Resumen

Staphylococcus son cellas esfrica grampositivas por lo general dispuestas en

racimos irregulares parecidos a uvas. Se desarrollan rpidamente en muchos tipos
de medios y tienen actividad metablica, fermentan carbohidratos y producen
pigmentos que varan de color blanco hasta amarillo intenso.

El gnero

Staphylococcus tiene por lo menos 40 especies. Las tres especie de importancia

clnica que se observan

ms a menudo

epidermidis y S. saprophyticus.

son Staphylococcus aureus, S.

S, aureus es coagulasa positivo o que los

distingue de las otras especies. Casi todas las personas presentan infecciones
por S, aureus durante el transcurso de su vida, en la cual pueden llegar hasta
infecciones graves que ponen en peligro la vida. S, aureus constituye un reto para
la teraputica antimicrobiana ya que tiene resistencia a mltiples frmacos como
los

beta-lactmicos,

los

macrlidos,

lincosamidas,

estreptograminas,

aminoglucsidos, entre otros frmaco; los cual hace muy difcil su erradicacin o
producir una mejora en pacientes que tengan infecciones por esta bacteria.

Desde que en 1880 el mdico cirujano escocs sir Alexander Ogston demostr
que determinados cocos eran responsables de la produccin de abscesos
pigenos, a los cuales identifico y denomin dos aos ms tarde estafilococos,
nombre derivado del griego staphyle (racimo de uvas) y kokkus (baya), el
gnero Staphylococcus ha sido considerado uno de los grandes responsables de
la enfermedad infecciosa en el ser humano. Staphylococcus aureus es la especie
ms virulenta, y con el transcurso de los aos ha mantenido una importante
morbimortalidad a pesar de los numerosos antibiticos supuestamente activos
frente a dicho microorganismo. Se trata de una bacteria que ocasiona enfermedad
a travs de diferentes mecanismo patgenos, responsable tanto de infeccin
adquirida en la comunidad como en el hospital. Durante los ltimos aos, se ha
incrementado de forma notable las infecciones estafiloccicas, en particular las

producidas por estafilococos resistentes a la meticilina. Las infecciones graves

producida por SARM como la endocarditis, bacteriemia o neumona, suelen estar
asociadas a infeccin adquirida en el hospital. Sin embargo, se ha observado un
incremento progresivo de infecciones producidas por SARM, con un perfil se
sensibilidad antibitica algo diferente, que afecta a la poblacin sana y sin
contacto previo con el entorno sanitario. Estas infecciones provocadas por un
SARM calificado comunitario pueden provocar diversos clnicos, los ms comunes
con afectacin de la piel y las partes blandas. Existe una gran controversia
respecto a cul es el mejor tratamiento para las infecciones producida por SARM,
especialmente en lo que refiere a los procesos invasivos. La vancomicina ha sido
considerado durante mucho tiempo el antibitico de eleccin; no obstante, su
toxicidad potencial y su, cada vez ms comunicada, perdida de sensibilidad in
vitro, junto con la aparicin de nuevas molculas activas, condiciona que se
planteen alternativas teraputicas diferentes.
El gnero Staphylococcus se ha incluido tradicionalmente en la familia
Micrococaceae junto a los gneros Micrococcus, Stomatococcus y Planococcus,
de escasa importancia clnica. El gnero Staphylococcus incluye 42 especies
diferentes. Algunas de ellas forman parte de la flora microbiana normal de piel y
mucosas en humanos y otras se encuentran solo entre la flora de animales
mamferos y aves. Por lo general, cada especie tiende a ocupar una localizacin
anatmica especfica en el husped que coloniza. Entre las especies que suelen
colonizar en el ser humano, las de mayor importancia clnica son: Staphylococcus
epidermidis, Staphylococcus saprophyticus y Staphylococcus aureus, siendo esta
ltima, sin duda, la ms importante de todo el gnero en patologas infecciosas.
Las bacterias del genero Staphylococcus son cocos grampositivos, de 0.5 um de
dimetro, que se agrupan de forma irregular. El nombre del gnero procede del
griego staphyl, que significa en racimos de uvas. Este nombre fue propuesto
por el cirujano escocs Alexander Ogdson en 1880, y se refiere al hecho de que
estos coco grampositivos presentan al microscopio un patrn de agrupacin
caracterstico que recuerda a un racimo de uvas. La disposicin en racimo se

favorece tras el cultivo en medios slidos o lquidos; sin embargo, en tinciones

directas de muestras clnicas los estafilococos pueden aparecer como clulas
aisladas o agrupadas en parejas, ttradas o cadenas cortas; estas agrupaciones
se asemejan a las que presentan los gneros Streptococcus y Enterococcus, por
lo que, en ocasiones, pueden resultar difcil realizar una identificacin presuntiva
de genero cuando se observan cocos grampositivos en el examen directo de
muestras clnicas.
Los estafilococos son bacteria inmviles, no forman esporas, generalmente no
poseen capsula y salvo raras excepciones son anaerobias facultativas. Por lo
comn, no requieren medios enriquecidos para crecer, aunque algunas cepas
excepcionales necesitan la presencia de CO2 o factores de enriquecimiento como
hemina y menadiona para su desarrollo. La mayora de las especies producen
catalasa, una enzima que permite desdoblar el perxido de hidrogeno en H2O y
oxigeno libre. Estas caractersticas se utilizan para diferenciar el gnero
Staphylococcus (catalasa positivo) de los generis Streptococcus y Enterococcus,
que no producen esta enzima (catalasa negativos). En medios de cultivo no
selectivos, la mayora de las especies crecen despus de 18-24 horas de
incubacin formando colonias de 1 a 3 mm de dimetro. La morfologa colonial es
una caracterstica muy til que ayuda a diferenciar inicialmente la especie
Staphylococcus aureus de las otras especies de estafilococos. Tras 24 horas de
incubacin Staphylococcus aureus crece formando colonias lisas, elevadas,
brillantes y de bordes enteros. Tpicamente, las colonias presentan una
consistencia cremosa, con una coloracin amarillenta o dorada, debida a la
produccin de un pigmento carotenoide; casi todas las cepas tienen un halo de hemlisis o hemlisis completa alrededor de la colonia, cuando crecen en medios
de cultivos con sangre. Las colonias de las otras especies ofrecen un aspecto
variable, dependiendo de la especie, pero suelen ser de color blanco intenso, no
pigmentadas. La principal caracterstica que diferencia a Staphylococcus aureus
de las dems especies de estafilococos es la produccin del enzima coagulasa,
que permite a la bacteria coagular el plasma. Las dems especies no producen

esta enzima y de forma genrica se agrupan con esta denominacin a todas las
especies de Staphylococcus diferentes de S. aureus.
Staphylococcus aureus son bacterias muy resistentes al calor y la desecacin que
pueden crecer en medios con elevada salinidad (7.5% de ClNa). Como la mayora
de las bacterias grampositivas, los estafilococos contienen polisacridos y
protenas antignicas as como otras sustancias importantes en la estructura de la
pared celular. El peptidoglucano, un polmero de polisacridos que contiene
subunidades ligadas, proporciona el exoesqueleto rgido de la pared celular. El
peptidoglucano es destruido por acido potente o por la exposicin a lisozimas. Es
importante en la patogenia de la infeccin: desencadena la produccin de
interleucina-1 (pirgeno endgeno) y anticuerpos opsnicos por parte de los
monocitos y puede ser quimioatrayente para los leucocitos polimorfonucleares,
tiene actividad endotoxinica y activa el complemento. Los cidos teicoicos, que
son polmeros de fosfato de glicerol o de ribitol, estn vinculados al peptidoglucano
y pueden ser antignicos. Los anticuerpos anticido teicoico detectables mediante
difusin en gel pueden encontrarse en los pacientes con endocarditis activa
debida a S. aureus.
La protena A es un componente de la pared celular de las cepas de S. aureus y
es adems una protena de la superficie bacteriana que se ha caracterizado entre
un grupo de adhesinas denominadas componentes de superficie microbianos que
reconocen las molculas de matriz adhesiva (MSCRAMMS, microbial surface
components recognizing adhesive matrix molecules). La adherencia bacteriana a
las clulas anfitrionas es mediada por MSCRAMMS y estos son factores de
virulencia importantes. La protena A se une a la porcin Fc de las molculas de
IgG excepto IgG3. La porcin Fab de la IgG unida a la protena A esta libre para
combinarse con un antgeno especifico. La protena A esta libre para combinarse
con un antgeno especifico. La protena A se ha convertido en un reactivo
importante en inmunologa y en tecnologa de laboratorio diagnstico. Algunas
cepas de S. aureus tienen capsulas, que inhiben la fagocitosis por los leucocitos
polimorfonucleares a menos que haya anticuerpos especficos presentes. La

mayor parte de las cepas de S. aureus tienen coagulasa, un factor de aglutinacin,

en la superficie de la pared celular; la coagulasa se une de manera no enzimtica
al fibringeno, generando agregacin de las bacterias.
Los estafilococos pueden producir enfermedad a travs de su capacidad para
multiplicarse y diseminarse ampliamente en los tejidos y a travs de su produccin
de muchas sustancias extracelulares. Algunas de estas sustancias son enzimas;
otras se consideran toxinas, aunque pueden funcionar como enzimas.

La patogenia de las infecciones producida por Staphylococcus aureus es un

fenmeno complejo debido principalmente al amplio armamentarium de factores
de virulencia que puede expresar este microorganismo. Aproximadamente un 20%
de la poblacin es portadora permanente de Staphylococcus aureus en las fosas
nasales y un 30% es de manera intermitente. Staphylococcus aureus puede
adems colonizar otras reas tales como piel y el tracto gastrointestinal. Cuando la
integridad de las barreras mecnicas se rompe, estos microorganismos pueden
alcanzar tejidos ms profundos y producir infeccin. Los pacientes con infecciones
por S. aureus suelen infectarse por la misma cepa que coloniza sus fosas nasales.
La colonizacin tambin permite la transmisin entre individuos tanto en el
ambiente hospitalario como en la comunidad.
Para la adecuada supervivencia e invasin del husped, todo el sistema complejo
de factores de virulencia tiene que estar coordinado por un sistema de
comunicacin clula- clula que se conoce como qurum sensing (QS). El QS
est mediado por pequeas protenas producidas por las bacterias que se
denominan autoinductores y que, dependiendo de factores ambientales, pueden
activar un gran nmero de genes incluyendo factores de virulencia. El sistema QS
mas estudiado en S, aureus se denomina regulador de genes accesorios o agr,
cuyo papel en las diferentes fases de produccin de infeccin, y especialmente en
la formacin de biocapas, es controvertido. Entre los factores de virulencia de S.
aureus tenemos los siguientes:

1. Adherencia bacteriana: s. aureus posee diferentes protenas de superficie

que medan la adherencia a los tejidos del husped. Se conocen con el
nombre de componentes microbianos de superficie que se adhieren a
molculas tales como el fibringeno, la fibronectina y el colgeno y no solo
desempean un papel en endocarditis, osteomielitis y artritis. Entre ellas
destaca el factor de agregacin, las protenas de unin al fibringeno, a la
fibronectina o a la sialoprotena sea. Los MSCRAMM se producen
principalmente en bacterias en fase de crecimiento logartmico, lo que
favorece la colonizacin de superficies.
2. Persistencia bacteriana: una vez colonizada la superficie tisular o protsica,
S. aureus tiene la capacidad de constituir una biocapa bacteriana mediada
principalmente por la produccin de una sustancia denominada polisacrido
de adhesin intracelular (PIA) mediado, a su vez, por un gen denominado
ica. La constitucin de biocapas bacterianas protege a S. aureus de la
actividad de los mecanismos de defensa del husped y a de los
antimicrobianos y explica parcialmente la dificultad de erradicar infecciones
asociadas a dispositivos protsicos sin la retirada de los mismos. Estas
bacterias,

adems,

parece

tener

la

capacidad

de

sobrevivir

intracelularmente, incluso en clulas endoteliales, lo que contribuye a la

evasin de los sistemas defensivos en casos de endocarditis. Algunas
cepas de S. aureus pueden formar lo que se conoce con el nombre de
variante de colonias pequeas que se hallan en estado de semilatencia,
evadiendo de esta manera la accin de los mecanismos de defensa y de
algunos antimicrobianos, pero que pueden revertir a su estado salvaje
produciendo infecciones recurrentes. Muchos de estos factores estn
regulados por el sistema QS.
S. aureus posee diferentes factores que le permiten evadir los sistemas
defensivos. Muchos aislados pueden producir una cpsula polisacrido,
especialmente las tipos 5 y 8, con caractersticas antifagocticas y de
formacin de abscesos. La protena A que tiene la capacidad de unirse a la
fraccin Fc de la IgG, lo que inactiva la actividad opsonizante de esta
inmunoglobulina. Adicionalmente, puede producir la protena inhibidora de

la quimiotaxis o la protena de adherencia extracelular en el lugar de la

infeccin. Finalmente, S. aureus puede producir una gran cantidad de
citotoxinas

capaces

de

destruir,

entre

otros,

los

leucocitos

polimorfonucleares.
Existen numerosas dudas sobre si las cepas de S. aureus resistentes a la
meticilina (SARM) son as virulentas que las cepas sensibles (SASM). Se ha
descrito que las infecciones nosocomiales por SARM tienen una mayor
morbimortalidad que las infecciones producidas por SASM. Sin embargo,
estas diferencias pueden estar relacionadas con las comorbilidades del
paciente o con el tiempo transcurrido hasta iniciar el tratamiento adecuado.
La resistencia a la meticilina esta mediada por el gen mecA que codifica la
protena de unin a la penicilina (PBP2A) que presenta una disminucin en
la afinidad por los antibiticos beta lactmicos. Este gen forma parte de un
elemento gentico mvil denominado cassette cromosmico estafiloccico
mec (SCCmec). Este casete esta flanqueado por genes de recombinadas
que permiten una transmisin intra e interespecies de SCCmec. Como
consecuencia de la transferencia de SCCmec a clones de SASM, ha
aparecido una serie de estirpes de SARM.
Se considera al Staphylococcus aureus un reto para la terapia
antimicrobiana debido a que tiene resistencia a mltiples medicamentos los
cuales hacen difcil la teraputica contra esta bacteria.
Resistencia a los beta-lactmicos: En Staphylococcus aureus se han
caracterizado tres mecanismos de resistencia a los beta-lactmicos. El
primero que se describi fue la inactivacin enzimtica por betalactamasas

(penicilinas) que afectan a las penicilinas naturales y

semisintticas, pero no al resto de los beta-lactmicos; en segundo lugar,

se describe la resistencia por alteracin de las protenas fijadoras de
penicilina, resistencia a meticilina, que afecta a todos los beta-lactmicos;
y en tercer lugar, el fenmeno de la tolerancia, que asimismo afecta a
todos los beta-lactmicos. Existen cuatro tipos serolgicos de betalactamasas en S. aureus; se denominan A, B, C y D, y son extracelulares,

generalmente inducibles y codificadas por plsmidos. Estas enzimas

hidrolizan todas las penicilinas naturales y semisintticas, y con menor
eficacia a la meticilina y a las cefalosporinas. Las de los tipos A y C
predominan entre las cepas hospitalarias y tienen una elevada actividad
hidroltica, mientras que las de los tipos B y D son menos frecuentes y
menos hidrolticas. La resistencia de S. aureus a la meticilina se debe a la
presencia del gen mecA, de localizacin cromosmica y origen
desconocido, el cual codifica la sntesis de una nueva protena fiadora de
penicilina supernumeraria y alterada, la PBP2, que le confiere resistencia a
todos

los

antibiticos

beta-lactmicos,

incluyendo

penicilinas,

cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas. Como excepcin de esta

regla, recientemente se han sintetizado dos nuevas cefalosporinas, el
ceftobiprol y la ceftarolina, que son activas frente a cepas de SARM debido
a su gran afinidad por la PBP2. La expresin de esta PBP2a puede ser
inducible o constitutiva y sus diferencias de afinidad por la meticilina, otras
penicilinas resistentes a las penicilinasas, las cefalosporinas y otros betalactmicos se reflejan en el mayor o menor grado de resistencia que se
manifiesta en las pruebas de sensibilidad. Aunque los SARM presentan
resistencia cruzada a todos los beta-lactmicos, las cepas pueden ser
homogneamente, o ms frecuentemente, heterogneamente resistente.
En este ltimo caso, la mayora de las clulas expresan bajo nivel de
resistencia a la meticilina, pero pueden estar presentes pequeas
subpoblaciones de clulas altamente resistentes a la meticilina. Este
fenmeno es debido a que la expresin fenotpica del gen mecA se ve
afectada por una serie de factores que incluyen el pH, la temperatura, la
osmolaridad, las secuencias regulatorias y algunos genes cromosmicos
no relacionados. Estos genes, denominados femA, femB, femC y femD
estn presentes en el cromosoma de SARM.
Resistencia a los macrlidos, lincosamidas y estreptograminas: Los
macrlidos, lincosamidas y estreptograminas (MLS) poseen mecanismos
de accin y de resistencia muy relacionados. Estos antimicrobianos actan

en la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, impidiendo la traslocacin de

la cadena peptdica en la sntesis de protenas. Los mecanismos de
resistencia de S. aureus a MLS pueden ser de cuatro tipos:
Modificacin de la diana (ARNr 23S) por la accin de metilasas

codificadas por los genes erm (A), erm(C), erm(Y).

Expulsin activa de antimicrobiano, codificada por los genes mef(A),

mef(E), mrsf(A), mrs(B), erp(A), erp(B), vga(A) y vga(B).

Inactivacion del antibitico por los genes Inu(A), vat(A), vat(B), vat(C),

vgb(A) y vgb(B).
Modificacin de la diana por mutacin del ARNr 23S o de protena

ribosmicas.
En S. aureus, el mecanismo de resistencia ms frecuente a MLS es el
codificado por los genes erm. Los genes erm(a) esta principalmente
diseminados en SARM y su origen se halla en los transposones, mientras
que los genes erm(C) suelen ser los responsables de la resistencia a la
eritromicina en aislados de este microorganismos sensibles a la meticilina y
si de origen plasmdico.
Resistencia a aminoglucsidos: En S. aureus se han caracterizado tres
mecanismos de resistencia a los aminoglucsidos:
Mutaciones puntuales en la diana ribosmica.
Entrada reducida por alteracin de la permeabilidad.
Modificacin enzimtica del antibitico por acetilacin, fosforilacin o
nucleotidilacin de grupo amino e hidroxilo.
Resistencia a fluoroquinolonas: Se han descrito varios mecanismos de
resistencia a la fluoroquinolonas en S. aureus:
Mutaciones en los genes gyrA y gyrB, que codifican la produccin de

la ADN-girasa (topoisomerasa ll).

Mutaciones en los genes parC y parE, que codifican la produccin de

la topoisomerasa IV.
Mutaciones en el gen norA, responsables de un mecanismo de
expulsin activa.

Las mutaciones responsables de la resistencia se producen, en primer

lugar, en los genes que codifican la topoisomerasa IV y, posteriormente,
en la topoisomerasa ll, las cuales contribuyen a aumentar el nivel de
resistencia. La existencia de estas mutaciones significa una resistencia
cruzada de S. aureus frente a todas las fluoroquinolonas.
Resistencia a los glucopptidos y lipopptidos: Hace algunos aos, los
aislados de S. aureus eran uniformemente sensibles a la vancomicina y la
teicoplanina, de modo que estos eran los nicos antimicrobianos frente a
los que se poda predecir su sensibilidad. Sin embargo, en 1997 se
describi la existencia de aislados de S. aureus con sensibilidad disminuida
a la vancomicina. Se han descrito dos tipos de expresin de la resistencia
a los glucopptidos:
La expresin homognea
La expresin heterognea
El mecanismo de resistencia consiste en una alteracin de las
estructuras del peptidoglucano que conduce a un engrosamiento de la
pared y determina un secuestro del glucopptidos, impidiendo su unin
a los residuos de D-alanina, que es su diana.
Resistencia a las oxazolidinonas: Actualmente, la nica oxazolidinonas
utilizadas en la prctica clnica es el linezolid. Aunque la resistencia de S.
aureus al linezolid es muy poco frecuente, se debe a la mutacin G2576U
en el gen que codifica la subunidad 23S del ARNr.
Durante las ltimas dcadas, se ha producido un cambio en la
epidemiologia clnica y molecular de las infecciones ocasionadas por
Staphylococcus aureus junto con la aparicin de cepas resistentes a los
antimicrobianos por lo cual hace difcil su control.

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