El bloqueo de mltiples factores

angiognicos puede aumentar la

supervivencia en cncer colorectal?:
Alfibercept
Dr. Pere Gascn
Servicio de Oncologa Mdica
Hospital Clnic

Las seas de identidad del cncer

Hanahan and Weinberg, Cell 2011

Angiognesis y Crecimiento Tumoral

BLOOD VESSEL
GROWTH

VEGF/OTHER
FACTORS
EXPRESSION

VEGF
Endothelial cell
Macrophage

Monocyte

Tumor cell
BLOOD VESSEL
LUMEN

VEGFR-2
Pericyte

TUMOR
GROWTH

3
1. Adapted from Carmeliet. Nature. 2011; 473:298307.

Angiognesis y Crecimiento Tumoral

BLOOD VESSEL
GROWTH

VEGF/OTHER
FACTORS
EXPRESSION

VEGF
Endothelial cell
Macrophage

Monocyte

Tumor cell
BLOOD VESSEL
LUMEN

VEGFR-2
Pericyte

TUMOR
GROWTH

4
1. Adapted from Carmeliet. Nature. 2011; 473:298307.

La angiognesis es un proceso complejo

en el que estn implicados numerosos factores angiognicos
EXTRACELLULAR MATRIX
TUMOR CELL
Hypoxia, acidosis activates hypoxia response genes
(eg, VEGF-A)

Proteolytic processing:
Plasminogen, Prolactin,
Procollagen XVIII, MMP-2

Troponin
Thrombospondin
Angiostatin*
PEX
Proteolysis of ECM:
MMPs, tPA, UPA,
PAI,TIMPs

Integrins mediate
ECM interactions
High
dose

Synthesis of new ECM:

tenascin, type IV collagen, laminin

Low
dose

TNF

Regulates sprouting and branching: Dll4

EC-specific growth factors:

VEGF A, B, C, D, placental growth factor (PlGF)
Local angiogenic stimulators:
TGF-, TGF-, aFGF, bFGF, PDGF
Capillary organization
Ang-1
mediated by cytokines
Ang-2**
and angiopoietins

Adaptado de http://www.med.unbs.it/~airc/sandra/process.html. Consultado en Enero 2011.

Recruitment
of monocytes
and leukocytes
by chemokines
promotes
inflammation

CXC-chemokines
(eg, IP-10, PF4)

BLOOD
VESSEL
LUMEN

Data is equivocal for the role of these factors: *Endostatin, 16 KDa prolactin.
**Ang-3, Ang-4. ? Binding partner for troponin on endothelial cells is unknown.

Qu desearamos de un frmaco anti-angiognico?

1. Que bloqueara al ligando e inductor principal de la angiognesis: VEGF-A
2. Que bloquear otros ligandos que forman las vas de escape y la aparicin
de resistencia: VEGF-B, PIGF, FGF, etc

El frmaco Alfibercept bloquea VEGF-A, VEGF-B y PIGF

VEGF es una familia formada por mltiples factores, inducidos por el propio tumor,
que promueven la angiognesis y linfangiognesis
Familia VEGF
PlGF

VEGF-B

NP1/2

VEGF-A

VEGF-C
VEGF-D

NP1/2

VEGFR-1

Funciones
vasculares y no
vasculares

Adaptado de Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

NP1/2

VEGFR-2

Angiognesis
Permeabilidad
vascular

VEGFR-3

Angiognesis
Linfangiognesis

Niveles elevados de PlGF y VEGF-B se relacionan con fenotipos

tumorales ms agresivos y por tanto, con un peor pronstico 4,5
Familia VEGF
PlGF

VEGF-B

NP1/2

VEGF-A

VEGF-C
VEGF-D

NP1/2

VEGFR-1

NP1/2

VEGFR-2

VEGFR-3

VEGF-A

Activa la angiognesis induciendo la proliferacin, supervivencia y migracin de las clulas

endoteliales1

VEGF-B

Est relacionado con la supervivencia del tumor y su vascularizacin3

PlGF

Acta sobre los genes relacionados con la angiognesis, la proliferacin y la apoptosis2

1. Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:154165; 2. Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): 936-943; 3.Zhang et al. PNAS 2009; 106 (15): 61526157c; 4. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2
(59):1-11; 5. Kanda et al. Journal of Surgical Oncology 2008; 98: 190196

Niveles elevados de PlGF y VEGF-B se relacionan con

mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGF-A
Agentes anti-VEGF-A
Clulas tumorales

Bevacizumab
Sutinib
Sorafenib, etc..

VEGF-A

PlGF

Produccin elevada

VEGF-B

Mecanismos compensatorios
de resistencia al tratamiento

Crecimiento tumoral
independiente de VEGF-A

Elevacin de niveles detectada clnicamente

TERAPIA
Bevacizumab monoterapia/
bevacizumab + FOLFIRI

CANCER
Colorrectal

Adaptado de Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

FACTOR SOBREXPRESADO

Niveles de PlGF, eotaxin y sVEGFR-2

despus de una dosis nica y antes de
que la enfermedad progrese.

ESTUDIO
Kopetz, J Clin Oncol. 2010
28 (3): 453-459

Niveles elevados de PlGF y VEGF-B se relacionan con

mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGF-A
Agentes anti-VEGF-A
Clulas tumorales

Bevacizumab
Sutinib
Sorafenib, etc..

VEGF-A

PlGF

Produccin elevada

VEGF-B

Mecanismos compensatorios
de resistencia al tratamiento

Crecimiento tumoral
independiente de VEGF-A

El bloqueo mantenido de VEGF-A aumenta los niveles de PlGF y VEGF-B1.

Niveles elevados de VEGF-B y PlGF se relacionan con mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGF-A1.
El bloqueo simultneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podra ser una estrategia clnicamente efectiva1.

1. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

Aflibercept: Diseado especficamente para obtener una alta afinidad por VEGF-A y bloquear
los factores VEGF-A, VEGF-B y PlGF
Aflibercept no es un anticuerpo monoclonal. Es una
protena de fusin recombinante humana
Diseada especialmente para capturar e inhibir
mltiples factores angiognicos
Es la combinacin de una inmunoglobulina humana
con los dominios de mayor afinidad de receptores
VEGFR-1 y 2

VEGFR-1 VEGFR-2

Bloquea las isoformas del VEGF-A, VEGF-B, y del factor

de crecimiento placentario (PlGF)
Aflibercept est diseado para ser diferente de los
tratamientos anti-angiognicos actuales.
Bevacizumab se une slo con VEGF-A.2

Fc Portion of IgG

aflibercept

Aflibercept se une a VEGF-A con 100 veces mayor

afinidad y 70 veces ms rpido que bevacizumab.3
Aflibercept forma un complejo 1:1 estable e inerte con
VEGF-A.46

1. Holash. Proc Natl Acad Sci. USA. 2002;99:1139311398. 2. Presta. Cancer Res. 1997. 3. Papadopoulos. Angiogenesis. 2012. 4. Rudge. Proc Natl Acad Sci USA. 2007.
5. Meyer. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116: Abstract 3200. 6. Meyer. J Thromb Haemost. 2009.

11

Aflibercept se une a VEGF formando un complejo 1:1, inerte y estable1

No forma complejos multimricos1

Permite identificar la dosis efectiva1,2

Cromatografa de exclusin molecular

Fomacin de complejos aflibercept-VEGF en funcin

de la dosis de aflibercept

Masa molar (kDa)

2000
1500
VEGF
41 kDa

1000
500
0

Concentracin [g/mL]

1000

2500

100
10
1
0.1
0.01

10

12

14

16

18

12

16

Days

20

24

28

Volumen de elucin (mLs)

7.0 mg/kg IV
5.0 mg/kg IV
4.0 mg/kg IV

1. Rudge et al PNAS 2007;104(47) 18363-70; 2. Lockhart et. Al J Clin Oncol 2009;28:207-214.

3.0 mg/kg IV
2.0 mg/kg IV

1.0 mg/kg IV
0.3 mg/kg IV

Aflibercept en Combinacin con quimioterapia

Efecto sinrgico con irinotecan y 5-FU
Safety evaluation of the previously
defined dose in combination with
standard chemotherapy regimens
Aflibercept was studied in different
combinations based on previous preclinical models:1,2
Docetaxel
Gemcitabine
FOLFOX
FOLFIRI
5-FUelvorine
Temozolomide
Cisplatin combinations (with docetaxel,
pemetrexed)

PRECLINICAL EVALUATION
WITH CHEMOTHERAPY PARTNER

ACTIVITY

5-Fluorouracil

Synergistic

Irinotecan

Synergistic

S-1

Synergistic

Cisplatin

Synergistic

Docetaxel

Highly active

Gemcitabine
Oxaliplatin

Active
Synergistic

1. Chiron. AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics. Oct 22-26, 2007; San Francisco, CA. Abstract A13. 2. Lejeune. AACR. 2008 Annual
Meeting. Apr 2008: abstract 1107.

VELOUR. Estudio en Fase III de aflibercept en pacientes con Cncer

Colorrectal metastsico, previamente tratados
STRATIFICATION FACTORS:
Prior bevacizumab (Y/N)
ECOG PS (0 vs 1 vs 2)
Patients with metastatic
colorectal cancer after
failure of an oxaliplatinbased regimen

PRIMARY ENDPOINT:
OS
SECONDARY ENDPOINTS:
ORR, PFS, safety, PK
N (%)
ITT population
Randomized not treated
Evaluable population*
Safety population

600 pts

Aflibercept 4 mg/kg IV
+ FOLFIRI q 2 weeks

1:1
600 pts

Placebo + FOLFIRI
q 2 weeks

DISEASE
PROGRESSION

DEATH

FIRST PATIENT IN: November 2007

PLACEBO/FOLFIRI

AFLIBERCEPT/FOLFIRI

614 (100)

612 (100)

5 (0.8)

5 (0.8)

530 (86.3)

531 (86.8)

605

611

*Response rate analysis excluded patients with only non target lesion as well as those patients who did not consent to third-party review.
Van Cutsem et al, JCO 2012 Vol 30 (28): 3499-3506.

VELOUR: Variables secundarias: Valoracin de la Respuesta

Evaluado por un Comit independiente de revisin

EVALUABLE POPULATION* (%)

PLACEBO (N=530)

AFLIBERCEPT (N=531)

0.4

Partial response

10.8

19.8

Stable disease

64.9

65.9

Progressive disease

21.5

10.4

2.5

4.0

11.1

19.8

8.513.8

16.423.2

BEST OVERALL RESPONSE

Complete response

Not evaluable
OVERALL RESPONSE RATE
CR or PR
95% CI
P-value**

0.0001

*Evaluable population: Patients with measurable target lesions that have agreed for third party review.
**Stratified, Cochran Mantel test.
Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC. June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

VELOUR: Variables secundarias: Supervivencia Libre de Progresin (Poblacin ITT)

Evaluado por un Comit independiente de revisin
Censor
Placebo/FOLFIRI: median = 4.67 months
Aflibercept/FOLFIRI: median= 6.9 months

1.0
0.9

KAPLAN-MEIER
ESTIMATE

0.8

Stratified HR = 0.758 [99.99% CI, 0.5780.995]

Log-rank P = 0.00007

0.7
0.6
0.5
0.4
0.3

TIME
(months)

0.2

NUMBER
AT RISK

0.1

Cut-off date: May 6, 2011

0.0
0

12

15

18

614
612

355
420

171
247

94
99

46
43

24
17

9
7

21

Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC. June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

24

27

30

VELOUR: Objetivo primario: Supervivencia Global (Poblacin ITT)

Evaluado por un Comit independiente de revisin
Censor
Placebo/FOLFIRI: median = 12.06 months
+ 1.4 meses
Aflibercept/FOLFIRI: median = 13.50 months

1.0
0.9
0.8

KAPLAN-MEIER
ESTIMATE

0.7

Stratified HR = 0.817 [95.34% CI, 0.7130.937]

Log-rank P = 0.0032
Median= 1.4 meses; Media= 2.9 meses

5.8%

0.6
0.5

7.6%

0.4

9.3%

0.3

10.3%

1.4 m

0.2

TIME
(months)

0.1

NUMBER
AT RISK
SURVIVAL
PROBABILITY

0.0

Cut-off date: February 7, 2011

Median follow-up: 22.28 months

12

15

18

21

24

27

30

614
612

573
566

485
498

401
416

286
311

193
216

131
148

87
104

51
75

31
49

14
33

79.1%
81.9%

50.3%
56.1%
11.5%

30.9%
38.5%

18.7%
28.0%

12.0%
22.3%

24.6%

49.7%

85.8%

Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC. June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

33

36

39

VELOUR: Supervivencia Global excluyendo a los pacientes con terapia adyuvante*

(Poblacin ITT)
Evaluado por un Comit independiente de revisin
15
14

13,8
13

1.9 meses
HR 0.78 (0,68 a 0,90)

12

11,9
11
(12,68 a 15,49]

(10,88 a 13,01)

10

Aflibercept + FOLFIRI
(n=552)

FOLFIRI
(n=550)

* pacientes que progresaron durante o dentro de los 6 meses de terapia

Fuente: Ficha tcnica ZALTRAP

VELOUR: Anlisis de subgrupos estratificados 1) con o sin terapia previa con

bevacizumab 2) segn PS Supervivencia Global y PFS (poblacin ITT)

Progression-free
survival

Overall survival

El test de interaccin demostr que no hay diferencias entre los brazos de tratamiento, si haban recibido o no tratamiento previo
con bevacizumab (P = 0.567 para SG & P=0.196 para PFS)
El beneficio en SG & PFS es consistente e independiente de tratamiento previo o no con bevacizumab

Tabernero, et al. Eur J Cancer. 2011;47(2) Abstract 6LBA and presentation at: ESMO 2011 EMCC September 2327, 2011; Stockholm, Sweden.

mOS in patients pre-treated with bevacizumab in the VELOUR trial

Patients Pre-treated with Bevacizumab

Median OS (months)

14,0

: 0,8 mo

: 2,1 mo
13,8

13,6
13,2

mOS prior bevacizumab (placebo arm)

12,8

mOS prior bevacizumab (aflibercept arm)

12,4

12,5
mOS prior bevacizumab, excluding
adjuvant only (aflibercept arm)

12,0
11,6

11,7

11,2

N= 187

N= 179

N= 186

Patients pre-treated
with bevacizumab

N= 177

Patients pre-treated with bevacizumab

excluding adjuvant only

Allegra C et al, JCO, 2012, abstr 3505

Zaltrap SmPC

20

mOS prior bevacizumab, excluding adjuvant

only (aflibercept arm)

11,7

VELOUR: Supervivencia Global excluyendo a los pacientes con terapia

adyuvante y en funcin de bevacizumab previo (Poblacin ITT)
Evaluado por un Comit independiente de revisin

Pacientes con bevacizumab previo, excluyendo

pacientes con slo adyuvancia (n (%))
Supervivencia global mediana (95% IC) (meses)
Razn de riesgos (95% IC)
SLP mediana (95% IC) (meses)
Razn de riesgos (95% IC)
Pacientes sin bevacizumab previo, excluyendo
pacientes con slo adyuvancia (n (%))

Ficha tcnica ZALTRAP

Supervivencia global mediana (95% IC) (meses)

Razn de riesgos (95% IC)
SLP mediana (95% IC) (meses)
Razn de riesgos (95% IC)

Placebo/FOLFIRI
(N=550)

ZALTRAP/FOLFIRI
(N=552)

179 (32,5%)

177 (32.1%)

11,7 (9,66 a 13,27)

13.8 (11.01 a 15.87)

2.1 meses

0,812 (0,634 a 1,042)

3,9 (3,02 a 4,30)

6,7 (5,72 a 8,21)

0,645 (0,498 a 0,835)

371 (67,5%)
12,4 (11,17 a 13,54)

375 (67,9%)

13,7 (12,71 a 16,03)

0,766 (0,645 a 0,908)

5,3 (4,50 a 5,55)

6,9 (6,24 a 7,20)

0,777 (0,655 a 0,921)

1.3 meses

VELOUR: AEs ms frecuentes con 5% de diferencia en incidencia entre

ambos brazos del estudio *
POBLACIN DE SEGURIDAD (%)
TP, SOC, TAN**
Anemia
Diarrea
Neutropenia
Neutropenia complicada
Astenia (TAN)
Estomatitis y ulceracin (TAN)
Trombocitopenia
Infecciones (SOC)
Prdida de apetito
Prdida de peso
Eritrodisestesia palmo-plantar

PLACEBO (N=605)

AFLIBERCEPT (N=611)

Todos

Grado 3

Grado 4

Todos

Grado 3

Grado 4

91.1
56.5

3.5
7.6

0.8
0.2

82.3
69.2

3.3
19.0

0.5
0.3

56.3
3.0
50.2
34.9

19.1
1.7
10.4
5.0

10.4
1.2
0.2
0.0

67.8
6.5
60.4
54.8

23.1
4.4
16.0
13.6

13.6
1.3
0.8
0.2

33.8
32.7
23.8
14.4
4.3

0.8
6.1
1.7
0.8
0.5

0.8
0.8
0.2
0.0
0.0

47.4
46.2
31.9
31.9
11.0

1.7
11.0
3.4
2.6
2.8

1.7
1.3
0.0
0.0
0.0

*Excluyendo eventos de clase anti VEGF. *TP: trmino preferido; SOC: sistema rgano clase; TAN: trmino de alto nivel;
Agrupacin de TPs seleccionados. De laboratorio.

Los AAs ms frecuentes ocurrieron en un pequeo nmero de ciclos.

La mayora de los AAs ocurrieron slo una vez, indicando que fueron bien manejados.
El 76,3% de los pacientes que presentaron diarrea G 3-4, presentaron un nico episodio de diarrea severa.
Globalmente, la incidencia de eventos grado 4 fue similar en ambos brazos (21.4% vs 17.4%).

Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

POBLACIN DE SEGURIDAD (%)

PLACEBO (N=605)
AFLIBERCEPT (N=611)
Seguridad
VELOUR:
Eventos
de
inters
con
el
tratamiento
antiAgrupacin de Trminos, TP
Todos
Grado 3
Grado 4
Todos
Grado 3
Grado 4
VEGF
Hipertensin
10.7
1.5
0
41.4
19.1
0.2
Hemorragia

19.0

1.7

37.8

2.8

0.2

Epistaxis

7.4

27.7

0.2

Origen GI

5.1

1.0

10.0

1.8

0.2

Disfona (TP)

3.3

25.4

0.5

Cefalea (TP)

8.8

0.3

22.3

1.6

Evento tromboemblico venoso

7.3

2.6

3.6

9.3

3.1

4.7

3.5

3.5

4.6

4.6

1.5

0.5

2.6

0.8

1.0

1.0

0.2

1.5

0.3

0.5

Fstula (Origen GI)

0.3

0.2

1.1

0.3

Curacin de heridas

0.8

0.5

0.3

Perforacin GI

0.5

0.2

0.2

0.5

0.2

0.3

Fstula de otro origen

0.2

0.3

Disfuncin cardaca

0.3

0.2

Osteonecrosis

0.3

40.7

1.2

62.2

7.5

0.3

Embolismo pulmonar
Evento tromboemblico arterial
Alteraciones cardiacas

Anomalas de laboratorio
Proteinuria

La seguridad de aflibercept fue predecible para un agente antiangiognico, sin toxicidades no esperadas.
incremento de hipertensin grado 3-4. El 62% de estos pacientes (HTA >G3) tenan historia previa de HTA.
Incremento de la proteinuria (parmetro analtico)
Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

23

Seguridad, Impacto en la clnica y Manejo

Causas de discontinuacin de tratamiento
Global: 26,6% vs 12,1%
Astenia 3,8% vs 1,3%.
Infecciones 3,4% vs 1,7%
HTA: 2,3% vs 0%
Total hipertensin G3-4: 19,1%
El 62% de los pacientes con HTA G3-4 eran hipertensos conocidos
Diarrea: Diarrea 2,3% vs 0,7%
Total diarrea G3-4: 19,3%
Ms del 70% presentaron un nico episodio de diarrea severa.
Proteinuria: 7,9%.
La mayora no present relevancia clnica.
2 casos con sndrome nefrtico.

1. Sanofi data on file. 2. Van Cutsem. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5): Abstract O-0024. 3. Giantonio. J Clin Oncol. 2007. 4. Van Cutsem. NEJM.
2009. 5. Sobrero. J Clin Oncol. 2008.

Aflibercept es el primer agente biolgico que aumenta la Supervivencia

Global en combinacin con FOLFIRI como 2 Lnea de mCCR

BIOLOGIC

Zaltrap
(aflibercept)

Erbitux
(cetuximab)

Vectibix
(panitumumab)

VELOUR1

EPIC2

1813

STUDY

FOLFIRI +
Zaltrap

FOLFIRI +
placebo

Irinotecan +
Erbitux

Irinotecan

FOLFIRI +
Vectibix

FOLFIRI

612

614

648

650

303

294

PRIOR BEV*

27.6%

28.8%

13.0%

12.6%

18.0%

20.0%

MEDIAN OS (mos)

13.50

12.06

10.70

10.00

14.5

12.6

MEDIAN PFS (mos)

6.90

4.67

4.00

2.60

5.90

3.90

TREATMENT ARMS
NO. PATIENTS

COMMENTS

OS: HR=0.817, P=0.0032

PFS: HR=0.758, P=0.00007

OS: HR=0.975, P=0.71

PFS: HR=0.69, P<0.0001

Improved OS

Did not improve OS

Avastin
(bevacizumab)

Wild Type KRAS only:

OS: HR=0.85, P=0.12
PFS: HR=0.73, P=0.004

Did not improve OS

No evidence in
combination with FOLFIRI

*PRIOR BEV indicates the proportion of patients who received a previous bevacizumab-containing regimen.
Note: Indirect comparison of major trialsas with any indirect comparison differences exist in study designs & study populations.

Avastin demonstrated OS benefit (12.9 vs. 10.8 months, P=0.0011) in Avastin-nave patients in the second-line mCRC E3200 trial in combination
with FOLFOX.4
Anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors, including, cediranib (HORIZON II study) and vatalanib (CONFIRM II study) have failed to show an OS
benefit in combination with chemotherapy in second-line mCRC.5,6
1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC. June 22-25, 2011; Barcelona, Spain. 2. Sobrero et al. J Clin Oncol. 2008. 3. Peeters et al. J Clin Oncol. 2010. 4. Giantonio, et al. J Clin
Oncol. 2007. 5. Hoff. ESMO 2010. Abstract LBA19. 6. Van Cutsem. J Clin Oncol. 2012

Cmo encaja aflibercept en la prctica diaria?

Recomendaciones de guas

Guas
teraputicas

NCCN 2.2013

Recomendacin tratamiento biolgico

No reintroducir un anti-EGFR tras progresin a terapia con anti-EGFR
FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en
oxaliplatino

No existen estudios fase III aleatorizados de la combinacin FOLFIRI+bevacizumab. Por

ESMO 2012

NICE 2011

SEOM 2011

Recomendacin
tratamiento
quimioterpico

tanto, la influencia de bevacizumab en la tasa de respuestas, as como en la SLP y la SG

es desconocida.
FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en
oxaliplatino

No hay evidencia como 2L de aumento de supervivencia de bevacizumab combinado

con quimioterapia sin oxaliplatino.

No reintroducir un anti-EGFR tras progresin a terapia con anti-EGFR

No se recomienda la reintroduccin de bevacizumab tras progresin a bevacizumab

Se recomienda
cambiar al agente
diferente del de la
primera lnea, a no
ser que se haya
parado la primera
lnea por estrategia
de tratamiento
intermitente

Proposed mCRC Treatment Algorithm (with oxaliplatin 1st Line)

Based on OS benefit Maximizing exposure to all active agents
Patient NOT appropriated for
intensive therapy

BSC

Patient appropriated for intensive

therapy

Oxaliplatin based regimen

bevacizumab or Anti-EGFR

1L

Irinotecan based regimen

cetuximab or bevacizumab

PD1
FOLFIRI aflibercept

2L
PD2

KRAS wild-type
EGFR inhibitor
chemotherapy

KRAS mutant
Regorafenib

3L
PD3

Regorafenib

BSC

4L
PD4

BSC
1. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al: Survival of patients with advanced
colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil, leucovorin, irinotecan,
and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 22:1209-1214, 2004

5L

Other options

Conclusiones

Aflibercept + FOLFIRI aumentan de forma significativa la Supervivencia Global, la

Supervivencia libre de progresin y la Respuesta en pacientes con CCRm tratados
previamente con un rgimen basado en oxaliplatino.

El beneficio en supervivencia aumenta constantemente en el tiempo y ofrece, a los 2

aos una probabilidad de supervivencia un 50% mayor que con FOLFIRI.

El perfil de seguridad de aflibercept es predecible y consistente con los estudios previos

y con el perfil de los agentes anti-angiognicos.

Aflibercept es el primer agente biolgico que demuestra un beneficio en supervivencia

en esta poblacin de pacientes, en combinacin con FOLFIRI, como segunda lnea.

Aflibercept + FOLFIRI es una nueva opcin teraputica como segunda lnea de CCRm
tras oxaliplatino.

BACKUP

The majority of the AE occurred during the first 4 cycles of

treatment and were single episode in nature

Ruff et al, ASCO-GI congress San Francisco 2013

Veour Trial
Response rates ITT population according to prior exposure to
bevacizumab

NNT de los agentes biolgicos en Cncer Colorrectal Metastsico

como 2 Lnea en combinacin con Irinotecan
Trial

Arms

VELOUR

EPIC (*)

CONSORT
(*)

(*)

OS at 12
mo (%)

FOLFIRI

50.3

FOLFIRI afli

56.1

Irinotecan

28.9

Iri cetux

30.7

FOLFIRI

49.7

FOLFIRI
panitumumab

55.4

5.8

1.8

NNT

17.2

55.5

OS at 24
mo (%
18.7
28
3.4
3.1

NNT

9.3

10.8

0.3

333

0.8

125

NNT

1.3

76.9

8.8
5.7

17.5

9.6

Los estudios EPIC y CONSORT no mostraron un beneficio en Supervivencia

Trial

TML (**)

Arms

OS at 12
mo (%)

CT

39.5

CT Bev

46.0

6.5

NNT

15.4

OS at 24
mo (%
5.8
7.1

(**) El estudio TML incluye todo tipo de QT como 2L; (slo 16% con FOLFIRI: 64 pacientes))

Proposed mCRC Treatment Algorithm (with oxaliplatin 1st Line)

Based on OS benefit Maximizing exposure to all active agents
Patient NOT appropriated for
intensive therapy

BSC

Patient appropriated for intensive

therapy

Oxaliplatin based regimen

bevacizumab or Anti-EGFR

1L

Bevacizumab: PFS & RR (no OS)

Cetuximab: RR (No PFS-OS)
Irinotecan based regimen
Panitumumab: PFS (no OS-RR)

cetuximab or bevacizumab

PD1
FOLFIRI aflibercept

2L
PD2

KRAS wild-type
EGFR inhibitor
chemotherapy

KRAS mutant
Regorafenib

3L
PD3

Regorafenib

BSC

1. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al: Survival of patients with advanced

colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil, leucovorin, irinotecan,
and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 22:1209-1214, 2004

Cetuximab: OS & RR & PFS (vs BSC)

Panitumumab: Other
PFS & RR
(no OS) vs BSC
options

4L
PD4

BSC

Bevacizumab: No data with FOLFIRI

TML: 16% FOLFIRI (n=64 patients)
Cetuximab: RR & PFS (No OS) Irinotecan
Panitumumab: PFS & RR (no OS)

5L

Regorafenib: OS & PFS (no RR) vs BSC

previously treated with fluoropyrimidine-, oxaliplatinand irinotecan-based chemotherapy, an anti-VEGF
therapy, and, if KRAS wild type, an anti-EGFR therapy

Aflibercept Characteristics
AFLIBERCEPT
Human amino acid sequences1
MW ~115,000 Da2
Kon = 4 10 Ms (~100 faster on rate*) for VEGF-A1653
Kd = 0.5 pM for VEGF-A165 and ~110 pM for other VEGF-A isoforms1,3,4
Binds all human VEGF-A isoforms1,3,5
Binds VEGF-B (Kd = 1.92 pM) and PlGF (Kd = ~39 pM)1,3-5,7
Binds VEGF with 1:1 binding without related immune complex formation2,6
Half-life of free aflibercept in humans is 6 days7
Half-life of aflibercept:VEGF complex in humans ~18 days7
*Approximately 100 times faster on rate for VEGF-A165 compared to bevacizumab.
1. Holash. Proc Natl Acad Sci. 2002;99:1139311398. 2. Rudge. Proc Natl Acad Sci. 2007;104:1836318370. 3. Papadopoulos. Angiogenesis. 2012. [Epub ahead of print]. 4. Riely. Clin
Cancer Res. 2007;13(15 Suppl):4623s4627s. 5. Cursiefen. J Clin Invest. 2004;113:10441050. 6. Meyer. Blood. 2010;116:Abstract 3200. 7. Tew. Clin Cancer Res. 2010;16:358366.

Aflibercept inhibited tumor growth, either as single agent or in combination with

chemotherapy, in a variety of mouse tumor models

Aflibercept acted synergistically when combined with standard chemotherapeutic agents

including 5-fluorouracil, irinotecan, S-1, and cisplatin5-7

Aflibercept appeared to be active in inhibiting tumor growth following previous antiangiogenic therapy in a murine AML xenograft model2

Aflibercept inhibited tumor growth in a Ewings sarcoma model expressing high levels of
PlGF3

Aflibercept inhibited metastasis in tumor models4,5

Treatment with aflibercept resulted in immediate and profound vascular remodeling effects8-

11

Disappearance of endothelial fenestrations, suppression of vascular sprouting, and cessation

of patency and blood flow in vessels. Vascular density was decreased and VEGFR-1 and
VEGFR-3 expression was reduced in surviving endothelial cells

Aflibercept+VEGF complexes failed to induce aggregation of washed human platelets12

1. Regeneron data on file. 2. Lal. Mol Cancer Ther. 2010;9:27372751. 3. Dalal. Clin Cancer Res. 2005. 4. Verheul. Clin Cancer Res. 2007;13:42014208. 5. sanofi-aventis data on file. 6. Chiron, AACR NCI EORTC
2007. Abstract A13. 7. Lejeune. AACR Annual Meeting, 2008. Abstract 1107. 8. Inai. Am J Pathol. 2004;165:3552. 9. McDonald. Chest. 2005;128:s602s608. 10. Huang. Mol Cancer Ther. 2004;3:3353343.
11. Byrne. Clin Cancer Res. 2003;9:57215728. 12. Meyer. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116: abstract 3200.

VELOUR: Objetivo primario: Supervivencia Global (Poblacin ITT)

Evaluado por un Comit independiente de revisin
Censor
Placebo/FOLFIRI: median = 12.06 months
+ 1.4 meses
Aflibercept/FOLFIRI: median = 13.50 months

1.0
0.9
0.8

KAPLAN-MEIER
ESTIMATE

0.7

Stratified HR = 0.817 [95.34% CI, 0.7130.937]

Log-rank P = 0.0032
Mediana: 1.4 meses ; Media: 2.9 meses

5.8%

0.6
0.5

7.6%

0.4

9.3%

0.3

10.3%

0.2

TIME
(months)

0.1

NUMBER
AT RISK
SURVIVAL
PROBABILITY

0.0

Cut-off date: February 7, 2011

Median follow-up: 22.28 months

12

15

18

21

24

27

30

614
612

573
566

485
498

401
416

286
311

193
216

131
148

87
104

51
75

31
49

14
33

79.1%
81.9%

50.3%
56.1%
11.5%

30.9%
38.5%

18.7%
28.0%

12.0%
22.3%

24.6%

49.7%

85.8%

Van Cutsem, et al. Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and presentation at: ESMO 13th WCGIC. June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

33

36

39