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13-022-B-60

Anomalies constitutionnelles
de la coagulation prdisposant
la thrombose
M. Alhenc-Gelas, M. Aiach
Dans la maladie thromboembolique veineuse, ct des dficits en inhibiteurs de la coagulation qui sont
connus de longue date mais qui sont assez rares, deux mutations thrombognes frquentes (mutation
Leiden du facteur V et mutation 20210 G>A du facteur II) ont t dcouvertes en 1994 et 1996. La
recherche de facteurs de risque gntique sest poursuivie activement, mais elle na pas, pour linstant,
conduit la mise en vidence dautres facteurs de risque confirms. Dans la maladie thrombotique
artrielle, la situation est confuse. De nombreux polymorphismes qui pourraient contribuer au
dveloppement de la thrombose artrielle ont t identifis. Dans un certain nombre de cas, des relations
significatives entre gnotypes et phnotypes plasmatiques ont t mises en vidence. En revanche, la
contribution exacte des gnotypes aux phnotypes cliniques reste bien souvent incertaine. Ces
incertitudes sont en partie explicables par la complexit des processus mis en jeu et par limportance
majeure des facteurs environnementaux dans le dveloppement de cette pathologie.
2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Thrombose ; Gne ; Coagulation ; Polymorphisme ; Inhibiteur de la coagulation ; Facteur V ;


Facteur II ; Thrombophilie

Plan
Hmostase et thromboses

Anomalies gntiques des protines de la coagulation,


facteurs de risque de thrombose tablis
Dficits en inhibiteurs de la coagulation
Mutations du facteur V (facteur V Leiden, autres polymorphismes)
Mutations du gne de la prothrombine
Augmentation du facteur VIII circulant dorigine gntique

2
2
6
8
9

Polymorphismes gntiques dautres protines


de la coagulation
Fibrinogne
Facteur VII
Facteur XIII

10
10
10
11

Polymorphismes gntiques des protines de la fibrinolyse


Inhibiteur de lactivateur du plasminogne (PAI1)
Activateur tissulaire du plasminogne (tPA)
Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)

11
11
12
12

Polymorphismes des glycoprotines de membrane


plaquettaire
GPIIb-IIIa
GPIb-IX-V
GPIa-IIa

12
12
13
13

Autres rcepteurs

13

Hyperhomocystinmie, facteur de risque artriel et veineux


Biochimie
Phnotypes
Pathognie
Diagnostic biologique

13
13
13
14
14

Autres gnes candidats


Systme de la coagulation
Endothelial cell protein C/activated protein C receptor (EPCR)
Thrombomoduline

14
14
14
14

Autres gnes, autres stratgies

14

Conclusion

15

Hmostase et thromboses (Fig. 1)


Lhmostase est un systme complexe faisant appel aux
plaquettes, aux cellules endothliales vasculaires et un rseau
de protines plasmatiques. Ce mcanisme est normalement
dclench dans le secteur extravasculaire pour colmater une
blessure et arrter une hmorragie. Initie par la mise disposition du facteur tissulaire (FT), la cascade dactivation enzymatique mise en jeu aboutit la formation de thrombine, qui est
lenzyme cl du systme. Gnre localement et forte concentration la surface des plaquettes actives, elle recrute dautres
plaquettes, coagule le fibrinogne et acclre sa propre formation en activant les facteurs V et VIII. Le caillot de fibrine est
ensuite limin au cours du processus de fibrinolyse, qui
comporte deux tapes : la transformation du plasminogne en
plasmine par lactivateur tissulaire du plasminogne (tPA) et la
dgradation du substrat par la plasmine.
Coagulation et fibrinolyse sont troitement rgules. La
thrombine, dilue dans le flux circulatoire, est maintenue
au-dessous dun seuil critique par plusieurs mcanismes
inhibiteurs, dont lantithrombine et le systme de la protine
C sont les principaux acteurs. La rgulation de la fibrinolyse

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Thrombine
FT-FVIIA

P1'
AT

FXIa

FXI
FIX

FIXa

P1
Throm

AT

bine

Site
ractif
FVIII
PC

PL FIXa
FVIIIa
Ca

FVIIIa
PCa
Ca++
PS
PL

FX

FVa
FV

FT-FVIIA

PL

FVa

FXa

AT

Site de liaison
l'hparine

FXa
Ca++
Figure 2.

Thrombine

FII

Thrombine-Thrombomoduline
Antiplasmine
Fibrine
Plasminogne

Fibrinogne

Plasmine
TPA

Schma de la molcule dantithrombine.

AT

Produits de dgradation
de la fibrine

PAI1
Figure 1. Schma de la coagulation et fibrinolyse. AT : antithrombine ;
PC : protine C ; PCa : protine C active ; PS : protine S ; PL : phospholipides ; FT : facteur tissulaire ; PAI1 : plasminogen activator inhibitor 1 ;
t-PA : tissue plasminogen activator ; Ca++ : calcium.

fait intervenir le PAI1 (inhibiteur rapide et spcifique du tPA),


la2-antiplasmine et le TAFI (thrombin activatable fibrinolysis
inhibitor).
Les thromboses rsultent dune activation anormale de
lhmostase au sein du systme vasculaire. La dfaillance des
systmes inhibiteurs de la coagulation, un excs de facteurs
procoagulants, et au sein du systme fibrinolytique, lexcs de
PAI1 peuvent thoriquement favoriser leur survenue.
Les thromboses peuvent se dvelopper dans les veines ou
dans les artres. Dans la plupart des cas de thrombose
artrielle, il existe une maladie sous-jacente de la paroi
vasculaire, lathrosclrose, alors que les thromboses veineuses
surviennent brutalement et souvent dans des situations
cliniques favorisantes. Ceci peut expliquer pourquoi les
facteurs de risque gntiques de la coagulation jouent un rle
moins prononc dans la pathologie artrielle que dans la
pathologie veineuse.
Les dficits hrditaires en inhibiteurs de la coagulation ont
t les premires anomalies gntiques des facteurs de la
coagulation associes un risque accru de thrombose veineuse
profonde rcidivante (thrombophilie), pathologie initialement
considre comme monognique. La dcouverte plus rcente
(en 1994 puis en 1996) de limplication de deux polymorphismes frquents (mutations Leiden du facteur V et 20210 G>A de
la prothrombine) a modifi cette conception.
En ce qui concerne les facteurs de risque gntiques tablis,
ils ne sont retrouvs que dans un peu plus de la moiti des
familles thrombophiliques.
Le dveloppement des techniques de biologie molculaire et
des mthodes et logiciels danalyse des rsultats permet dsormais dentreprendre des travaux de grande envergure la
recherche dautres facteurs gntiques modulateurs [1].

Points forts

Il est bien tabli ce jour que la pathologie thrombotique


(veineuse et artrielle) est multicausale, faisant intervenir
de multiples facteurs de risque gntiques et
circonstanciels [2].

Anomalies gntiques
des protines de la coagulation,
facteurs de risque de thrombose
tablis
Dficits en inhibiteurs de la coagulation
Protines/gnes
Antithrombine
Lantithrombine (AT) est une glycoprotine plasmatique
monocatnaire de masse molculaire (MM) 58 kDa, comportant
432 acides amins (AA) et quatre chanes latrales oligosaccharidiques. LAT est synthtise par le foie et sa concentration
plasmatique moyenne est de 125 mg/l. Sa demi-vie plasmatique
moyenne est de 65 heures. LAT appartient la superfamille des
inhibiteurs de srine-protases (serpines). Elle inactive essentiellement la thrombine et le facteur X activ (a), mais galement,
en prsence dhparine, les facteurs VIIa, XIa et XIIa. Linactivation de la protase implique la formation dune liaison
irrversible entre le site actif de lenzyme et le site ractif de
linhibiteur, form par lArg 393 et la Ser 394 (P1-P1'). LAT joue
le rle de pseudosubstrat pour lenzyme. En effet, le clivage de
la liaison P1-P1' induit un changement de conformation
important de lAT, qui peut alors former un complexe stable
avec la protase cible, par incorporation des AA situs en amont
de lArg 393 dans une structure en feuillet b constitue, dans la
forme non clive, de cinq brins et, dans la forme clive, de six
brins, le sixime tant constitu du segment P1-P14 (Fig. 2).
Linhibition de lenzyme par lAT est catalyse par lhparine et
les protoglycanes de lendothlium vasculaire. Cette interaction
acclre linhibition de la thrombine dun facteur denviron
2 000. En prsence dhparine, la boucle du site ractif de lAT
est plus expose la surface de la protine et sadapte plus
facilement au site catalytique de certains facteurs activs,
comme le facteur Xa. Dans le cas de la thrombine, qui possde
comme lAT des sites de fixation pour lhparine, il y a formation dun complexe ternaire qui rapproche lenzyme de son
inhibiteur. Le domaine de liaison lhparine de lAT comporte
la rgion des AA 41 49, dune part, et celle des AA 107 156,
dautre part. Les deux rgions sont riches en AA basiques qui

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Hmatologie

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Peptide dactivation

GLA BST

EGF 1-4

GLA

EGF 1-2

SHBG
Figure 3. Schma de la molcule de protine C. GLA : acides c carboxyglutamiques ; BST : boucle sensible la thrombine ; EGF : epidermal
growth factor ; SHBG : sex hormone binding globuline.

peuvent interagir avec les groupements sulfates de lhparine.


Elles sont voisines dans la structure tertiaire de la protine [3].
Le gne codant lAT est situ sur le chromosome 1, comporte
sept exons et stend sur 13 480 paires de bases (pb). Il existe
dix squences Alu dans les introns, reprsentant 22 % des
squences introniques, soit quatre fois plus que dans lensemble
du gnome humain. Le rle de ces lments rptitifs est
inconnu, mais ils peuvent certainement contribuer la survenue de mutations par dltion dun segment du gne aprs
recombinaison entre squences homologues [4].
Protine C
La protine C (PC) est une glycoprotine plasmatique de MM
62 kDa, vitamine K-dpendante, comportant 23 % de carbohydrates. Il sagit du zymogne dune srine-protase proprits
anticoagulantes. La PC est synthtise par le foie et circule dans
le plasma la concentration de 3 5 mg/l. Sa demi-vie est de 6
8 heures.
Le gne de la PC, situ sur le chromosome 2, stend sur
11,6 kb et comprend neuf exons [5]. Chacune des rgions codantes correspond un domaine fonctionnel, sauf lexon I, qui nest
pas traduit. Deux polymorphismes de la rgion promotrice du
gne qui influent sur le taux de PC ont t identifis (1654 C>T,
-1641 A>G). Le gnotype CC/GG, associ aux taux de PC les plus
bas, est facteur de risque de thrombose [6].
La PC est synthtise sous forme dun polypeptide monocatnaire de 461 AA comportant un peptide leader, un site de
reconnaissance de la c-carboxylase vitamine K-dpendante, une
chane lourde et une chane lgre. La PC mature, sous forme
bicatnaire, rsulte des clivages protolytiques intracellulaires qui
induisent la perte du prpropeptide et le clivage de la forme
monocatnaire. La chane lgre comporte un domaine (rsidus
1 45) contenant neuf acides c-carboxyglutamiques (GLA) et
deux domaines (rsidus 46 91 et 92 136) analogues lepidermal growth factor (EGF). La chane lourde comporte le domaine
srine-protase (185-419) et un peptide dactivation N-terminal
li au domaine catalytique. Le site catalytique est constitu de
trois AA : His 211, Asp 257 et Ser 360. Le domaine GLA permet
la fixation dions calcium et la formation du complexe enzymatique la surface de phospholipides anioniques (Fig. 3).
In vivo, un complexe form par la thrombine et son rcepteur endothlial, la thrombomoduline, convertit la PC inactive
en PC active (PCa) capable de dgrader les facteurs Va et VIIIa.
Lactivation rsulte du clivage de la liaison Arg 169-Leu 170 et
de la libration du dodcapeptide N-terminal de la chane
lourde, qui dmasque la poche catalytique [7].
Protine S
La protine S (PS) est le principal cofacteur de la PC. Cest
une glycoprotine monocatnaire vitamine K-dpendante, de
MM 69 kDa, comprenant 7 % de carbohydrates. Sa concentration plasmatique est de 20 25 mg/l et sa demi-vie de 42 heures. La PS est produite par le foie, mais elle a galement t
localise dans la cellule endothliale, le mgacaryocyte et la
cellule de Leydig. Elle est synthtise sous la forme dun
prcurseur de 676 AA comprenant une squence leader limine
avant la scrtion, un peptide signal hydrophobe et un propeptide comportant le site de reconnaissance de la carboxylase,
analogue celui des autres facteurs vitamine K-dpendants. La

Domaine srine-protase
Figure 4. Schma de la molcule de protine S. GLA : acides c carboxyglutamiques ; EGF : epidermal growth factor.

forme mature de la PS (635 AA) consiste en un domaine GLA


comportant 11 rsidus GLA, un peptide de liaison, une boucle
sensible la thrombine (BST), quatre domaines EGF et une
rgion carboxyterminale prsentant des zones dhomologie par
rapport la sex hormone-binding globuline (SHBG) (Fig. 4).
La PS augmente laffinit de la PCa pour les phospholipides
chargs ngativement, formant un complexe PCa-PS li la
membrane, rendant les facteurs Va et VIIIa plus accessibles au
clivage par la PCa. La PS circule dans le plasma pour partie sous
forme libre (40 % de la PS circulante), active dans le systme de
la coagulation, et pour partie (60 %) sous forme complexe la
C4b binding protein (C4bBP), protine du systme du complment qui lie la PS au niveau du domaine SHBG. La PS lie la
C4bBP na pas deffet cofacteur de la PCa [8].
Dautres mcanismes daction indpendants de la PC ont t
voqus mais leur importance physiologique nest pas fermement
tablie ; en particulier, la PS pourrait avoir une activit anticoagulante directe grce ses capacits de liaison et dinhibition des
facteurs Xa, Va et VIIIa et de comptition par rapport aux facteurs
procoagulants pour la liaison aux phospholipides [9]. Elle pourrait
aussi stimuler linhibition de la voie du facteur tissulaire par le
tissue factor pathway inhibitor (TFPI) [10].
Le gne codant la PS a t localis sur le chromosome 3. Il
existe, en fait, deux gnes prsentant 98 % dhomologie : un
gne actif a, comportant 15 exons stendant sur plus de 80 kb,
et un pseudogne b non codant, trs proche du gne a [11].
Des travaux rcents montrent que PC et PS sont non seulement des partenaires dun systme anticoagulant, mais aussi des
protines troitement impliques dans les mcanismes de
linflammation, de lapoptose et dans les phnomnes qui
conditionnent la permabilit vasculaire [12].

Dficits hrditaires
Frquence et phnotypes intermdiaires
Les dficits constitutionnels en AT, PC et PS se manifestant
par des thromboses veineuses chez ladulte se transmettent
habituellement sur le mode autosomique dominant. Leur
pntrance est variable.
Le dficit en AT est retrouv chez 1 2 % des patients
atteints de maladie thromboembolique veineuse primitive. La
prvalence du dficit en AT symptomatique dans la population
gnrale est comprise entre 1/2 000 et 1/5 000 [13].
Le dficit en PC est retrouv chez 3 % des patients atteints
de maladie thromboembolique veineuse primitive. Les modes de
transmission du dficit en PC apparaissent cependant complexes. En effet, il ressort dtudes de cohortes de patients thrombophiliques que la prvalence du dficit en PC associ des
thromboses dans la population gnrale est comprise entre
1/16 000 et 1/36 000 [14]. Une prvalence beaucoup plus forte
du dficit en PC asymptomatique a cependant t mise en
vidence dans des populations saines de donneurs de sang
(1/200 1/700) [15] . Une forme trs svre du dficit peut
reflter un tat homozygote.
Le dficit en PS est retrouv chez 2 3 % des patients
thrombophiliques. Aucune tude de la prvalence du dficit en
PS dans la population gnrale na t publie. Lextrapolation

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Tableau 1.
Les diffrents types de dficits constitutionnels en antithrombine,
protine C et protine S.
Antithrombine

Type I

Type II
RS

HBS

PE

Activit cofacteur
de lhparine (%)

80

80

80

70-90

Antithrombine
progressive (%)

80

80

80-120

70-90

Antigne (%)

80

80-120

80-120

70-90

Protine C

Type I

Type II
AC

AM

Antigne (%)

< 70

70-130

70-130

Activit amidolytique
(%)

< 70

70-130

< 70

Activit anticoagulante < 70


(%)

< 70

< 70

Protine S

Type I

Type II

Type III

Protine S totale (%)

Diminu

Normal

Normal

Protine S libre (%)

Diminu

Normal

Diminu

Diminu

Diminu

Activit anticoagulante Diminu


(%)

RS : reactive site ; HBS : heparin binding site ; PE : pleiotropic effect ; AC : activit


anticoagulante ; AM : activit amidolytique.

des rsultats obtenus dans des cohortes de patients atteints de


thrombose permet de lestimer 1/33 000 [16].
Les dficits hrditaires en AT et PC peuvent tre quantitatifs
(type I) ou qualitatifs (type II) (Tableau 1). Un dfaut de
scrtion de la protine, objectiv par le dficit en antigne, est
lorigine du dficit de type I. Dans les dficits de type II, la
protine est scrte normalement, mais prsente une anomalie
fonctionnelle. Les dficits en AT de type II peuvent tre diviss
en trois groupes. Dans les dficits de type IIRS (reactive site),
lanomalie porte sur le site actif. Dans les dficits de type IIHBS
(heparin binding site), le site actif est normal, mais le site de
liaison lhparine est modifi. Dans les dficits de type IIPE (
effet pliotropique), la capacit de liaison de lAT lhparine et
sa capacit dinhibition des protases sont toutes deux affectes,
ainsi qu un degr moindre la scrtion de la protine. On
distingue les dficits en PC de type IIAM (activit amidolytique)
et de type IIAC (activit anticoagulante). Dans les dficits de
type IIAM, lactivit enzymatique est diminue. Dans les dficits
de type IIAC, lactivit anticoagulante de la protine est
diminue bien que le site catalytique soit intact. Ces dficits
affectent lun des sites dinteraction de la PC et des autres
partenaires du systme.
En ce qui concerne la PS, il existe de plus des dficits de type
III, caractriss par une PS libre basse contrastant avec une PS
totale normale. Les dficits de type I et III seraient en fait
lexpression dun mme gnotype [17].
Bases molculaires
Lanomalie molculaire responsable du dficit en AT a t
identifie dans de nombreux cas et un ensemble de mutations
dcrites a t regroup dans une base de donnes [18]. Il existe
galement des bases de donnes accessibles sur Internet. Les
grandes dltions du gne, relativement rares, expliquent moins
de 10 % des dficits de type I. La plupart des mutations
retrouves dans les dficits de type I sont des mutations
ponctuelles, des insertions ou des dltions de petite taille (1
30 nuclotides) qui peuvent altrer le processing de lARN
messager, induire un arrt prmatur de la synthse ou la
production dune protine instable ou non scrte. Les dficits
de type II sont le plus souvent la consquence de mutations
ponctuelles entranant la substitution dun acide amin responsable du dysfonctionnement de la protine. Les mutations qui
gnrent des dficits de type IIRS affectent les AA 392, 393, 394,
382 et 384 du site actif. La plupart des mutations responsables
de dficits de type IIHBS sont des mutations faux-sens affectant

les rsidus Arg 47 et Arg 129, chargs positivement. Leur


remplacement par un AA non charg peut diminuer les interactions ioniques ncessaires la catalyse de linhibition
AT-protase par lhparine. Les mutants effet PE sont souvent
porteurs de substitutions des rsidus 402 407, situs dans la
rgion P9'-P14' de lAT. Le dfaut dinhibition de la thrombine
mis en vidence pourrait tre la consquence dune anomalie de
linsertion du segment au sein de la molcule dAT. Lanomalie
de laffinit de lAT pour lhparine pourrait dmontrer lexistence dun lien conformationnel entre le site de liaison
lhparine et le site actif. Dans ces dficits de type PE, des traces
de protine anormale peuvent tre mises en vidence dans le
plasma.
En ce qui concerne les dficits en PC, une base de donnes
publie rapporte un ensemble de mutations identifies [19]. Une
autre base de donnes est accessible sur Internet. Les mutations
retrouves dans les dficits de type I sont la plupart du temps
des mutations ponctuelles faux-sens. Les dltions et les
insertions ne surviennent que dans 10 % des cas. Un tiers des
mutations ponctuelles surviennent au niveau des nuclotides
CpG, points chauds de mutation. La plupart des mutations
entranent un arrt prmatur de la synthse ou une modification de la conformation protique induisant une perte de
stabilit. Dans les dficits de type II, plus rares (10 % des dficits
rapports), des mutations faux-sens sont retrouves principalement au niveau du domaine GLA et du domaine catalytique,
dans la squence du prpropeptide et au niveau du site de
clivage par la thrombine.
Les mutations dcrites dans les dficits en PS ont galement
fait lobjet de bases de donnes [20]. Dans plus de la moiti des
cas, il sagit de mutations faux-sens. On observe galement des
micro-insertions ou dltions et quelques codons stop. Quelques
grandes dltions ont t mises en vidence. Les mutations
ponctuelles entranant un arrt prmatur de la synthse ou une
modification de la conformation protique sont cependant plus
frquentes que les dltions. Quelques substitutions dAA
survenant au site de clivage du propeptide ou dans les domaines
EGF gnrent des dficits qualitatifs.
Manifestations cliniques
Dficits htrozygotes. Prs de 90 % des pisodes thrombotiques sont des thromboses veineuses profondes des membres
infrieurs, avec ou sans embolie pulmonaire. Les thromboses
veineuses survenant dans des sites inhabituels, tels que les
thromboses veineuses msentriques ou les thromboses crbrales, sont rares (moins de 5 % des accidents). Les thromboses
veineuses superficielles sont plus frquentes chez les patients
porteurs dun dficit en PC ou en PS que chez les dficients en
AT.
La maladie thromboembolique se dveloppe chez 50 %
environ des patients dficitaires en AT, PC ou PS. Le premier
accident survient le plus souvent entre 15 et 45 ans. Des
rcidives de thrombose sont observes dans la moiti des cas. Le
dficit en AT est un facteur de risque thrombotique plus
important que le dficit en PC ou en PS. La moiti des accidents
thrombotiques se produit dans des situations risque de
thrombose (chirurgie, grossesse, alitement prolong). La frquence des thromboses survenant pendant la grossesse ou le
post-partum est de lordre de 40 % chez les dficitaires en AT,
et de 15 % chez les dficitaires en PC ou en PS [21, 22] . La
prsence dautres facteurs de risque thrombotique acquis
(contraceptifs oraux stroprogestatifs par exemple) ou constitutionnels augmente le risque [23].
Les dficits en PS pourraient engendrer un risque accru de
pathologie vasculaire placentaire [24].
Dficits homozygotes. Le dficit homozygote en AT de type
I ou de type IIRS est probablement incompatible avec la vie.
Lexpression clinique du dficit homozygote en AT de type
IIHBS est prcoce. Il sagit dune maladie thromboembolique
svre, parfois avec manifestations artrielles. Un cas dhomozygotie pour un variant instable a t rapport [28].
La frquence du dficit homozygote ou htrozygote composite en PC a t estime 1/60 000-1/360 000. Lorsque la

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Hmatologie

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Symptomatologie

Risque
relatif
3-5

FII 20210A Hz
FV Leiden Hz
Def PC Hz
Def PS Hz

Adulte

Adulte
jeune

Def AT Hz
FV Leiden Ho
FV Leiden Hz + FII 20210A Hz
FV Leiden Hz + Def PC ou PS Hz

Nouveaun

Def PC Ho
Def PS Ho
Def AT Ho*

10-20

>100

Figure 5. Risque thrombotique en fonction du gnotype. Hz : htrozygote ; Ho : homozygote ; Def : dficit. * Ltal sauf type IIHBS, rares
variants conformationnels.

Points forts

Les dficits hrditaires en AT, PC et PS induisent une


maladie thromboembolique essentiellement veineuse [25,
26]. Le risque relatif de thrombose veineuse associ la
prsence dun dficit ltat htrozygote est, daprs les
donnes de la littrature, de lordre de 10 20 pour lAT,
de cinq pour la PC ou la PS (Fig. 5). Le risque artriel
napparat pas augment.
Les risques thrombotiques associs aux dficits qualitatifs
ou quantitatifs sont gnralement similaires, lexception
du risque associ au dficit en AT de type IIHBS, qui est trs
faible (6 %) [27].

concentration plasmatique en PC est indtectable, des manifestations cliniques gravissimes de type purpura fulminans peuvent
survenir ds la naissance ou dans la premire anne de la
vie [29]. En prsence de concentrations en PC de 5 25 %, les
manifestations cliniques se rapprochent de celles qui sont
observes chez les htrozygotes. La prvalence des thromboses
survenant chez les htrozygotes apparents un patient atteint
de dficit homozygote est faible (5 % contre 50 % dans les
familles de dficitaires sans homozygotie), et suggre une
transmission rcessive.
Le dficit homozygote en PS se traduisant par un purpura
fulminans a t beaucoup plus rarement rapport [30].

dficit, il est impratif de raliser un dosage par mthode


immunologique. Ce dosage permet de confirmer un dficit de
type I si la concentration est infrieure 80 % ou de suspecter
un dficit de type II sil existe une divergence avec lactivit
cofacteur de lhparine. Dans ce cas, la mesure de lactivit
antithrombine ou antifacteur Xa en labsence dhparine
(activit progressive) permet de diffrencier les types IIHBS et
IIRS. Les dficits de type IIPE sont caractriss par des concentrations dAT peu diminues et une diffrence modeste entre la
concentration immunologique et lactivit cofacteur de lhparine. La prsence de traces de protine non fonctionnelle nest
rvle que par des techniques lectrophortiques.
Les traitements par hparine non fractionne diminuent la
concentration plasmatique dAT de 10 20 %. En prsence dun
taux pathologique dAT, un contrle doit tre pratiqu aprs
cinq jours darrt du traitement. Des dficits acquis en AT sont
observs en cas dinsuffisance hpatique, dans les syndromes de
consommation et au cours du syndrome nphrotique.

Points forts

Le dpistage seffectue par la mesure de lactivit


cofacteur de lhparine qui, lorsquelle est ralise dans de
bonnes conditions analytiques, dcle lensemble des
anomalies [31].

Dficit en protine C. Le diagnostic biologique de dficit en


PC est rendu difficile par la varit des anomalies molculaires
responsables du dfaut dexpression de lallle mut.
Aucune technique commercialise ne permet de dpister tous
les types de dficit en PC, car aucune dentre elles (pour des
raisons de praticabilit) nutilise lactivateur physiologique de la
PC, le complexe thrombine-thrombomoduline.
Lorsque lactivit anticoagulante est diminue (infrieure
70 %), il faut systmatiquement, aprs contrle de la permanence de lanomalie, effectuer un dosage immunologique par
une technique Elisa (mthode immunoenzymatique). La
mthode amidolytique, qui value lactivit enzymatique de la
protine, permet de diffrencier les dficits qualitatifs de type
IIAM et IIAC [32].
Des dficits acquis en PC sont observs lors des carences en
vitamine K, en cas dinsuffisance hpatique et dans les syndromes de consommation.
Lanalyse du gne de la PC nest totalement justifie que dans
le contexte dhomozygotie ou dhtrozygotie composite avec
complications thrombotiques svres la naissance, pour
permettre un diagnostic antnatal en cas de nouvelle grossesse
dans la famille. Elle peut, de plus, tre intressante dans
quelques cas particuliers : identification dhtrozygoties lorsque
la concentration plasmatique de la PC est comprise entre 60 et
90 %, rsolution de phnotypes familiaux complexes.

Diagnostic biologique
Le diagnostic de dficit en AT, PC ou PS utilise en premire
intention les techniques de dosage de la protine circulante. Le
caractre constitutionnel de lanomalie ne peut tre affirm
quaprs contrle de la permanence du dficit, vrification de
labsence de toute cause de dficit acquis et enqute familiale.
Lanalyse du gne est le plus souvent inutile en ce qui concerne
le diagnostic de dficit en AT. Les informations apportes par
lanalyse du gne de la PC et de la PS conduisent envisager
une application diagnostique de la biologie molculaire dans un
certain nombre de cas.
Dficit en antithrombine. Lutilisation conjointe de mthodes mesurant lactivit de la protine en prsence et en
labsence dhparine et dune mthode immunologique permet
de poser le diagnostic et de typer le dficit.
Lorsque lactivit cofacteur de lhparine est abaisse (infrieure 80 %) et aprs confirmation de la permanence du

Points forts

Des concentrations de PC comprises entre 60 et 90 % sont


observes aussi bien chez des sujets normaux que chez des
sujets htrozygotes [33].
La technique de dpistage la plus pertinente est celle qui
mesure lactivit anticoagulante de la PC active par une
enzyme extraite dun venin de serpent, le Protac.

Dficit en protine S. Il est le plus souvent mesur laide


dun test de coagulation globale, qui tudie leffet anticoagulant
exerc par le plasma du malade en prsence de PCa sur un

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13-022-B-60 Anomalies constitutionnelles de la coagulation prdisposant la thrombose

plasma dplt en PS enrichi en facteur Va bovin. La concentration immunologique de la PS totale et de la PS libre est
value par dosage immunoenzymatique ou immunoturbidimtrique. Lutilisation conjointe des trois mthodes permet le
typage des dficits [34-36].
Des dficits acquis en PS peuvent tre observs en cas de
carence en vitamine K, dinsuffisance hpatocellulaire, de
syndrome de consommation, lorsquun anticorps anti-PS est
prsent et au cours de certains traitements stroprogestatifs. La
PS diminue prcocement au cours de la grossesse (dbut du
deuxime trimestre).
Comme pour la PC, lanalyse du gne de la PS nest totalement justifie que dans le contexte dhomozygotie associe
des manifestations thrombotiques.
Le diagnostic de dficit hrditaire en PC ou en PS ne peut
tre tabli quen dehors de tout traitement par antivitamine K,
au besoin lors dune fentre thrapeutique, aprs passage
lhparine ou un driv de bas poids molculaire (HBPM)
pendant le mois qui prcde lexamen.

Points forts

La technique de dpistage la plus pertinente est celle qui


mesure lactivit cofacteur de la PCa.
Les valeurs usuelles de la PS diffrent en fonction du sexe
et de lge : limite infrieure 60 % chez les hommes et les
femmes mnopauses, 50-55 % chez les femmes jeunes.

Attitude thrapeutique
Dficit htrozygote. Le traitement curatif classique de la
maladie thromboembolique veineuse par HBPM ou par hparine
non fractionne, puis par antivitamine K, est gnralement
efficace chez les patients porteurs dun dficit constitutionnel en
AT, PC ou PS [25, 26]. Les patients dficitaires en AT peuvent
prsenter une relative rsistance lhparine qui oblige utiliser
des posologies plus fortes pour obtenir une anticoagulation
satisfaisante. Ladministration de concentrs dAT est rarement
ncessaire, sauf dans des cas dhomozygotie chez les sujets
prsentant un type IIHBS. La dure du traitement anticoagulant
oral est discute en fonction de lhistoire thrombotique personnelle et familiale. Chez les sujets dficitaires sans antcdents de
thrombose, il nest gnralement pas prescrit de traitement
anticoagulant prventif permanent. En revanche, une prvention, le plus souvent par HBPM, est instaure dans toute
situation risque (intervention chirurgicale, alitement prolong,
grossesse ou post-partum). Le port dune contention lastique
est galement indiqu dans certains cas. Le risque thrombotique
apparat lev pendant toute la grossesse et le post-partum chez
les dficitaires en AT, et le recours aux concentrs dAT est
parfois ncessaire pendant laccouchement. Chez les dficitaires
en PS, le risque serait plus important en post-partum que
pendant la grossesse. Des recommandations concernant la prise
en charge des patientes thrombophiliques au cours de la
grossesse ont t publies la suite dune confrence de
consensus qui sest tenue en 2003 (Haute autorit de sant). Les
mdicaments stroprogestatifs sont totalement contre-indiqus
chez les femmes dficitaires. Ceci nest pas le cas de certains
progestatifs purs. Un traitement anticoagulant oral ne doit
jamais tre institu demble sans couverture hparinique chez
un patient porteur dun dficit en PC. En effet, la chute rapide
de la PC, dclenche par la prise dantivitamine K, induit un
dsquilibre de la balance hmostatique, rendu responsable de
la survenue de ncroses cutanes.
Dficit homozygote. Chez les enfants porteurs dun dficit
homozygote ou htrozygote composite en PC prsentant un
purpura fulminans la naissance, ladministration de concentr
de PC est une thrapeutique efficace [37]. Ces concentrs sont
galement utiliss lors du relais hparine-antivitamine K chez
les dficitaires adultes ayant des antcdents de ncrose cutane.

Mutations du facteur V (facteur V Leiden,


autres polymorphismes) (Tableau 2)
Protine et mutations
Le facteur V est une glycoprotine de 300 kDa, code par un
gne localis sur le chromosome 1 comportant 25 exons. Le
facteur V comporte plusieurs domaines (A1A2BA3C1C3). Le
domaine B est limin aprs clivage du facteur V par la thrombine, et le facteur Va ainsi form est un cofacteur du facteur Xa
qui active la prothrombine en thrombine. Le facteur Va est
physiologiquement dgrad par protolyse limite sous laction
de la PCa, qui clive les liaisons en position 306 et 506 de la
chane lourde.
Laddition de PCa purifie un plasma normal induit un
allongement du temps de cphaline plus activateur (TCA) qui
reflte la dgradation accrue des facteurs Va et VIIIa par la PCa.
La premire observation dun dfaut dallongement du TCA du
plasma supplment en PCa, donc dune diminution de leffet
anticoagulant de la PCa chez des patients atteints de thrombophilie familiale, a t faite par Dahlbck et al. en 1993 [38]. Cette
rsistance plasmatique la PCa (RPCA) est un facteur de risque
de thrombose trs frquemment retrouv dans les populations
dorigine europenne. Dans la plupart des cas, la RPCA est la
consquence de la prsence dun facteur V anormal (facteur V
Leiden) comportant en position 506 une glutamine la place
dune arginine. La substitution dAA rsulte dune mutation
ponctuelle du gne, induisant le remplacement de la guanine en
position 1691 par une adnine [39]. Cette mutation modifie lun
des sites de clivage du facteur Va par la PCa. Plusieurs groupes
ont tudi les cintiques dinactivation du facteur Va. Pour lun
dentre eux, le clivage initial survient en 506 et favorise le
clivage en 306. Ce deuxime clivage est fondamental pour
linactivation de la protine. Pour un autre, le clivage se produit
sur les deux sites simultanment, mais est plus lent en 306. Le
clivage en 506 constitue pour cette quipe le mcanisme
principal dinactivation. Ainsi, la mutation Leiden du facteur V
rduit la vitesse de dgradation du facteur Va (par rduction du
clivage en 506 ou par dfaut dacclration du clivage en 306).
Elle pourrait, de plus, modifier une autre fonction du facteur V :
son effet cofacteur de la PCa et de la PS vis--vis de la dgradation du facteur VIIIa. La mutation nentrane, en revanche,
aucune modification des fonctions procoagulantes du facteur
V [40].
Les bases molculaires de la RPCA apparaissent beaucoup plus
simples que celles des dficits en PC ou en PS puisque, dans le
contexte danomalie constitutionnelle, la plupart des patients
ayant une RPCA anormale sont porteurs du facteur V Leiden.
Une seule autre mutation associe une RPCA a t rapporte [41]. Cette mutation, qui modifie le site de clivage en 306
(Arg 306 Thr), est une mutation trs rare qui naffecte que
quelques familles.
Linfluence dautres polymorphismes du gne du facteur V
sur la RPCA a t recherche. Il existe deux allles frquents,
appels HR1 et HR2, dfinis par cinq polymorphismes de
restriction dans lexon 13 et une variation de squence dans
lexon 16. La frquence de lallle HR2 est de lordre de 10 %
dans la population gnrale. La mutation Leiden du facteur V
affecte toujours lallle HR1. Il avait t initialement suggr que
lallle HR2 codait un facteur V moins sensible laction de la
PCa, et que lassociation de lallle HR1 portant la mutation
Leiden avec lallle HR2 pouvait renforcer le phnotype de
RPCA [42]. Ultrieurement, plusieurs tudes ont apport des
rsultats contradictoires. Une mta-analyse de huit tudes castmoin (2 686 cas, 7 710 tmoins) rapporte que la prsence de
lallle HR2 engendre un risque relatif (RR) non significatif de
thrombose veineuse de 1,15. La prsence simultane du facteur
V Leiden et de lallle HR2 ne renforce pas leffet [43].

Risque thromboembolique veineux associ


la prsence du facteur V Leiden/RPCA (Fig. 5)
Les donnes pidmiologiques ont tabli sans ambigut
limplication du facteur V Leiden et de la RPCA dans la maladie
thromboembolique veineuse. Cette relation a t tout dabord

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Anomalies constitutionnelles de la coagulation prdisposant la thrombose 13-022-B-60

Tableau 2.
Principaux polymorphismes des protines de la coagulation et risque thrombotique.
Polymorphisme

Phnotype plasmatique

Relation gnotype/symptomatologie

Maladie thrombotique veineuse


Facteurs de risque
FV Leiden

RPCA

RR = 3-5 (Hz)

FII 20210 G >A

D FII circulant

RR = 3-5 (Hz)

FV HR2

Lgre RPCA, D ratio formes glycosyles

RR = 1,15 NS

FII 19911 A >G

D FII circulant

RR = 1,4 (Ho), chez 20210 GG

Fibrinogne c : haplotype H2
FXIIIB His 95 Arg

Possible : RR = 2,4 (1 seule tude)


D stabilit caillot

Possible : RR = 1,5 (1 seule tude)

TAFI -438 G >A

Rsultats contradictoires

TAFI Ala 147 Thr


EPCR Ser 219 Gly

Rsultats contradictoires
D taux EPCR soluble

EPCR ins 23pb

Thrombomoduline

Non

Facteur protecteur
FXIIIA Val 34 Leu

D activation, structure caillot

RR = 0,63 (Hz), 0,89 (Ho)

FV Leiden

RPCA

RR = 1,2 NS ?

FII 20210G >A

D FII circulant

RR = 1,3

Fibrinogne b : -455 G >A

D concentration

Non

Fibrinogne b : BclI

D concentration

Possible ?

Fibrinogne a : Thr 312 Ala

D structure caillot

Possible ?

FVII Arg 353 Gln

D concentration

Rsultats contradictoires

FVII HVR4

D concentration ?

Rsultats contradictoires

FVII-402G/A

D concentration

Rsultats contradictoires

FVII-401G/T

D concentration

Rsultats contradictoires

FVII-323 0/10

D concentration

Rsultats contradictoires

FXIII A Val 34 Leu

D vitesse dactivation, structure du caillot

D en fonction taux fibrinogne

tPA Alu ins/del

D improbable

Rsultats contradictoires

D concentration

Non

D activation ?

Non

Maladie thrombotique artrielle

tPA -7351 C >T


PAI1 -675 4G/5G
TAFI Ala 147 Thr
GPIIIa Pro 33 Leu

Rsultats contradictoires

GPIba 5C/T

D densit du rcepteur ?

Non

GPIba Thr145 Met/VNTR

Rsultats contradictoires

GPIa-IIa, C807T

D densit du rcepteur

Non

P2Y1

D rponse plaquettes/ADP

P2Y12

D rponse plaquettes/ADP

Thrombomoduline

Non ?

D : variation ; Hz : htrozygotie ; Ho : homozygotie ; NS : non significatif.

mise en vidence dans la Leiden Thrombophilia Study (LETS),


grande tude cas-tmoin hollandaise comportant 474 sujets
ayant prsent une premire thrombose veineuse et
474 tmoins apparis sur lge et le sexe [44]. Le risque relatif
tait significatif et atteignait 2,7. Les rsultats ont par la suite
t confirms dans de nombreuses autres tudes [45].
Cette mutation, qui rsulte dun effet fondateur, est observe
dans les populations normales avec une frquence variable en
fonction de la localisation gographique (gradient nord-sud,
frquence moyenne 5 %) [46].
Le risque relatif de thrombose veineuse profonde chez les
femmes ayant une contraception stroprogestative est multipli
par quatre par rapport une population tmoin sans contraception, alors quil est multipli par 30 chez celles qui sont
htrozygotes pour le facteur V Leiden et qui ont un traitement
stroprogestatif. Nanmoins, si laugmentation est importante
en terme de risque relatif, elle reste faible en terme de risque
absolu, faisant passer dun risque de 2,2 27,7 pour
10 000 femmes-anne [47].
Compte tenu de la forte prvalence de lanomalie dans la
population gnrale, de nombreux patients sont susceptibles
dtre porteurs de lanomalie ltat homozygote (0,06
0,25 %) ; le risque relatif de thrombose est alors plus important.

Points forts

La mutation augmente le risque de dvelopper une


thrombose veineuse profonde dun facteur 3
5 lorsquelle est prsente ltat htrozygote. En fait, ce
facteur de risque ne sexprime le plus souvent que dans
des situations risque de thrombose (contraception orale,
grossesse, etc.) ou chez des patients atteints dautres
facteurs gntiques de risque (dficit en PC, PS, mutation
20210 G>A du facteur II).
Cependant, lexpression clinique du dficit chez ces homozygotes est considrablement moins svre que celle observe chez
les patients porteurs dun dficit homozygote en PC ou en PS,
et certains homozygotes peuvent rester totalement
asymptomatiques.
Le facteur V Leiden nest pas associ uniquement la thrombose veineuse profonde des membres infrieurs. Il est galement
facteur de risque de thrombose veineuse superficielle [48] et de
thrombose veineuse crbrale [49]. Il est associ la survenue

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13-022-B-60 Anomalies constitutionnelles de la coagulation prdisposant la thrombose

daccidents obsttricaux [50] et plus particulirement la


survenue de fausses couches rptition. En revanche, il nest
pas associ la survenue dembolies pulmonaires isoles [45, 51].
Cette singularit pourrait tre explique par linfluence du
facteur V Leiden sur la structure du caillot.

utiliss en cas de dficit en facteurs et chez les patients traits


par antivitamine K. Mme si les tests sont effectus dans des
conditions de bonne standardisation sur des chantillons
correctement dplaquetts, leur spcificit et leur sensibilit vis-vis de la mutation ne peuvent pas tre parfaites.
Recherche de la mutation Arg 506 Gln

Points forts

Lassociation du facteur V Leiden la rcidive de


thrombose a fait lobjet de plusieurs tudes, avec des
rsultats contradictoires : une mta-analyse rcente fait
tat dune association significative faible (RR = 1,41) [52].

Risque thrombotique artriel


De nombreuses quipes ont tudi le rle du facteur V Leiden
dans la survenue dinfarctus du myocarde. Dans ltude prospective de mdecins amricains (Physician Health Study, PHS) [53],
la prsence de la mutation nest pas associe la survenue dun
infarctus du myocarde ou dun accident vasculaire crbral
ischmique. Dans le cadre de ltude ECTIM (tude cas-tmoin
de linfarctus du myocarde) regroupant 643 patients et
726 tmoins, aucune association significative nest releve [54].
Quelques tudes rapportent, cependant, des associations
positives, particulirement lorsque leffet conjoint de la mutation et dun facteur de risque environnemental a t tudi.
Ainsi, dans une tude cas-tmoin de linfarctus du myocarde
survenant chez la femme jeune (88 patientes, 388 tmoins),
lusage du tabac multiplie par 32 le risque relatif dinfarctus du
myocarde associ la prsence du facteur V Leiden qui, prsent
seul, est associ un risque relatif beaucoup plus faible (2,4) [55].
Dans la mta-analyse de Casas et al. (4 598 malades,
13 798 tmoins), le facteur V Leiden est modestement mais
significativement associ la survenue daccident vasculaire
crbral ischmique (RR = 1,44) [56].

Points forts

Les rsultats de deux mta-analyses rcentes sont


contradictoires. Les rsultats de Ye et al. [57] sont en faveur
de limplication de la mutation du facteur V Leiden dans la
pathologie coronaire (RR = 1,17, sur des effectifs de
15 704 cas et 26 686 tmoins). En revanche, dans ltude
de Kim et al. (25 503 sujets), lassociation nest pas
significative (RR = 1,2) [58].

Diagnostic biologique
Le diagnostic de la RPCA est ralis laide de techniques de
dosage plasmatique. La recherche de la mutation Arg 506 Gln
du facteur V fait appel aux techniques de biologie molculaire [59, 60].
Mesures plasmatiques de la RPCA
Il sagit essentiellement de techniques coagulomtriques. Les
premiers tests mesuraient le degr dallongement du TCA du
plasma du patient en prsence de PCa. Ces tests ntaient pas
spcifiques de la RPCA facteur V Leiden-dpendante, un
allongement du TCA (dficit en facteurs, traitement anticoagulant) ou la prsence dun anticoagulant circulant de type lupus
pouvant masquer lanomalie. Pour pallier certains de ces
inconvnients, des techniques de deuxime gnration ont t
dveloppes. Les tests, de principe globalement inchang, sont
le plus souvent effectus sur des mlanges de plasma du patient
et de plasma normal dplt en facteur V. Ils peuvent tre

Les techniques de biologie molculaire dveloppes sont


nombreuses. Les techniques de premire gnration comportaient plusieurs tapes : la premire tape tait une amplification
ralise sur sang total ou ADN (acide dsoxyribonuclique)
purifi de la rgion du gne du facteur V (exon 10) contenant
le site de la mutation amplification laide damorces classiques
ou modifies, soit pour introduire un site de restriction lorsque
lallle mut est amplifi, soit pour gnrer une amplification
spcifique de lallle normal ou de lallle mut (technique
ARMS). Ltude de la migration lectrophortique des fragments
amplifis natifs ou aprs digestion par enzyme de restriction
aboutissait au diagnostic. Dans certains cas, la rvlation se
faisait par hybridation, les sondes utilises pouvant tre
radioactives ou froides. Plus rcemment, dautres mthodologies,
et en particulier des techniques de type PCR (polymerase chain
reaction) en temps rel, ont t dveloppes. La sensibilit et la
spcificit des techniques de biologie molculaire sont quasiment totales. Elles permettent donc dtablir un diagnostic de
certitude.

Attitude thrapeutique
La mutation Arg 506 Gln du facteur V ne sexprime, le plus
souvent, que dans des situations risque de thrombose ou chez
des patients porteurs dautres facteurs gntiques de risque.
Lattitude thrapeutique qui peut tre propose est la suivante :
chez les porteurs de la mutation ltat htrozygote sans
histoire thrombotique personnelle et sans autre facteur de
risque de thrombose, une prophylaxie est propose dans les
situations hautement thrombognes (chirurgie majeure par
exemple). La contraception stroprogestative nest pas contreindique formellement. Lattitude thrapeutique long terme
adopte chez les htrozygotes symptomatiques nest pas
consensuelle ce jour. Lincertitude de la relation du facteur V
Leiden vis--vis de la rcidive de thrombose et labsence de
relation vis--vis de la survenue dembolie pulmonaire ne sont
pas en faveur de linstauration dune thrapeutique anticoagulante au long cours. Lors dun premier pisode de thrombose,
les htrozygotes sont traits de la mme faon que les sujets
porteurs dun dficit en AT, PC ou PS. Chez les homozygotes et
les htrozygotes porteurs dune seconde anomalie gntique,
asymptomatiques, une prophylaxie est instaure dans toutes les
situations risque.
Des recommandations pour la prvention des thromboses en
situation obsttricale et chirurgicale ont t rcemment rdiges
sous lgide de la Socit franaise danesthsie ranimation
(SFAR). Elles peuvent tre consultes sur le site de la SFAR.

Mutations du gne de la prothrombine


Dcouverte et risque thrombotique veineux
La prothrombine est une protine de 72 kDa qui, aprs
clivage par le facteur Xa au sein du complexe prothrombinase,
est transforme en thrombine, enzyme cl de lhmostase aux
multiples facettes fonctionnelles. En effet, la thrombine est :
un activateur plaquettaire puissant ;
un partenaire essentiel du systme procoagulant car elle gre
la transformation du fibrinogne en fibrine ;
un partenaire essentiel du systme PC/PS (complexe la
thrombomoduline, elle transforme la PC en PCa).
En 1996, le groupe de Bertina a identifi, par squenage de
la rgion 3 non transcrite du gne de la prothrombine (facteur
II), une substitution nuclotidique (20210 G>A, mutation
Leiden du facteur II) associe un risque accru de thrombose
veineuse [61] . LADN de 28 sujets qui avaient une histoire
personnelle et familiale de thrombose a t initialement tudi.
La mutation tait prsente chez 18 % des sujets malades mais

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Anomalies constitutionnelles de la coagulation prdisposant la thrombose 13-022-B-60

chez seulement un des 100 sujets sains tudis en parallle. Le


risque relatif de thrombose associ la prsence de cette
substitution a t dtermin dans la LETS. taient porteurs de
lallle A 6,2 % des patients et 2,3 % des tmoins, donnant un
risque relatif significatif de thrombose de 2,8. De plus, lallle A
tait associ significativement une augmentation de la
concentration circulante de prothrombine, elle-mme facteur de
risque de thrombose (RR = 2,1 pour une concentration plasmatique de facteur II suprieure 115 %). Une production plus
efficace ou une plus grande stabilit de lARN (acide ribonuclique) messager mut pourraient expliquer lassociation au taux
de facteur II [62, 63]. La frquence de cette mutation chez les
Europens est de lordre de 2 %. Elle est plus frquente au sud
de lEurope quau nord, trs rare en Afrique et en Asie [64].
Lanalyse dhaplotype a dmontr quelle rsulte dun effet
fondateur.

Points forts

Les rsultats des nombreuses tudes cas-tmoin publies


confirment le risque accru de premire thrombose
veineuse (phlbite et embolie pulmonaire) associ la
prsence de lallle A (RR compris entre 2 et 6 suivant les
tudes) (Fig. 5) [45]. En revanche, dans ltude prospective
PHS, il induit une augmentation plus modeste et non
significative du risque (RR = 1,7). Leffet est plus faible que
celui du facteur V Leiden (RR = 3) [65]. Il est intressant de
noter que chez les porteurs asymptomatiques de la
mutation et issus de familles thrombophiliques (ou avec
athrosclrose prcoce), le risque dvnement
thrombotique veineux (et artriel) tudi en prospectif
napparat pas augment [66].

Des tudes prospectives et rtrospectives sur le risque de


rcidive de thrombose veineuse associ la prsence de cet
allle ont t conduites, avec des rsultats souvent contradictoires. Les rsultats dune mta-analyse publie en 2006 (effectif
total 2 903 sujets) sont en faveur dune association significative
(RR = 1,7) [52].
Daprs les rsultats de la mta-analyse de Dentali et al,
lallle A est facteur de risque de thrombose veineuse crbrale
(360 cas, 2 689 tmoins, RR = 9,3) [49].
Enfin, la mutation apparat galement implique dans la
survenue de fausses couches rptition [50].
Un deuxime polymorphisme du gne du facteur II a fait
lobjet dtudes approfondies : localis dans lintron 13 du gne
de la prothrombine, le polymorphisme 19911 A>G est en
dsquilibre de liaison avec 20210 G>A. Linfluence de ce
polymorphisme sur le risque de premire thrombose veineuse a
t tudie par des quipes hollandaise et italienne. Dans une
tude cas-tmoin italienne (798 cas, 795 tmoins), ce polymorphisme entrane une augmentation significative du risque chez
les sujets porteurs du facteur V Leiden (RR = 2,1) et chez les
sujets sans facteur de risque biologique identifi (RR = 1,5) mais
pas chez les sujets porteurs de la mutation 20210 G>A [67]. Les
rsultats obtenus dans ltude cas-tmoin hollandaise MEGA
(4 365 cas, 4 779 tmoins) confirment ces donnes, avec un
risque significatif pour lallle G, tout particulirement lorsquil
est prsent ltat homozygote chez les sujets qui ne sont pas
porteurs de la mutation 20210 G>A (RR = 1,4) [68].

Risque thrombotique artriel


Limplication de la mutation 20210 G>A du facteur II dans la
survenue dun infarctus du myocarde et dun accident vasculaire
crbral a t tudie par plusieurs quipes. Pour linfarctus du
myocarde, les rsultats obtenus dans les premires tudes castmoin [69, 70] sont vocateurs dun effet dltre potentiel de
lallle A (RR significatif de lordre de 4), en particulier chez les

femmes jeunes, mais dans dautres tudes, aucun effet na pu


tre mis en vidence.
Daprs les rsultats de la mta-analyse de Casas (3 028 cas,
7 131 tmoins), lallle A est associ un risque significativement augment daccident vasculaire crbral ischmique (RR
= 1,4) [56].

Points forts

Trois mta-analyses ont t ralises dans les annes 2000.


Dans celles de Kim (16 945 sujets) [58] et de Ye (40 tudes
analyses, 11 625 cas, 14 462 tmoins) [57], la prsence
de lallle A est associe significativement la survenue
dvnements coronariens (RR = 1,3) ; dans ltude de
Burzotta (4 944 cas, 7 090 tmoins), la significativit nest
atteinte que chez les sujets de moins de 55 ans (RR
= 1,8) [71].

Diagnostic biologique
La recherche de la mutation 20210 G>A du facteur II fait
appel aux techniques de biologie molculaire. Toutes les
techniques classiques de dtection des mutations ponctuelles
peuvent tre employes (amplification suivie dune digestion
par enzyme de restriction, dune hybridation, amplification
spcifique dallle, PCR en temps rel, etc.). Des techniques
damplification multiplexes permettent la recherche simultane
des mutations Leiden du facteur V et du facteur II.

Attitude thrapeutique
Lattitude thrapeutique est similaire celle adopte chez les
porteurs de la mutation Leiden du facteur V.

Augmentation du facteur VIII circulant


dorigine gntique [72]
Le facteur VIII est une glycoprotine de grande taille
(330 kDa), code par un gne localis sur le chromosome X,
mesurant 186 kb et comportant 26 exons. La protine mature
comporte 2 351 AA. Sa structure est analogue celle du facteur
V. Le facteur VIII comporte, comme le facteur V, six domaines
(A1A2BA3C1C2) dont le rle est assez bien connu, lexception
du rle du domaine B, trs sensible la protolyse. Le facteur
VIII circulant est stabilis par le facteur Willebrand au sein dun
complexe non covalent. Lors de lactivation du facteur VIII par
la thrombine ou le facteur Xa, le domaine B est limin. Le
facteur VIIIa se comporte comme un cofacteur du facteur IXa au
sein du complexe tenase. La concentration plasmatique du
facteur VIII dans la circulation est extrmement variable,
dpendante dinfluences multiples, dont linflammation.
En ce qui concerne le risque de premire thrombose, ltude
LETS observe un risque relatif significatif de 4,8 pour des
concentrations de facteur VIII suprieures 150 %. En ce qui
concerne le risque de rcidive, dans ltude de Kyrle, pour des
concentrations de facteur VIII suprieures 235 %, on note un
RR significatif de 11,4. La concentration plasmatique du facteur
VIII est largement dtermine par le groupe sanguin et la
concentration plasmatique du facteur Willebrand [73]. Nanmoins, un dterminisme familial des concentrations plasmatiques du facteur VIII indpendant de ces paramtres a t mis en
vidence [74].
ce jour, les gnes impliqus dans cette modulation sont
inconnus. La recherche de polymorphismes modulateurs dans
les rgions promotrice et 3 du gne du facteur VIII a t
ngative. La recherche de polymorphismes modulateurs dans les
gnes de protines impliques dans le mtabolisme du facteur
VIII (rcepteur b2 adrnergique, LRP [lipoprotein related protein],
etc.) est, pour linstant, galement ngative.

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13-022-B-60 Anomalies constitutionnelles de la coagulation prdisposant la thrombose

Points forts

Le risque de thrombose veineuse est influenc par le taux


plasmatique de facteur VIII.

Polymorphismes gntiques
dautres protines
de la coagulation
Fibrinogne
Le fibrinogne circulant (2-4 g/l) est constitu dun dimre de
trois chanes polypeptidiques Aa, Bb et c. Les chanes a et b
sont clives par la thrombine, qui libre les fibrinopeptides A et
B et expose les sites de polymrisation de la fibrine. Le facteur
XIII activ par la thrombine stabilise la fibrine. Les trois chanes
sont codes par des gnes spars, regroups dans une zone de
50 kb situe sur le chromosome 4 [75]. Les gnes codant les
chanes a, b et c comportent respectivement 5, 8 et 10 exons
qui stendent sur plus de 8, 8 et 10 kb. Les trois chanes sont
synthtises sparment dans les hpatocytes puis assembles
avant la scrtion. La synthse de la chane Bb est ltape qui
limite la production de la protine. Des mutations affectant la
production de cette chane peuvent donc modifier le taux de
fibrinogne circulant. Lexpression du gne de la chane b est
sous la dpendance de plusieurs facteurs, en particulier C/EB,
HNF1 et NF-IL6, qui possdent des sites de liaison dans la
rgion proximale du promoteur. Le contrle de la transcription
de ce gne est complexe, les facteurs de transcription agissant
de faon cooprative, en contrlant la fois la scrtion basale
et la scrtion induite par lIL6. Lexpression du gne, particulirement en phase dinflammation, est influence par les
hormones strodes. La rgion du gne du fibrinogne b situe
entre -2900 et -1500 est implique dans lexpression
hormonodpendante [76].
Il existe deux formes quantitativement minoritaires du
fibrinogne dans la circulation, qui rsultent dun pissage
alternatif de la chane c (environ 10 % du fibrinogne circulant)
ou de la chane a (1 %).
De nombreux polymorphismes des gnes du fibrinogne ont
t identifis. Dans les rgions non codantes, on trouve pour Aa
un polymorphisme TaqI en 3 du gne, pour Bb un polymorphisme BclI en 3 du gne, et plusieurs polymorphismes dans la
rgion promotrice en 5 (-148 C>T, -455 G>A qui affecte un
lment de rgulation, et -854 G>A). Ils expliquent globalement
1 15 % de la variabilit de la concentration plasmatique du
fibrinogne dans la population gnrale. Deux polymorphismes
(Thr 312 Ala de la chane Aa et Arg 448 Lys de la chane Bb)
sont localiss dans les rgions codantes ; la mutation Thr
312 Ala, situe dans une rgion implique dans linteraction
fibrinogne/facteur XIII, influence la structure du caillot [77].
Des anomalies qualitatives du fibrinogne peuvent tre diagnostiques en associant les techniques chronomtriques et
immunologiques de dosage de la molcule. Des dysfibrinognmies constitutionnelles ont t dcrites dans quelques familles.
Environ 250 cas ont t rapports. Les dysfibrinognmies sont le
plus souvent sans consquence clinique, une tendance hmorragique est dcrite dans 28 % des cas, une tendance thrombotique
dans 18 % des cas et lassociation des deux dans 2 % des cas. Les
dysfonctionnements mis en vidence sont des anomalies de
polymrisation dans 71 % des cas, des anomalies de libration
des fibrinopeptides dans 37 % des cas, et des anomalies de
stabilisation de la fibrine dans 6 % des cas. Lanalyse des gnes a
permis didentifier les mutations causales chez plusieurs malades.
La base de donnes du GEHT (Groupe dtudes sur lhmostase et
la thrombose), qui regroupe les mutations identifies, est accessible sur Internet. Les dysfibrinognmies sont des facteurs de
risque de thrombose peu frquents, retrouvs chez moins de 1 %
des patients atteints de thrombophilie veineuse [78].

Points forts

Les modifications du taux de fibrinogne sont associes au


risque vasculaire.

Les mcanismes mis en jeu dans la constitution des thromboses artrielles, et en particulier linfluence relative des facteurs
environnementaux et des facteurs gntiques, sont progressivement prciss. Dans ce contexte clinique, larchitecture du
caillot de fibrine est altre, avec des anomalies de la structure
des fibres et de la permabilit qui semblent tre plus dpendantes dinfluences environnementales que dinfluences gntiques [77]. Parmi les facteurs environnementaux impliqus, on
peut citer la raction inflammatoire, qui augmente rapidement
et fortement la concentration plasmatique du fibrinogne, la
prise dun contraceptif oral, la grossesse et la mnopause, lge
et lobsit. Linfluence du tabac est particulirement importante. Une rponse inflammatoire chronique lusage du tabac
serait lorigine de laugmentation du taux de fibrinogne
observe. Ce mcanisme expliquerait en grande partie lexistence de la relation forte tabagisme-infarctus du myocarde.
De grandes tudes de cohortes montrent que la concentration
de fibrinogne est associe positivement au risque cardiovasculaire. Dans une tude anglaise denvergure (Northwick Park Heart
Study, NPHS) portant sur 1 511 hommes dge moyen [79] ,
llvation dune dviation standard du fibrinogne plasmatique
(environ 0,6 g/l) est associe une augmentation de 84 % du
risque dinfarctus du myocarde survenant dans les cinq ans. Les
rsultats dautres tudes confirment la ralit de cette association dans les contextes dinfarctus du myocarde, de cardiopathie
ischmique et daccident vasculaire crbral [80-82]. Cependant,
les rsultats dune mta-analyse rcente de 19 tudes (12 393
cas, 21 649 tmoins) ne sont pas en faveur dun effet causal du
fibrinogne [83].
Limplication des polymorphismes des gnes du fibrinogne
dans la pathologie artrielle a t largement tudie. Le polymorphisme BclI et la mutation Thr 312 Ala pourraient tre
associs cette pathologie ; pour la substitution en -55 et le
polymorphisme Arg 448 Lys, les diffrentes tudes ont apport
des rsultats contradictoires. Dans la mta-analyse de Smith et
al. [83], aucune association significative na t retrouve pour
455 G>A.
En ce qui concerne le risque de thrombose veineuse, une
tude rapporte que la mutation Thr 312 Ala pourrait tre
associe lembolie pulmonaire survenant chez les sujets
atteints de thrombose [77].
Les variations gntiques de la chane c ont t beaucoup
moins tudies. Quatre haplotypes (H1 H4) ont t dfinis.
Lhomozygotie pour lhaplotype H2 a t associe une
augmentation significative du risque thrombotique veineux
dans la LETS (RR = 2,4) [84]. Ce rsultat demande tre confirm
dans dautres tudes. En pathologie artrielle, aucune association significative na pu tre mise en vidence dans ltude
SMILE [85].

Facteur VII
Le facteur VII est une protine vitamine K-dpendante
dorigine hpatocytaire, de MM 48 kDa, circulant dans le sang
sous forme monocatnaire inactive la concentration moyenne
de 450 g/l. Cette protine monocatnaire comporte un
domaine GLA, deux domaines EGF et un domaine srineprotase. Le facteur VIIa, actif, est gnr par protolyse limite
du facteur VII par les facteurs IXa, Xa ou XIIa. Il existe une
rgulation positive en feedback au niveau transcriptionnel par le
F1+2, produit dactivation de la prothrombine par le facteur Xa.
Le facteur VIIa est actif sous la forme dun complexe facteur
VIIa-facteur tissulaire qui initie la coagulation par protolyse
limite des facteurs IX et X.
Le gne du facteur VII, situ sur le chromosome 13, stend
sur 13 kb [86]. Sept polymorphismes ont t mis en vidence :

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Anomalies constitutionnelles de la coagulation prdisposant la thrombose 13-022-B-60

Arg 353 Gln dans les rgions codantes, une insertion de dix
nuclotides en position -323, quatre substitutions nuclotidiques -401 G>T, -402 G>A, -59 T>G, -32 A>C au sein du promoteur, et une rgion polymorphe hypervariable (HVR4) au sein de
lintron 7. Ces polymorphismes pourraient expliquer environ
30 % de la variation de la concentration plasmatique de la
protine [87]. Le taux de facteur VII plasmatique pourrait tre
associ positivement au risque cardiovasculaire. Chez les
patients de la NPHS, llvation dune dviation standard de
lactivit coagulante du facteur VII (facteur VIIc) est associe
une augmentation de 54 % du risque dinfarctus du myocarde
survenant dans les cinq ans chez les hommes de 55-64 ans.
Cependant, dans dautres tudes, cette association na pas t
confirme, le plus probablement cause de lajustement aux
autres facteurs de risque cardiovasculaire. En fait, des difficults
dinterprtation proviennent galement de la nature des
mthodes de dosage utilises. Des tudes transversales ont
montr lexistence dune corrlation positive entre lactivit du
facteur VII et les taux sriques de cholestrol total et de
triglycrides [88, 89]. Ceci pourrait expliquer, en partie, le lien qui
existe entre hypertriglycridmie et thrombose artrielle.
Le dterminisme gntique des taux de facteur VII et de
lassociation triglycrides/facteur VII a t bien dmontr dans
une tude effectue sur 215 paires de jumeaux. Le polymorphisme en 353 serait lorigine de cette association [90, 91]. Les
polymorphismes en -401 et -402 influencent lactivit transcriptionnelle du promoteur et la concentration de facteur VII
circulant [92].
Plusieurs tudes sintressant des populations relativement
htrognes sur le plan clinique ont apport des rsultats
contradictoires. La mta-analyse de Ye et al. publie en 2006 a
repris les rsultats obtenus dans 24 tudes cas-tmoin (7 444 cas,
12 110 tmoins). Aucune association significative na pu tre
mise en vidence [57].
Linfluence du gnotype du facteur VII sur la survenue dun
accident vasculaire crbral a t recherche : dans une mtaanalyse de trois tudes (500 cas-500 tmoins), aucune association significative na t mise en vidence [56].

Points forts

Limplication des polymorphismes du gne du facteur VII


dans la maladie coronaire reste incertaine.

Facteur XIII
Le facteur XIII est une transamidase ttramrique de 320 kDa
qui comporte deux sous-units A et deux sous-units B. Aprs
clivage par la thrombine entre les rsidus en positions 37 et
38 de la sous-unit A, le facteur XIIIa catalyse la formation de
liaisons E (c-glutamyl)-lysine covalentes entre les chanes des
monomres de fibrine, qui augmentent la rsistance mcanique
du caillot. La sous-unit B, qui na pas dactivit enzymatique,
est implique dans la stabilisation de la sous-unit A.
Le gne codant la sous-unit A du facteur XIII, situ sur le
chromosome 1, stend sur plus de 160 kb. Il existe quatre
polymorphismes communs des rgions codantes de ce gne, qui
induisent les transformations Val 34 Leu, Pro 564 Leu, Val
650 Ile et Glu 651 Gln [93].
Le polymorphisme Val 34 Leu modifie un acide amin trs
proche du site dactivation du facteur XIII par la thrombine. In
vitro, le facteur XIII porteur dune leucine en 34 est plus
rapidement activ et dgrad par la thrombine que le facteur
XIII porteur dune valine. De plus, en prsence de fortes
concentrations de fibrinogne, la mutation influence la structure du caillot, qui est plus permable et moins rsistant la
fibrinolyse lorsque le facteur XIII est porteur de Leu [94].
Ce polymorphisme tait un bon candidat valuer vis--vis
du risque cardiovasculaire, contexte o les augmentations du
fibrinogne circulant sont frquentes. Les tudes cliniques

ralises en pathologie artrielle (infarctus du myocarde et


crbral) ne permettent pas de conclure avec certitude [56, 95].
Cependant, les travaux les plus rcents insistent sur limportance potentielle de linteraction avec le taux de fibrinogne :
ainsi, dans une tude cas-tmoin (898 cas, 1 580 tmoins)
niche au sein dune tude de cohorte europenne, Boekholdt
et al trouvent un risque dvnement coronaire significativement accru (RR = 2,9) chez les homozygotes Leu qui prsentent
les plus basses concentrations de fibrinogne (compars aux
homozygotes Val) et un risque relatif diminu (RR = 0,47), mais
sans atteindre la limite de significativit chez ceux qui prsentent les concentrations les plus fortes [96].

Points forts

En ce qui concerne la thrombose veineuse, une mtaanalyse de 12 tudes cas-tmoin (3 165 cas, 4 909
tmoins) rapporte un effet protecteur faible mais
significatif de lallle Leu (homozygotie : RR = 0,63,
htrozygotie : RR = 0,89) [97].

La sous-unit B apparat trs polymorphe au niveau protique


mais les bases gntiques de cette htrognit phnotypique
ne sont pas tablies. Trois polymorphismes communs ont
rcemment t identifis : lun dentre eux entrane une
substitution dacide amin (His 95 Arg) qui semble avoir des
consquences sur la stabilit du facteur XIII. Un risque relatif de
thrombose significatif est associ la prsence du variant Arg
dans ltude LETS (RR = 1,5) [98].

Polymorphismes gntiques
des protines de la fibrinolyse
Inhibiteur de lactivateur du plasminogne
(PAI1)
Le PAI1 est un inhibiteur rapide et spcifique de lactivateur
tissulaire du plasminogne (tPA) et de lurokinase appartenant
la superfamille des serpines. Le PAI1 est une glycoprotine de
MM 50 kDa comportant 379 AA. Son site actif est localis en
C-terminal au niveau dune structure en boucle comprenant
une liaison Arg 346-Met 347. Le PAI1 est produit par la cellule
endothliale et lhpatocyte ; il est contenu dans les plaquettes.
La contribution relative de ces trois sources lactivit
PAI1 plasmatique nest pas tablie avec certitude. Le PAI1 circulant, prsent la concentration moyenne de 50 ng/ml, existe
pour partie sous forme latente, et pour partie sous forme active
lie la vitronectine. La concentration de PAI1 est le dterminant majeur de lactivit fibrinolytique plasmatique. Le
PAI1 forme rapidement avec la protase cible un complexe
inactif initialement rversible, qui devient irrversible aprs
scission de la liaison Arg 346-Met 347 et libration dun peptide
de 33 AA.
La concentration circulante de PAI1 est trs variable. Elle est
fortement influence par des facteurs environnementaux. Ainsi,
le syndrome dinsulinorsistance et linflammation sont associs
de fortes augmentations du PAI1 circulant. Dans une tude
franaise familiale concernant des sujets sains, il a t clairement dmontr que la concentration plasmatique du PAI1 tait
largement dpendante du syndrome dinsulinorsistance (qui
expliquait 49 % de la variance chez les hommes) [99]. De fortes
concentrations de PAI1 sont associes des dsordres thrombotiques varis : le PAI1 est impliqu dans la pathologie coronarienne, les concentrations plasmatiques de PAI1 sont corrles
ltendue de lathrosclrose de la paroi vasculaire, elles sont
associes au risque dvnements coronariens chez les patients
souffrant dune angine de poitrine [100].

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13-022-B-60 Anomalies constitutionnelles de la coagulation prdisposant la thrombose

La rgulation du mtabolisme du PAI1 fait intervenir de


nombreux agents tels que le TNF, lIL1, le TGFb, les liposaccharides, les hormones glucocorticodes, les lipoprotines de trs
basse densit (VLDL) et linsuline. Une part importante de cette
rgulation est effectue au niveau post-transcriptionnel. Les
effets des cytokines passent probablement par la modulation de
la transcription du gne.
Le gne du PAI1, situ sur le chromosome 7, stend sur
16 kb [101]. Plusieurs polymorphismes ont t mis en vidence,
dont un polymorphisme de restriction Hind III, deux minisatellites de type CA (lun dans le promoteur, lautre dans lintron
4), un polymorphisme dinsertion (5G)/dltion (4G) en
position -675 du promoteur, deux substitutions G>A en positions -844 et 9785, une substitution T>G en 11053 et une
dltion de neuf nuclotides entre 11320 et 11345.
Dans plusieurs tudes, une association significative du
polymorphisme 4G/5G la concentration plasmatique du
PAI1 a t dmontre. De nombreux travaux ont t raliss sur
une association la pathologie coronarienne, avec des rsultats
contradictoires [102-106]. Les rsultats dune mta-analyse publie
en 2006 (11 763 cas, 13 905 tmoins) [57] et les rsultats obtenus
partir des effectifs de ltude prospective PHS [107] ne sont pas
en faveur dune telle association. Le polymorphisme 4G/5G ne
semble pas avoir de rle fort en pathologie thrombotique
veineuse. Dans une tude, un effet modulateur du risque
thrombotique chez les sujets porteurs danomalies responsables
de thrombose, hrditaires (dficit en PS, facteur V Leiden, etc.)
ou acquises (anticorps antiphospholipides), a t voqu [108]. Il
ne serait pas associ la survenue dun accident vasculaire
crbral ischmique [56].
Les autres polymorphismes nont pas, ce jour, deffet
dmontr.

Activateur tissulaire du plasminogne (tPA)


Le tPA est une srine protase de 70 kDa comportant 527 AA,
prsente en trs faible concentration dans le plasma (de lordre
de 70 pM), lie pour 80 % son inhibiteur spcifique, le PAI1.
Le tPA est libr partir de la cellule endothliale vasculaire
stimule. Le site actif se situe lextrmit C terminale (His 322,
Asp 371, Ser 478) de la molcule. Le tPA transforme le plasminogne en plasmine, enzyme majeure du systme fibrinolytique. Lefficacit catalytique du tPA est grandement majore en
prsence de fibrine.
Pendant de longues annes, on a considr que lhypofibrinolyse par anomalie de libration du tPA pouvait favoriser la
survenue de thrombose. la lumire des travaux les plus
rcents, il apparat, linverse, que ce sont les augmentations de
la concentration plasmatique du tPA (qui refltent en fait les
augmentations de concentration du complexe PAI1-tPA) qui
sont des marqueurs de risque coronarien. Ainsi, dans deux
grandes tudes prospectives portant respectivement sur des
sujets sains et des sujets coronariens (PHS et ECAT), les sujets
ayant des concentrations plasmatiques de tPA augmentes ont
un risque relatif dinfarctus du myocarde accru. Les variations
du tPA sont largement influences par le syndrome dinsulinorsistance et linflammation [100].
Le gne du tPA, situ sur le chromosome 8, comporte
14 exons [109] . Plusieurs polymorphismes ont t mis en
vidence. Lun dentre eux, dans lintron h, est un polymorphisme dinsertion-dltion dune squence Alu. Limplication
de ce polymorphisme dans la maladie cardiovasculaire a fait
lobjet de plusieurs tudes : aucune association na t mise en
vidence dans la PHS [110]. Les rsultats de plusieurs tudes castmoin sont contradictoires [111, 112]. Trois polymorphismes
(-7351 C>T, 20099 T>C, 27445 T>A) sont en dsquilibre de
liaison avec le polymorphisme Alu. Le polymorphisme en
-7351 est situ dans un lment de rgulation du promoteur. Il
pourrait tre associ la pathologie cardiovasculaire et en
particulier la survenue dinfarctus du myocarde [113, 114].

Thrombin-activatable fibrinolysis
inhibitor (TAFI)
Le TAFI est une carboxypeptidase plasmatique implique dans
la rgulation de la fibrinolyse. Active par le complexe
thrombine-thrombomoduline, elle limine les rsidus Lys et Arg
carboxyterminaux de la fibrine, ce qui induit une rduction de
la fixation du plasminogne sa surface et donc une modulation de la fibrinolyse. In vivo, des concentrations augmentes
de TAFI ont t associes un risque accru de thrombose
veineuse. En ce qui concerne la pathologie coronaire, les
rsultats obtenus sont contradictoires.
Il existe une forte variabilit interindividuelle des concentrations plasmatiques, qui pourrait tre dorigine gntique.
Plusieurs polymorphismes du gne ont t identifis dans les
rgions promotrices, 3 non transcrite et codante. Ils sont en
fort dsquilibre de liaison et forment quatre haplotypes
principaux associs aux taux [115]. En ce qui concerne le risque
thrombotique artriel, les tudes qui se sont intresses
limpact du polymorphisme Ala 147 Thr apportent des rsultats
contradictoires [87].
En ce qui concerne la pathologie thrombotique veineuse, une
association significative pour le polymorphisme -438 G>A a t
releve dans deux tudes mais pas dans ltude LETS. En
revanche, le polymorphisme Ala 147 Thr a une influence
significative dans cette dernire tude [116]. Dans une tude castmoin niche ralise partir des effectifs de ltude prospective PHS, les polymorphismes du TAFI ne sont pas associs la
thrombose veineuse [117].

Polymorphismes
des glycoprotines de membrane
plaquettaire
Le bon fonctionnement des plaquettes est dpendant de la
prsence des glycoprotines (GP) de membrane, en particulier
des GPIIb-IIIa (intgrine a2b3, 80 000 rcepteurs en moyenne
par plaquette) et Ib-IX-V (25 000 rcepteurs par plaquette), qui
jouent un rle fondamental dans le dclenchement des processus dadhsion et dagrgation plaquettaire. Ainsi, un mcanisme essentiel lorigine du processus dadhsion est la liaison
de GPIb-IX-V au facteur Willebrand fix au sous-endothlium
des vaisseaux lss. Le dclenchement de ce processus conduit
lactivation des plaquettes, au cours de laquelle la conformation du rcepteur IIb-IIIa est modifie. Lorsque les forces de
cisaillement sont leves, IIb-IIIa lie le facteur Willebrand et, par
cette liaison, induit lagrgation. Lorsque les forces de cisaillement sont faibles, lagrgation implique prfrentiellement la
liaison de IIb-IIIa au fibrinogne. Certaines glycoprotines de la
surface plaquettaire sont mdiateurs dinteractions directes
plaquettes-collagne. Les plus importantes dentre elles sont le
complexe GPIa-IIa (intgrine a2b1 ou VLA2, 1 000 3 000
rcepteurs par plaquette) et la GPVI [118]. Les rcepteurs lADP,
P2Y1 et P2Y12, interviennent comme modulateurs de laffinit
du rcepteur IIb-IIIa pour le fibrinogne. De nombreux polymorphismes des gnes codant ces glycoprotines ont t
identifis [119].

GPIIb-IIIa
GPIIb est une protine de 150 kDa qui sassocie la GPIIIa,
polypeptide de 90 kDa. Les gnes qui codent ces deux glycoprotines sont situs sur le chromosome 17. De nombreux polymorphismes de ces gnes ont t identifis. Un polymorphisme
commun de GPIIIa est une mutation ponctuelle qui induit la
transformation Pro 33 Leu. Lallle Leu (PLA1) est prsent chez
85 % des Europens et lallle Leu (PLA2) chez 15 %.
Linfluence de lallle PLA2 en pathologie cardiovasculaire a fait
lobjet de multiples travaux. Dans une petite tude cas-tmoin
(71 patients, 68 tmoins) publie en 1996, Weiss et al. rapportent une surreprsentation de lallle PLA2 chez les malades. Le
risque relatif de maladie coronaire associ la prsence de cet
allle est de 2,8 pour lensemble de la population et de 6,2 pour

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Anomalies constitutionnelles de la coagulation prdisposant la thrombose 13-022-B-60

les sujets de moins de 60 ans [120]. Dans les annes suivantes,


nombre dtudes, et en particulier PHS et ECTIM, ont apport
des rsultats ngatifs (tous ges confondus et par tranches
dge) [121, 122]. Les rsultats dune tude de cohorte et dune
tude cas-tmoin font exception. Dans la premire, Carter et al.
montrent une surreprsentation de PLA2 dans un petit groupe
de sujets jeunes ayant souffert dinfarctus du myocarde [123] et
dans la seconde, qui concerne une population similaire de
200 patients, PLA2 est surreprsent chez les sujets fumeurs
ayant souffert dun infarctus du myocarde prcoce [124]. Dans la
mta-analyse de 43 tudes de Ye et al. (16 984 cas, 22 893
tmoins), ce polymorphisme nest pas associ significativement
la survenue dvnements coronariens [57]. Dans quatre tudes
majeures (incluant la PHS), PLA2 nest pas significativement
associ la survenue dun accident vasculaire crbral.

GPIb-IX-V
Le complexe GPIb-IX-V comporte quatre protines : GPIba,
protine de 140 kDa, lie par liaison disulfure GPIbb, protine
de 25 kDa. Ces deux protines sont associes par des liaisons
non covalentes GPIX (17 kDa) et GPV (82 kDa). Le site de
liaison du facteur Willebrand est situ sur GPIba. Les gnes
codant ces quatre protines ont t localiss respectivement sur
les chromosomes 17, 22, 3 et 3. Plusieurs publications se sont
intresses trois polymorphismes du gne de GPIba :
un polymorphisme de taille li la prsence dun nombre
variable de tandem repeats (VNTR) de 39 pb, codant 13 AA de
la rgion glycosyle (cette rgion placerait la zone de liaison
des ligands une distance adquate de la surface plaquettaire) ;
une substitution C>T responsable du remplacement de la
thronine en 145 par une mthionine, associe au systme
dalloantignes HPA2, en dsquilibre de liaison avec le
polymorphisme de VNTR ;
une mutation ponctuelle -5 C>T qui pourrait influencer le
degr dexpression du rcepteur la surface plaquettaire,
compte tenu de sa position.
Les rsultats dune premire tude cas-tmoin de petite taille
dmontrent limplication du polymorphisme de VNTR/Met
145 Thr dans la maladie coronarienne et crbrovasculaire [125].
Les rsultats dune seconde tude cas-tmoin concernant des
sujets jeunes survivants dun infarctus du myocarde ne confirment pas les donnes prcdentes [124] . Le polymorphisme
-5 C>T nest pas associ significativement la survenue dvnements coronariens dans la mta-analyse de Ye et al.
(14 tudes, 6 652 cas, 5 188 tmoins) [57].

GPIa-IIa
Le rcepteur du collagne comporte deux sous-units polypeptidiques, a2 de 167 kDa et b1 de 130 kDa. Il existe une grande
variabilit individuelle de la densit du rcepteur la surface des
plaquettes, associe une variabilit importante de la rponse au
collagne. Cette variabilit est gntiquement dtermine, en
particulier par le polymorphisme silencieux 807 C>T. De nombreuses tudes se sont intresses limplication clinique de ce
polymorphisme. Dans quelques tudes, lallle T est surreprsent
chez les sujets ayant souffert dinfarctus du myocarde ou daccident vasculaire crbral [126-128]. Dans dautres tudes, aucun effet
na pu tre dmontr. Ce polymorphisme nest pas associ
significativement la survenue dvnements coronariens dans la
mta-analyse de Ye et al. (ralise partir de 15 tudes publies,
6 414 cas, 7 732 tmoins) [57].

Autres rcepteurs
Des polymorphismes des rcepteurs lADP, P2Y1 et P2Y12,
qui interviennent comme modulateurs de laffinit du rcepteur
IIb-IIIa pour le fibrinogne, ont t mis en vidence. Ils ont une
influence significative sur la rponse des plaquettes lADP mais
leur association la survenue dvnements thrombotiques est
ce jour incertaine [129, 130].

Hyperhomocystinmie, facteur
de risque artriel et veineux
Lhomocystine nest pas une protine de la coagulation,
mais lhyperhomocystinmie est un facteur perturbateur
potentiel du systme de la coagulation favorisant la survenue
des thromboses.

Biochimie
Lhomocystine est un AA sulfhydril driv de la mthionine. Elle peut tre transforme dans la cellule soit en mthionine par mthylation, soit en cystine par transsulfuration. Il
existe deux voies de mthylation. La premire est catalyse par
la mthionine synthase, et le groupe mthyl est fourni par le
mthylttrahydrofolate. La cobalamine est un cofacteur de cette
voie. La rgnration du mthylttrahydrofolate fait intervenir
la mthylne ttrahydrofolate rductase (MTHFR). Dans la
seconde, la btane est le donneur de mthyl et la raction est
catalyse par la btane-homocystine mthyltransfrase. La
transsulfuration fait intervenir la cystathionine-b-synthase, qui
transforme lhomocystine en cystathionine. La pyridoxine est
cofacteur de cette voie. Dans le plasma, lhomocystine est
oxyde en disulfures dhomocystine (homocystine) et
dhomocystine-cystine. On regroupe sous le terme dhomocystine totale, lhomocystine et les deux disulfures qui
existent sous forme libre et lie aux protines. La concentration
plasmatique normale de lhomocystine totale est comprise
entre 5 et 16 mol/l.

Phnotypes
Diffrents types dhomocystinmie, dorigine constitutionnelle ou acquise, ont t mis en vidence. Elles peuvent tre
svres (plus de 100 mol/l), modres (25-100 mol/l) ou
faibles (16-24 mol/l).

Hyperhomocystinmie svre
La cause la plus frquente dhyperhomocystinmie est le
dficit homozygote en cystathionine-b-synthase, dont la
prvalence moyenne dans la population gnrale est de lordre
de 1/200 000 [131] . Les individus atteints souffrent le plus
souvent de retard mental svre, danomalies du squelette,
dune maladie vasculaire artrielle et de thrombose veineuse. La
symptomatologie est parfois atypique, en particulier dans le cas
de lhomozygotie pour la mutation 833 T>C, qui peut
ne se traduire que par la survenue dvnements thromboemboliques [132].
Dans un petit nombre de cas (5-10 %), la maladie est la
consquence danomalies constitutionnelles des voies de
remthylation. Le dficit homozygote en MTHFR est lanomalie
la plus commune. Elle est caractrise par une atteinte neurologique, un retard psychomoteur, des convulsions, une maladie
vasculaire prmature et des thromboses veineuses.

Hyperhomocystinmie modre et faible


Ces formes dhyperhomocystinmie sont dorigine gntique
ou acquise. Dans la population gnrale, le dficit htrozygote
en b cystathionine synthase est frquent (0,3-1,4 %). Une autre
anomalie frquente est la prsence dun variant thermolabile de
la MTHFR qui possde 50 % de lactivit enzymatique normale.
Ce variant rsulte dune substitution C>T du nuclotide 677 du
gne transformant une alanine en valine [133]. Sa prvalence
ltat homozygote dans la population gnrale est de 10 %.
Lorsquil est prsent ltat homozygote, et surtout en prsence
dune carence en folates, il peut expliquer des hyperhomocystinmies trs modres. Les causes les plus communes dhyperhomocystinmie acquise sont des dficits nutritionnels en
cobalamine, folate ou pyridoxine qui sont des cofacteurs essentiels du mtabolisme de lhomocystine. Des concentrations
leves dhomocystine sont assez souvent observes chez les
personnes ges, mme en prsence de concentrations vitaminiques sriques normales [134]. Linsuffisance rnale chronique, la

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13-022-B-60 Anomalies constitutionnelles de la coagulation prdisposant la thrombose

prise de mdicaments interfrant avec le mtabolisme des folates,


tels que le mthotrexate et les anticonvulsivants, ou avec le
mtabolisme de la cobalamine, tel que loxyde nitrique, peuvent
aussi tre une cause dhyperhomocystinmie modre.

Pathognie
Les mcanismes impliqus dans le rle athrogne et thrombogne de lhyperhomocystinmie sont partiellement
connus [135] . Lhomocystine entrane chez le babouin la
desquamation des cellules endothliales vasculaires, la prolifration des cellules musculaires lisses et lpaississement de
lintima. Dautres effets sur les cellules endothliales ont t
dcrits : activation du facteur V, interfrence dans lactivation de
la PC et lexpression de la thrombomoduline, inhibition du tPA,
diminution de la gnration doxyde nitrique et de prostacycline, induction de lexpression du facteur tissulaire, suppression
de lexpression des sulfates dhparane de la paroi vasculaire,
induction dune RPCA par modification du facteur V. Il faut
cependant insister sur le fait que la majorit des effets dcrits
existent pour de fortes concentrations plasmatiques dhomocystine, suprieures celles retrouves chez les patients porteurs
dune hyperhomocystinurie homozygote.

Manifestations cliniques
Dans de multiples tudes cas-tmoin, transversales et prospectives, une relation significative entre hyperhomocystinmie
(faible ou modre, dorigine constitutionnelle ou acquise) et
maladie artrielle (infarctus du myocarde et accident vasculaire
crbral) a t mise en vidence.

Points forts

Dans la mta-analyse de Wald et al., qui reprend les


donnes issues de 16 tudes prospectives sintressant aux
vnements coronaires (cohorte de 144 936 individus,
3 144 vnements) et de huit tudes sintressant
laccident vasculaire crbral (31 250 sujets, 676
vnements), les risques relatifs associs une
augmentation de 5 mol/l dhomocystine circulante sont
respectivement 1,23 et 1,42 [136].
Vis--vis de la survenue des thromboses veineuses, la
mta-analyse de den Heijer et al. reprend les donnes
issues de trois tudes prospectives (476 cas, 1 517
tmoins) et 21 tudes cas-tmoin (3 289 cas, 3 780
tmoins) : les rsultats sont similaires ceux obtenus dans
le contexte artriel, avec des risques relatifs significatifs
faibles, de 1,27 et 1,60 [137].

En ce qui concerne le polymorphisme C677T de la MTHFR,


les mta-analyses des tudes cas-tmoin ont dmontr que
lhomozygotie pour lallle T tait un facteur de risque significatif (faible, RR de lordre de 1,20) dvnements thrombotiques
artriels et veineux [58, 137]. En revanche, les rsultats obtenus
partir des tudes prospectives, et en particulier des tudes
niches dans la Copenhagen City Heart Study et dans ltude PHS,
ne confirment pas cette association [117, 138] . Ces dernires
donnes suggrent que lhyperhomocystinmie pourrait tre
une consquence plus quune cause de la pathologie.

Diagnostic biologique
Lhomocystinmie peut tre value laide de techniques
chromatographiques, lectrophortiques ou immunologiques [139]. La substitution 677 C>T responsable de la prsence
du variant thermolabile de la MTHFR est facile mettre en
vidence par des techniques de biologie molculaire.

Autres gnes candidats


Systme de la coagulation
La quasi-totalit des rgions connues des gnes qui codent
des protines intervenant dans le systme de la coagulation
(facteur tissulaire, TFPI, facteur XII, protine Z, inhibiteur de la
protine Z, etc.) a t tudie la recherche de polymorphismes
ayant des effets modulateurs du risque thrombotique. Ne sont
pas traites dans ce paragraphe les protines pour lesquelles les
donnes disponibles sont ce jour quantitativement ou qualitativement insuffisantes, ni celles pour lesquelles aucun rsultat
statistiquement significatif na t relev.

Endothelial cell protein C/activated


protein C receptor (EPCR)
LEPCR est une protine transmembranaire de 43 kDa
(238 AA) de la cellule endothliale vasculaire, rcepteur de la
PC. Elle est prsente majoritairement sur les gros vaisseaux, o
elle assure une forte concentration locale de PC que peut activer
le complexe thrombine-thrombomoduline [140]. Il existe dans le
plasma une forme minoritaire soluble, gnre partir de
lEPCR endothlial par une mtalloprotase. La courbe de
distribution de lEPCR soluble chez les sujets sains est bimodale.
Le gne de lEPCR (6 kb) est situ sur le chromosome 20. Il
comporte quatre exons et trois introns. Il existe quatre haplotypes (H1-H4) communs du gne [141]. Parmi les variations de
squence identifies, on trouve une insertion de 23 pb dans
lexon 3 (qui code la plus grande partie du domaine extracellulaire), qui gnre un codon stop et une mutation ponctuelle
dans lexon 4 qui induit la transformation Ser 219 Gly. Linsertion de 23 pb est une mutation rare (de frquence infrieure
1 % dans la population gnrale) pour laquelle aucun rle
dltre na pu tre formellement dmontr [142]. La mutation
Ser 219 Gly a une influence certaine sur le taux dEPCR ; sa
prsence explique la courbe de distribution du taux dEPCR
soluble (EPCRs) [143]. Des taux bas dEPCRs sont associs trs
significativement un risque rduit de thrombose veineuse. Les
rsultats ne sont, en revanche, pas en faveur dune association
forte du gnotype aux vnements cliniques [141].

Thrombomoduline
La thrombomoduline est un autre rcepteur membranaire
prsent sur la cellule endothliale vasculaire. Elle fixe la
thrombine et modifie sa spcificit. En effet, la thrombine fixe
la thrombomoduline perd toutes ses fonctions procoagulantes
et acquiert une grande capacit dactivation de la PC. Le gne
de la thrombomoduline est un gne sans intron situ sur le
chromosome 20. Sa rgion codante comporte 1,7 kb. Limplication des rgions codantes et du promoteur du gne de la
thrombomoduline dans la survenue des thromboses veineuses
et artrielles a t tudie par plusieurs groupes. Plusieurs
variations de squence ont t mises en vidence. Aucune de
ces mutations nest facteur de risque tabli de
thrombose [144-146].
Pour la pathologie artrielle, le rle dune mutation du
promoteur (-33 G>A), rare dans les populations europennes
mais beaucoup plus frquente en Asie, a t voqu [147], mais
non confirm.

Autres gnes, autres stratgies


Les mcanismes qui dclenchent la survenue des thromboses,
en particulier artrielles, mettent en jeu de trs nombreux
partenaires qui nappartiennent pas au systme de la coagulation. Ainsi, les analyses de polymorphismes les plus rcentes
concernent des gnes qui codent des protines impliques dans
les mcanismes dadhsion cellulaire, de linflammation et de
limmunit, et dans le mtabolisme lipidique. Les progrs
techniques ont dores et dj permis de sintresser simultanment dans des tudes cas-tmoin de multiples loci au sein

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Anomalies constitutionnelles de la coagulation prdisposant la thrombose 13-022-B-60

dun nombre important de gnes [107, 148]. La mme approche


est employe pour la recherche de nouveaux facteurs de risque
de thrombose veineuse [149].
Hors du contexte de pathologie familiale, les allles qui
interviennent en pathologie cardiovasculaire sont probablement
multiples et frquents, chacun dentre eux ne contribuant que
pour une faible part au risque global. Ceci pourrait expliquer qu
ce jour, et compte tenu de la taille des tudes, aucun nouveau
facteur de risque clairement significatif nait t mis en vidence.
Enfin, de nouvelles mthodes de gntique statistique
appliques aux familles ont t dveloppes et, grce au progrs
technologique, il est maintenant possible de sintresser la
totalit du gnome (et pas seulement des rgions candidates) [150] . Ainsi, une quipe espagnole a entrepris lanalyse
gntique dune collection de familles thrombophiliques en
utilisant ces nouvelles approches (GAIT study). Les objectifs de
lanalyse sont la quantification de lhritabilit de la thrombose
veineuse et artrielle, la localisation et lidentification des loci
impliqus, et lanalyse des actions conjointes des gnes sur le
risque thrombotique. Une influence significative de nouvelles
rgions du gnome (chr 10 p13, chr 18 p, chr 16 q23, etc.) sur
la survenue des thromboses a dores et dj t mise en vidence mais les gnes responsables ne sont pas identifis [151].

Conclusion
Dans le domaine de la thrombophilie veineuse, ct des
dficits en inhibiteurs de la coagulation, connus de longue date
mais assez rares, on a dcouvert plus rcemment deux anomalies
bien plus frquentes (mutations Leiden du facteur V et
20210 G>A du facteur II). Cependant, ces facteurs de risque
gntiques ne sont prsents que dans un peu plus de la moiti
des familles.
Dans le domaine de la maladie thrombotique artrielle, la
situation est bien moins claire. De nombreux polymorphismes
qui pourraient contribuer au dveloppement de la thrombose
artrielle ont t dcouverts. Dans de nombreux cas, des relations
significatives entre gnotypes et phnotypes plasmatiques ont t
mises en vidence. En revanche, la contribution exacte des
gnotypes aux phnotypes cliniques reste bien souvent incertaine. Ces incertitudes sont en partie explicables par la complexit des processus mis en jeu et par limportance majeure des
facteurs environnementaux dans le dveloppement de cette
pathologie.
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M. Aiach, Biologiste des Hpitaux, Professeur dhmatologie.
Service dhmatologie biologique A, Hpital Europen Georges Pompidou, 20-40, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Alhenc-Gelas M., Aiach M. Anomalies constitutionnelles de la coagulation prdisposant la thrombose.
EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hmatologie, 13-022-B-60, 2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com


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