14,20-23]

3. Identificacin de la disfuncin cognitiva en pacientes con TDM

En el Reino Unido, las directrices NICE actuales no incluyen de forma especfica la medicin de la cognicin en el TDM y, en la
actualidad, no se recomienda un procedimiento o cuestionario para evaluar la funcin cognitiva en la depresin segn las
directrices nacionales.[8,24] Las directrices NICE han adoptado los criterios del DSM-IV para diagnosticar el TDM y su gravedad, lo
que requiere que se presenten 5 de los 9 sntomas, siendo uno de ellos la dificultad para concentrarse (indecisin).[8,10] El ICD-10
requiere, al menos, 4 de los 10 sntomas para diagnosticar depresin moderada, un umbral ms bajo que el DSM-IV, pero siendo
de nuevo la falta de concentracin y atencin uno de los sntomas.[7] La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) tambin
reconoce que los sistemas de clasificacin DSM-IV e ICD-10 son los principales mtodos utilizados para clasificar los trastornos
depresivos.[25]
Las directrices del NICE indican que no basta con que la evaluacin de un paciente incluya un recuento de los sntomas, sino
tambin el grado de deterioro o discapacidad funcional y la duracin del EDM.[8] El mdico puede recurrir a preguntas como las
que figuran a continuacin para evaluar la concentracin, la memoria y la toma de decisiones, y de ese modo ayudar a informar
sobre el diagnstico:
Es capaz de rendir en el trabajo como siempre?
Se olvida de las cosas con mayor frecuencia?
Puede concentrarse para ver un programa de televisin que le gusta?
Le resulta mucho ms difcil hacer una lista de lo que tiene que comprar cuando est haciendo la compra?[21]
Las respuestas a estas preguntas pueden ser tiles para determinar si el paciente presenta problemas cognitivos; sin embargo, a
falta de un mtodo de puntuacin reproducible, puede ser difcil detectar cambios sutiles en la cognicin que sugieran una
mejora o empeoramiento.[24] Los mdicos rara vez realizan pruebas neuropsicolgicas de manera regular y cuantitativa, aunque
esto puede ayudar en el seguimiento de pacientes con depresin, para el alivio de su estado de nimo deprimido durante su
tratamiento. Adems, an no se han establecido pruebas cognitivas apropiadas.[13,24] Cualquier patrn de respuesta del
diagnstico y del tratamiento debe considerar las posibles comorbilidades que afectan la cognicin, como la enfermedad de
Alzheimer, el trastorno por dficit de atencin e hiperactividad en el adulto (TDAH) y otras alteraciones cognitivas (por ejemplo,
las causadas por una enfermedad cardiovascular y el consumo excesivo de alcohol o drogas).[1]
Una serie de instrumentos, como la escala de clasificacin clnica HAM-D17, la Escala de Clasificacin de la Depresin
Montgomery-sbergg (MADRS) y la clasificacin de pacientes segn el Inventario de Depresin de Beck (BDI), se han
desarrollado para medir la depresin y se utilizan para evaluar la eficacia de un tratamiento en los ensayos clnicos.[13,20] Sin
embargo, estos instrumentos no se utilizan de forma habitual en la prctica clnica. Adems, ninguno de estos instrumentos est
diseado especficamente para evaluar la funcin cognitiva, aunque cada uno se centra al menos en un aspecto relacionado con
la cognicin. Se ha demostrado que las escalas de calificacin HAM-D17, MADRS y BDI abarcan las 3 reas principales: factores
del estado de nimo, cognitivos y neurovegetativos. El factor cognitivo se puede subdividir en las dimensiones de pesimismo y
relacin inters-actividad.[20] La dimensin inters-actividad abarca un amplio nmero de aspectos (incluyendo intereses, disfrute,
concentracin y toma de decisiones). Una carga alta en esta dimensin se asoci de forma significativa con un peor resultado en
la evaluacin de la depresin, bien utilizando la MADRS o la HAM-D17 en un entorno de ensayos clnicos.[20]

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Para la evaluacin de la cognicin en el TDM, podemos seleccionar entre cualquiera de las numerosas (aproximadamente 85)
escalas neurocognitivas de uso comn.[1] No existe una sola prueba cognitiva individual o cuestionario que se haya validado o
recomendado para determinar la deficiencia cognitiva de forma especfica en el TDM, lo que provoca que en los ensayos clnicos
se utilicen una amplia variedad de pruebas. Por el contrario, para otras enfermedades, especialmente la esquizofrenia, la medicin
de la cognicin se ha estandarizado.[1] Un consenso para una prueba estandarizada que pueda ser utilizada para la depresin
podra ayudar a mejorar la comprensin y el tratamiento de la depresin en la prctica clnica. La prueba ideal sera relativamente
sencilla, y llevarla a cabo solo requerira unos pocos minutos, adems permitira una medida cuantitativa, por lo que los cambios
podran tener un seguimiento.
Un cuestionario que se ha adaptado y modificado para el TDM es el Cuestionario de las Deficiencias Percibidas (PDQ), que se ha
adaptado, a partir de entrevistas e informacin recibida de pacientes, para su uso en la depresin (PDQ-D).[21] Originalmente, el
PDQ fue desarrollado y validado para su uso en la esclerosis mltiple, [26] y la versin de 20 preguntas fue probada, junto con la
versin de 8 preguntas de la Escala de Cognicin General-Aspectos Generales (ACGC), en los pacientes deprimidos. Los pacientes
opinaron que prefieren el cuestionario PDQ al ACGC; se demostr que el PDQ tena un contenido con una validez potencial para
su uso en el TDM.[21]
Cuando se les pidi que recordaran sus sntomas, los pacientes que estaban tomando antidepresivos y que haban respondido al
tratamiento recordaron haber experimentado falta de motivacin, cansancio, desinters y un estado de nimo depresivo. Las
deficiencias cognitivas rara vez se mencionaban y, cuando se mencionaban, siempre se haca referencia a los problemas de
concentracin y memoria.[21] En un cuestionario especfico, sin embargo, los participantes coincidieron con que experimentaban
sntomas cognitivos como falta de concentracin, memoria frgil, dificultad para centrarse en las tareas o pensar con claridad, y
falta de organizacin. Sin embargo, los pacientes dieron ms importancia a los sntomas no cognitivos, como el desinters
general, la ansiedad y la falta de motivacin, y consideraron que sus sntomas cognitivos eran secundarios respecto a su TDM.[21]
Los pacientes indicaron que las deficiencias cognitivas eran mayores cuando su depresin estaba ms agudizada; aunque los
antidepresivos mejoraron los sntomas cognitivos, las dificultades para concentrarse y prestar atencin an persistan.[21]
Basndose en la informacin obtenida de los pacientes participantes, la escala PDQ se modific para la depresin. El cambio ms
importante fue la reduccin del perodo de recuerdo de 4 semanas a 7 das, puesto que los pacientes estaban preocupados de
que sus problemas de memoria les impidieran recordar ciertos acontecimientos pasado un perodo de 4 semanas. Otros cambios
fueron que se proporcionaron definiciones claras para la descripcin y la frecuencia de los sntomas.
Los pacientes puntuaron el PDQ-D de forma positiva en una segunda ronda de entrevistas, considerando las preguntas fciles
de comprender y relevantes (Tabla 1). Se estn llevando a cabo estudios complementarios para confirmar la fiabilidad de los
resultados del PDQ-D y tambin para desarrollar una versin ms corta (PDQ-5; preguntas 4, 9, 11, 14 y 16), con el fin de
determinar la idoneidad del PDQ-D o el PDQ-5 para el seguimiento y la reevaluacin del la deficiencia cognitiva.[21] No obstante,
hay que recalcar que la percepcin que los propios pacientes puedan tener de su funcin cognitiva puede no corresponderse con
los resultados de las pruebas cognitivas, con evaluaciones objetivas.[27] Un estudio preliminar de la comparacin de las deficiencias
cognitivas declaradas por los pacientes con las de las pruebas neuropsicolgicas formales en pacientes con TDM sugiere que los
informes de los propios pacientes solo eran tiles para predecir la retencin de la memoria. Se necesitan estudios ms amplios
para determinar la funcin en la depresin de las escalas de deficiencias cognitivas reportadas por los propios pacientes y si estas
podran ayudar en la obtencin de datos tiles proporcionados por el propio paciente.[27]

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Tabla 1 Cuestionario para la depresin realizado por los propios pacientes sobre las deficiencias percibidas (PDQ-D) Cuestionario
mostrado por categoras en subescalas de TDM. Las siguientes 20 preguntas en las 4 subescalas PDQ-D describen los problemas que las
personas pueden experimentar con su memoria, atencin, concentracin u organizacin, tal y como se experimentaron en los ltimos 7 das.
Las puntuaciones se clasifican en 0, 1, 2, 3 y 4. Para cada subcategora, la puntuacin mxima es 20. La puntuacin general mxima es 80. Cuanto
ms alta sea la puntuacin en el PQD-D, mayor ser el deterioro cognitivo. El cuestionario ms corto PDQ-D de cinco preguntas (PDQ-5) incluye
solo las 5 preguntas marcadas en azul.[21]

4. Efectos de la disfuncin cognitiva en pacientes con trastorno depresivo mayor

Pacientes sin tratamiento

En los pacientes con un EDM, la disfuncin cognitiva muestra sntomas tales como falta de memoria, falta de concentracin, falta
de atencin, dificultad en la toma de decisiones y problemas de comunicacin social.[1,20] Esta disfuncin ejerce un impacto
significativo en el rendimiento laboral (o acadmico) de los pacientes, en las interacciones sociales y en la vida familiar, y puede
dar lugar a un aislamiento de la sociedad y un alto grado de incapacidad funcional. Los sntomas cognitivos mejoran cuando el
paciente se recupera de su depresin, pero algunas deficiencias permanecen, como lo demuestra la persistencia de las quejas
subjetivas, un funcionamiento deteriorado en las pruebas de la funcin cognitiva y alteraciones en los estudios de imagen
funcional del rendimiento cognitivo.[28]
En la depresin, la persistencia del deterioro cognitivo a pesar del tratamiento est estrechamente relacionada con la
discapacidad, y la recuperacin funcional est inversamente correlacionada con la gravedad de los problemas cognitivos.[29]
Incluso en pacientes con aparente remisin, el deterioro cognitivo residual afecta su funcionamiento en el mundo real y su
rendimiento socioprofesional.[1,20,29] Esto indica que las funciones cognitivas, como los problemas de memoria y la funcin
ejecutiva, no son puramente secundarios respecto al bajo estado de nimo.[19,29]

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Pacientes en tratamiento
Asociaciones como NICE o la Asociacin Britnica de Psicofarmacologa se muestran a favor de un enfoque gradual para tratar
a los pacientes que sufren depresin. Esto implica, por lo general, un tratamiento inicial con un ISRS en pacientes con TDM que
reciben farmacoterapia.[8,30] Sin embargo, tal y como se ha comentado ms arriba, los sntomas cognitivos an persisten despus
de recibir un tratamiento con ISRS. Los pacientes refieren con frecuencia falta de concentracin y mala memoria, as como
dificultades a la hora de solucionar problemas.[13,14] La mayora de los pacientes refirieron una mejora de su estado de nimo
despus de 3 meses de tratamiento con un ISRS (paroxetina, fluoxetina o sertralina), aunque en el estudio STAR*D, solo una
tercera parte de pacientes con TDM experimentaron una remisin con ausencia de todos los sntomas al recibir como tratamiento
nico un ISRS (citalopram).[2,31] La mejora en la cognicin parece presentarse semanas o meses despus de la mejora en el estado
de nimo, y el cambio de nimo es relativamente independiente del cambio en los sntomas cognitivos.[31
Los ISRS aumentan la hidroxitriptamina-5 (5-HT o serotonina) en la hendidura sinptica mediante la inhibicin del transportador
de la serotonina (SERT). No obstante, el aumento de serotonina tambin activa los autorreceptores 5-HT1A, que inhiben la
liberacin de serotonina y que mitigan, en teora, las acciones de los ISRS.[32] Una exposicin prolongada a los ISRS aumenta los
niveles de serotonina, en teora debido a la desensibilizacin de los autorreceptores 5-HT. La regulacin de los procesos
posteriores, la plasticidad del cerebro y el tiempo necesario para que estos efectos aparezcan pueden explicar, tal vez, la razn
por la que los efectos beneficiosos en el estado de nimo solo se ven tras un largo perodo de tiempo despus del inicio del
tratamiento con ISRS.[4,33] En voluntarios sanos, se ha observado en varios estudios efectos inconsistentes de los ISRS en la
cognicin, tanto beneficiosos como de deterioro (o sin efectos) (Tabla 2).[32]

Tabla 2 Resumen de los efectos observados de los inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS) sobre la cognicin en
voluntarios sanos[32]

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5. Base biolgica para el deterioro cognitivo en el TDM

La base neurobiolgica de la cognicin es compleja y se ven involucradas muchas regiones del cerebro (por ejemplo, la corteza
prefrontal, el ncleo caudado, el ncleo accumbens, el hipocampo, la amgdala) y mltiples neurotransmisores (por ejemplo, la
serotonina, la dopamina, la noradrenalina, el glutamato, la histamina, la acetilcolina).[1,16,22] Se cree que las funciones ejecutivas
(por ejemplo, la atencin selectiva, el control inhibitorio, la planificacin, la memoria de trabajo) estn controladas principalmente
por la CPF y las conexiones con el tlamo y los ncleos basales. En pacientes con TDM, los cambios estructurales en el hipocampo
se han relacionado con la falta de memoria.[28] De hecho, se ha sugerido que incluso antes que el TDM se manifieste, la memoria
episdica deficiente (que se cree basada en el hipocampo) podra ser un marcador de vulnerabilidad para la depresin.[34] La
imagen funcional de los pacientes con depresin muestra anomalas constatadas en la corteza prefrontal, incluyendo reas como
la corteza dorsolateral prefrontal que estn implicadas en el control cognitivo de las emociones.[28]

6. Estrategias de tratamiento para la disfuncin cognitiva en el TDM

Las directrices actuales (por ejemplo, NICE) no hacen recomendaciones para las pruebas cognitivas en el tratamiento de pacientes
con un EDM, aunque las directrices NICE recomiendan considerar el deterioro funcional y el impacto de este en la vida del
paciente a la hora de planificar el tratamiento.[8] Sin realizar evaluaciones cognitivas, los instrumentos estndar utilizados para
hacer un seguimiento de la depresin (por ejemplo, escalas HAM-D17) solo ofrecen una indicacin bsica del nivel de deterioro
cognitivo y de cmo se puede mejorar durante el tratamiento. Incluso cuando el estado de nimo de un paciente ha mejorado,
las referencias a problemas laborales, prdida de confianza y una menor capacidad de comunicacin y planificacin son sntomas
que deben alertar al mdico de que el deterioro cognitivo persiste y sigue su curso.[1]
El tratamiento de la depresin y la mejora del estado de nimo de un paciente tendr beneficios en el rendimiento cognitivo,
pero lo que no se sabe es si los antidepresivos convencionales producen una mejora especfica en la funcin cognitiva. Como se
ha sealado anteriormente, existen pruebas de que los problemas cognitivos pueden no ser simplemente una expresin del bajo
estado de nimo. [32] Aunque se trata de un campo de estudio limitado, se llevan a cabo ensayos de cognicin con los nuevos
antidepresivos.[35-37] Tambin se recurre con frecuencia a enfoques no farmacolgicos para ensear a los pacientes a manejar su
depresin. Por ejemplo, las intervenciones psicolgicas, como la ayuda y el asesoramiento sobre problemas de sueo y la
invitacin a hacer ms ejercicio, son el estndar de atencin en pacientes con sntomas depresivos subliminales o depresin
leve.[8] Para la depresin moderada o grave, los antidepresivos y una terapia psicolgica ms intensiva, como la terapia
cognitivo-conductual, ya se utilizan a menudo, ya sea de forma exclusiva o combinada. Si el paciente no entra en fase de remisin
tras una primera etapa de tratamiento farmacolgico con un ISRS, entonces el primer medicamento por regla general se suspende
y se sustituye por otro, el cual puede seguir el mismo mecanismo de accin (ISRS) o incluir acciones adicionales (por ejemplo, un
IRSN o mirtazapina).[38]
Por desgracia, muchos pacientes con TDM abandonan la medicacin, especialmente si dicha medicacin inicial ha surtido poco
efecto, por lo que se requiere realizar un seguimiento peridico y crear estmulos para que continen con la medicacin y
conseguir as la remisin.[2,4] Los medicamentos con mltiples efectos en los sistemas de neurotransmisores a menudo presentan
problemas de tolerabilidad. Por consiguiente, muchos mdicos de atencin primaria cambian a un ISRS distinto en el tratamiento
de segunda lnea con el fin evitar este tipo de problemas y conseguir que los pacientes cumplan con el tratamiento.[2] No existen
muchas pruebas objetivas sobre los tratamientos farmacolgicos posteriores; sin embargo, el estudio STAR*D seala que es
importante seguir probando diferentes medicaciones de forma sistemtica porque en algn momento la mayora de los pacientes
respondern al tratamiento.[2] En los pacientes que no han mejorado con cierto nmero de antidepresivos, se obtienen los mejores
resultados al aadir un frmaco antipsictico atpico, como quetiapina, aripiprazol, olanzapina y risperidona. Sin embargo, este
enfoque puede a menudo plantear problemas de baja tolerabilidad y reacciones adversas metablicas.[10] Se estn estudiando
otros enfoques para aquellos pacientes que responden parcialmente o que no responden al tratamiento, como los
psicoestimulantes (por ejemplo, la lisdexanfetamina) [39]y el L-metilfolato [40], as como otras estrategias de neuroestimulacin.[41]

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Por lo general, se ha desaconsejado la combinacin de antidepresivos con diversas acciones, especialmente con los antiguos
antidepresivos como los tricclicos y los IMAO.[4] Sin embargo, para conseguir mayores tasas de remisin, la combinacin de
antidepresivos bien tolerados con diferentes mecanismos de accin se ha vuelto algo ms aceptado, y la combinacin de
mirtazapina (antagonista de receptores 2-adrenrgicos y 5-HT2) con ISRS o IRSN es una combinacin comn en la depresin
resistente, aunque la base cientfica demostrada para este enfoque sea an reducida. [2,8,38] Un estudio del tratamiento
antidepresivo de primera lnea compar la eficacia antidepresiva de la fluoxetina (ISRS) en monoterapia con la terapia combinada
de fluoxetina y mirtazapina, mirtazapina y venlafaxina (IRSN) o mirtazapina ms bupropin. Los 3 tratamientos de combinacin
aumentan las tasas de remisin de forma similar (por ejemplo, entre las tasas de remisin: un 25% para la monoterapia con
fluoxetina respecto a un 52% para la combinacin de fluoxetina ms mirtazapina) y el tiempo hasta llegar a la remisin fue similar
en los 3 grupos (Figura 1).[38] Las terapias de combinacin fueron bien toleradas, pero se observ un aumento significativo del
peso respecto a la monoterapia con fluoxetina, as como un mayor efecto sedante con los 3 tratamientos de combinacin.[38] Este
estudio se bas en los resultados de un estudio anterior que emple paroxetina (ISRS) y mirtazapina, donde la monoterapia con
antidepresivos result en una remisin del 19% (mirtazapina ) y del 26% (paroxetina), mientras que la terapia combinada reflej
una remisin del 43%.[42] Sin embargo, es importante tener en cuenta que un gran estudio multicntrico posterior no pudo
confirmar el beneficio del tratamiento combinado respecto a la monoterapia con escitalopram como tratamiento de primera
lnea.[43]

Figura 1. Puntuacin media en la escala de puntuacin para la depresin de Hamilton (HAM-D) por visita para todos los pacientes en
tratamiento (ltima observacin realizada) en un ensayo aleatorio de monoterapia antidepresiva frente al tratamiento combinado. Hubo una
diferencia bastante significativa desde el punto de vista estadstico entre la monoterapia con fluoxetina y todos los grupos de tratamiento
combinado (F = 3,87; df = 3, 101; P = ,011).[38]

No se ha necesitado investigar demasiado sobre los efectos de los antidepresivos en la funcin cognitiva de los pacientes
deprimidos. El escitalopram ISRS (n = 36) y la duloxetina IRSN (n = 37) fueron sometidos a estudio por sus efectos sobre la funcin
cognitiva en este mismo estudio en pacientes con TDM que no haban recibido tratamiento previamente y se compararon con 37
controles normales (es decir, sin ningn tipo de tratamiento o enfermedad alguna).[44,45] Los pacientes fueron excluidos en el caso
de no presentar una reduccin 50% en la puntuacin HAM-D17 en la semana 4. Todos los pacientes estaban en fase de remisin
al final del perodo de 24 semanas (es decir, HAM-D17 7), pero los pacientes con TDM todava presentaban deficiencias
cognitivas significativas en comparacin con los controles despus de 24 semanas de tratamiento. Tanto el ISRS como el IRSN
mejoraron la memoria episdica y de procesamiento, la funcin ejecutiva, la atencin, la velocidad de procesamiento mental y el
rendimiento motor, pero el IRSN fue significativamente mejor que el ISRS a la hora de mejorar la memoria episdica y de
procesamiento. La conclusin que se obtuvo fue que hubo una mejora de importancia clnica en la memoria episdica con
duloxetina en comparacin con el escitalopram.[44]

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En un estudio de 8 semanas realizado con pacientes de edad avanzada, la duloxetina mejor significativamente el aprendizaje
verbal y la memoria en la Prueba de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (RAVLT) (ver ms abajo), pero no se observ una mejora
destacada respecto al placebo en otras pruebas cognitivas.[46] Se ha indicado que el efecto sobre el aprendizaje verbal y la
memoria tuvo un efecto directo de aproximadamente un 90%, siendo la mejora por buena puntuacin en depresin de un 10%
(Figura 2).[46]

Figura 2. Cambios en la puntuacin cognitiva de los pacientes con TDM a los que se les asign de forma aleatoria duloxetina o placebo.
HDRS = Escala de calificacin de depresin de Hamilton; IRSN = inhibidor de la recaptacin de serotonina y norepinefrina. *P < ,02 frente a
placebo; P = ,13 frente a placebo; P = ,03 frente a placebo; P = ,02 frente a placebo. [46]

Dos compuestos recientemente aprobados para el TDM, la vilazodona y la vortioxetina, tambin llevan el nombre de
antidepresivos multimodales, es decir, que presentan una combinacin de acciones en un nico sistema neurotransmisor. La
vilazodona es un ISRS y agonista 5-HT1A parcial[47], mientras que la vortioxetina es un ISRS, que es tambin un agonista de los
receptores 5-HT1A, agonista parcial de los receptores 5HTHT1B y antagonista de los receptores 5-HT1D, 5-HT3 y 5-HT7.[35,48,49] Otros
compuestos con mecanismos multimodales de accin (por ejemplo, brexpiprazol y amitifadina) tambin estn actualmente en
proceso de desarrollo.[4]
Para la vilazodona, la inhibicin del autoreceptor 5-HT1A, junto con una accin de ISRS, da lugar a un aumento ms rpido de los
niveles de serotonina en comparacin con la utilizacin nica de un ISRS, y por lo tanto se podra asumir que el frmaco tendr
un inicio de accin ms rpido. Sin embargo, debido a los efectos secundarios gastrointestinales, la dosis de vilazodona tiene que
irse incrementando hasta la dosis teraputica, comenzando con una dosis inicial de 10 mg durante 1 semana, a continuacin con
20 mg durante otra semana y un aumento hasta la dosis teraputica de 40 mg despus de 2 semanas. No se sabe si el inicio ms
rpido de la accin de los frmacos se observar clnicamente. Se necesitan estudios de comparacin directa entre la vilazodona y
otros ISRS.[4,47]
Los estudios preclnicos han demostrado que la vortioxetina puede aumentar la serotonina, norepinefrina y dopamina en el CFP
y el hipocampo ventral en ratas, lo que indica una accin amplia en los neurotransmisores de monoamina. Se necesitan una
ocupacin del 40% de SERT para conseguir un aumento considerable de los niveles de serotonina, en comparacin con otros
ISRS e IRSN, sobre los que ya se ha indicado que se necesita el 80% de ocupacin.[33] Sin embargo, las diferencias en la afinidad de
fijacin de la vortioxetina entre los receptores humanos y de rata y los miles de efectos que podran ocurrir por la multiplicidad de
acciones sobre el sistema serotoninrgico hacen que resulte complicado traducir toda esa informacin en los estudios clnicos.[33]
En estudios con animales, la vortioxetina produce efectos procognitivos. Esto podra atribuirse a su capacidad para aumentar los
niveles de acetilcolina e histamina en el cerebro; tambin, como se seal anteriormente, la vortioxetina es un antagonista del
receptor 5-HT7, y en los animales los antagonistas selectivos del receptor 5-HT7 son precognitivos.[49,50] Los estudios regulatorios
indican que la vortioxetina es superior al placebo en un rango de dosis de 5-20 mg en el tratamiento de primera lnea del TDM.[35-37]

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Deteccin y gestin de la disfuncin cognitiva en el trastorno depresivo mayor

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase III en el que se comparaba la vortioxetina, la duloxetina y
el placebo en pacientes de edad avanzada (> 65 aos) con TDM recurrente, tanto la vortioxetina como la duloxetina mejoraron de
forma significativa el estado de nimo, en comparacin con el placebo, tras 8 semanas de tratamiento.[35] La funcin cognitiva se
midi en el punto de partida y en la ltima evaluacin utilizando 2 pruebas cognitivas neuropsicolgicas: la Prueba de
Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (RAVLT) y la Prueba de Sustitucin de Smbolos por Dgitos (DSST). En la RAVLT, los pacientes
tienen 3 intentos para aprender 15 nombres comunes. La puntuacin de adquisicin es el nmero total de nombres recordados
correctamente y la puntuacin de memoria diferida es el nmero de los sustantivos recordados con retraso (por lo general,
mientras se realizan otras pruebas cognitivas). Esta prueba mide el aprendizaje verbal y la memoria. La DSST implica la sustitucin
de smbolos por dgitos y mide cuntas sustituciones se realizan correctamente durante un perodo de 2 minutos. Esta prueba
mide la velocidad de procesamiento, la funcin ejecutiva y la atencin. Tanto la duloxetina como la vortioxetina mejoraron
significativamente la rendimiento en comparacin con el placebo en el RAVLT, mientras que nicamente la vortioxetina mejor
el rendimiento en la DSST.[35] El anlisis post hoc sugiri que la mejora de la deficiencia cognitiva gracias a la vortioxetina tuvo un
efecto directo del 83% en la DSST, y del 71% en la adquisicin y el 72% en la memoria diferida en el RAVLT, siendo el beneficio
restante atribuido a una mejora del estado de nimo.[35]
En un segundo estudio de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluaba la eficacia de la vortioxetina
(10 mg y 20 mg) en 598 pacientes con edades comprendidas entre los 18 y 65 aos y con TDM recurrente, respald los hallazgos
previos en pacientes de edad avanzada sobre la vortioxetina y su capacidad para mejorar la funcin cognitiva.[37] Ambas dosis de
vortioxetina fueron, desde un punto estadstico, superiores al placebo al inicio de la puntuacin compuesta en las pruebas DSST y
RAVLT. Ambas dosis de vortioxetina tambin fueron muy superiores al placebo en el anlisis secundario clave de la DSST, pero para
la adquisicin de RAVLT las diferencias no fueron destacables. En todas las evaluaciones de la funcin cognitiva, la vortioxetina
mostr diferencias en comparacin con el placebo P <,05), con la excepcin de la vortioxetina de 20 mg en RAVLT (adquisicin) y
el tiempo de reaccin de eleccin (CRT) (Figura 3). Hubo una mejora cognitiva subjetiva significativa para las puntuaciones
totales de ambos y de la subescala del PDQ en la semana 8 (Figura 4), y las dos dosis de vortioxetina mejoraron
considerablemente los sntomas depresivos (tanto de respuesta como de remisin) respecto al placebo (Figura 5).[37]

Figura 3. Tamao (d de Cohen) del efecto normalizado para las pruebas neuropsicolgicas (batera completa de anlisis, casos observados). CRT
= Tiempo de reaccin de eleccin; DSST = Prueba de Sustitucin de Dgitos por Smbolos; RAVLT = Prueba de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey;
SRT = Tiempo de reaccin simple; TMT = Prueba de Trazo *P < ,001, P < ,05, P < ,01, frente a placebo. Los valores P para TMT, prueba de Stroop,
SRT y CRT no se han corregido para la multiplicidad.[37]

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Figura 4. Cambio medio desde el inicio hasta la semana 8 por cada grupo de tratamiento en las subescalas del Cuestionario sobre las
deficiencias percibidas. *P < ,001, P < ,01, P < ,05, frente al placebo. Valores P no corregidos para la multiplicidad. [37]

Figura 5. Puntuaciones MADRS totales estimadas desde el inicio hasta la semana 8 (grupo completo de anlisis, modelos mixtos para medidas
repetidas por visita) y la ltima observacin realizada (grupo completo de anlisis, ANCOVA). LOCF = ltima observacin llevada a cabo. *P < ,01;
P < ,001 frente al placebo; Valores P no corregidos para la multiplicidad.[37]

El anlisis de ruta sugiri que, despus de corregir por el efecto en los sntomas depresivos (puntuacin MADRS), ambas dosis de
vortioxetina (10 mg y 20 mg) tenan un efecto directo sobre la cognicin (64% y 48%, respectivamente) en comparacin con el
placebo.[37] Adems, la vortioxetina tuvo un efecto positivo sobre la funcin cognitiva, independiente de la mejora en la
puntuacin MADRS de los pacientes con TDM que no respondieron, as como de aquellos que no llegaron a la remisin. Tanto
los sntomas cognitivos referidos por los propios pacientes como los neuropsicolgicos mejoraron despus del tratamiento
con vortioxetina. El abandono del tratamiento por efectos secundarios fue similar en los 3 tipos. Las nuseas fueron la reaccin
adversa ms comn (vortioxetina 10 mg, 16,4%; vortioxetina 20 mg, 20,8%; placebo: 4,1%).[37] Sin embargo, este fue un estudio
a corto plazo de 8 semanas de duracin sin ningn control activo. Se necesitan estudios adicionales para evaluar si las mejoras
observadas en la funcin cognitiva y los sntomas depresivos pueden mejorarse an ms y mantenerse con el tratamiento a largo
plazo y tambin para determinar si las mejoras en las tareas cognitivas tienen consecuencias en el mundo real en trminos de
rendimiento en el trabajo y en la vida social.

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Deteccin y gestin de la disfuncin cognitiva en el trastorno depresivo mayor

7. Evaluacin de la respuesta al tratamiento y cambio en las estrategias de tratamiento

Aproximadamente, despus de 4 semanas de tratamiento con un antidepresivo, un paciente debe haber experimentado una
mejora en la sintomatologa depresiva; sin embargo, si el paciente no est en fase de remisin en 6 u 8 semanas, se deber
aumentar la dosis si los efectos secundarios son tolerables.[2,8] Si el paciente sigue sin llegar a una remisin, se puede cambiar a
otro antidepresivo de nueva generacin, que generalmente tiene ventajas sobre los antidepresivos ms antiguos en cuanto a una
disminucin de efectos adversos y una menor toxicidad en caso de sobredosis.[8] La fluoxetina tiene una vida media-larga y hay
que tener precaucin a la hora de cambiar a otro antidepresivo.[8]
Sin embargo, incluso despus de encontrar el tratamiento adecuado para la depresin, la disfuncin cognitiva a menudo persiste
tras una mejora del estado de nimo. Esto indica que, a menudo, existe una deficiencia cognitiva residual que los tratamientos
estndar no abordan.[13,19] El uso de cuestionarios realizados por los propios pacientes, como el PDQ-D o la versin ms corta del
PDQ-5, podran ser posibles opciones para controlar la disfuncin cognitiva al inicio, durante y despus del tratamiento para
evaluar la efectividad del tratamiento. Los mdicos deberan tambin realizar entrevistas a los pacientes para evaluar si tienen
problemas cognitivos y, de ser as, qu efecto tienen estos en su calidad de vida. Para otros trastornos de salud mental
(por ejemplo, la esquizofrenia) se utilizan otros enfoques, como la terapia cognitiva, que podran ser tiles para mejorar las
deficiencias cognitivas en pacientes con TDM.[1]

8. Gestin a largo plazo

Para evitar las recadas, es necesario e importante realizar un seguimiento, as como evaluar los efectos adversos y el
cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Se recomienda evaluar a los pacientes cada 2-4 semanas durante los
primeros 3 meses despus del diagnstico inicial de un EDM y posteriormente a intervalos regulares. Se debe motivar al paciente
para que tome su medicacin antidepresiva durante un mnimo de 6 meses tras conseguir una remisin; para las personas con
alto riesgo de recada, este perodo puede ser prorrogado durante 2 aos o ms. Se necesita educar al paciente para que contine
con el tratamiento, hacindole ver que un tratamiento de mayor duracin puede reducir el riesgo de recada.[8]
Las estrategias para prevenir la recada deben incluir un seguimiento peridico de los problemas cognitivos, puesto que el
deterioro funcional es un slido indicador de recada.[20] Por ltimo, cuando el paciente deja de tomar antidepresivos, para reducir
el riesgo de sntomas de abstinencia y controlar la recada sintomtica, la dosis debe disminuirse gradualmente durante al menos
un perodo de 4 semanas.[8]

9. Conclusin

Es un hecho reconocido que los problemas cognitivos son un componente importante de un episodio depresivo y que los
antidepresivos convencionales no lo abordan de manera satisfactoria. Hay estudios en curso para evaluar si algunos
antidepresivos multimodales ms nuevos tienen un beneficio adicional en los problemas cognitivos de un EDM. En los
pacientes en fase de remisin, las deficiencias cognitivas son algunos de los sntomas residuales ms frecuentes que contribuyen
a las alteraciones funcionales que experimentan los pacientes, sobre todo en relacin con el rendimiento laboral y las relaciones
sociales, que tambin se ven afectadas. Las deficiencias cognitivas tambin aumentan el riesgo de recada. En el tratamiento de la
depresin, lo ideal sera abordar tanto el estado de nimo como el deterioro cognitivo, lo cual debera mejorar tanto los resultados
funcionales como contribuir a evitar una recada.

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