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SANT

Bonnie Bassler dans le laboratoire qui porte son nom, Princeton, aux tats-Unis.

JULIAN DUFORT FOR THE LORAL FOUNDATION

Microbiologie

La chercheuse
qui murmure loreille
des bactries
Bonnie Bassler, la tte dun laboratoire de luniversit de Princeton, a russi
dcrypter le langage de ces micro-organismes et les faire dialoguer. Une dcouverte
exceptionnelle qui ouvre la voie des traitements alternatifs aux antibiotiques.

l ny a pas plus bavard quune


bactrie. Ces cellules microscopiques, autonomes, qui
colonisent par milliards nos
organismes et lenvironnement, ne cessent de communiquer
entre elles. Pour se reconnatre,
se compter, crotre, sassocier ou,
au contraire, se faire la guerre. Et
cest une chercheuse amricaine
hors du commun, Bonnie Bassler, que nous devons de percer le
mystre de ce langage. En Champollion des temps modernes, la
microbiologiste est en effet par-

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venue dcrypter cette langue


inconnue pour se lapproprier
et communiquer avec les bactries. force de patience, dexpriences et dobservations, elle a
bel et bien russi entrer en communication avec les micro-organismes du royaume de linvisible.
Une dcouverte fondamentale
qui, outre son caractre fascinant, ouvre la voie une nouvelle
sorte de mdicaments potentiellement rvolutionnaires: en dialoguant avec les bactries, on
peut les contraindre accentuer

BIO EXPRESS
1962 Naissance
Chicago.
1992 Doctorat en
biochimie.
1994 Professeure
luniversit de
Princeton. Directrice
du Bassler Lab.
2002 Laurate de
la Fondation MacArthur.
2006 lue lAcadmie
nationale des sciences.
2012 Prix LOralUnesco pour les
femmes et la science.

leur action favorable sur lorganisme ou, au contraire, inhiber


leur caractre pathogne. Autrement dit, on pourrait les combattre par la diplomatie plutt
que par les armes, ce qui aurait
pour effet dviter le dveloppement des rsistances qui mettent
actuellement mal laction des
antibiotiques. Pionnire, Bonnie
Bassler est probablement lorigine de thrapies qui, demain,
viendront bout de maladies pour
lesquelles les munitions commencent manquer.

SANT

Microbiologie

BACTRIES Micro-organismes unicellulaires,


sans noyau, qui possdent un chromosome
(ADN). Prsentes dans presque tous les milieux,
elles se multiplient par scission trs rapidement

Un langage spcique
dclenche laction de groupe
Tout a commenc dans les annes
1970. Le biologiste amricain
Woody Hastings dcouvre le
comportement trange de Vibrio
fischeri, une bactrie marine
dite bioluminescente car elle
met de la lumire. Inactive
teinte ltat planctonique (dilue dans leau), elle
devient active lumineuse
lorsquelle se concentre dans la
poche particulire de certains
calmars. Cette proprit permet
lanimal de chasser tout en se protgeant, la lumire faisant fuir ses
prdateurs. Lun de ses tudiants,
Ken Nealson, a alors mis lhypothse que Vibrio fischeri scrtait
une molcule qui saccumulait dans

le milieu jusqu atteindre une masse


critique donnant le signal dmission de lumire, explique Bonnie
Bassler. Il a baptis cette molcule
auto-inducteur, identifie depuis
comme un acyl-homosrine lactone
(HAI-1).
Ce nest que vingt ans plus tard,
alors quelle termine une thse de

ARN RGULATEUR
ARN des bactries capable de rguler
lexpression dun gne, sa traduction
ou encore lactivit dune protine.

biochimie, que Bonnie Bassler a


le dclic en assistant une confrence du gnticien Michael Silverman, de linstitut Agouron La
Jolla (Californie). Celui-ci est lun
des seuls chercheurs stre intress au phnomne dcrit par
Ken Nealson et avoir russi
dcoder le mcanisme dactivation

La redoutable coopration des bacilles du cholra


Trois lignes gntiques diffrentes (marques en uorescence jaune, bleu ou rouge) de Vibrio
cholerae (cholra) sont mises en culture sur un mme support. On observe alors, en microscopie,
quelles se multiplient pour former un biolm en 3D qui les protgera de toute attaque, par exemple
celle des antibiotiques. Pour autant, si elles saccolent, elles ne se mlangent pas entre lignes et se
partagent le territoire. Preuve de lexistence de vritables interactions sociales entre bactries, par
lintermdiaire de messages chimiques, qui leur permettent de sidentier et de sorganiser.

BASSLER LAB

Pour aller la rencontre de cette


microbiologiste hyperactive, nous
traversons ltat du New Jersey
(tats-Unis) jusqu la prestigieuse universit de Princeton
o se trouve le Bassler Lab. Au
premier tage, les chercheurs saffairent leur paillasse ou autour
dun microscope dexception qui
fait la ert de lquipe. Bonnie
Bassler est son ordinateur depuis
laube. Aux murs, des photos et
caricatures la reprsentant et
surtout lalignement de ses
16prix. La ptillante quinquagnaire affiche un large sourire.
Au dbut, certains confrres se sont
moqus de mes recherches: ils pensaient que les bactries taient de
simples sacs idiots, sourds et muets,
se souvient-elle. Aujourdhui, ils
admettent que leur niveau dorganisation sociale et de communication est
digne dun super-organisme! Plus de
100 laboratoires dans le monde travaillent dsormais dans ce domaine.
Les bactries sont le futur.

si les conditions sont favorables. Certaines sont


pathognes, dautres, comme celle du microbiote
(ore intestinale), sont indispensables au bon
fonctionnement de notre organisme.

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de la bioluminescence, dclenche par lauto-inducteur HAI-1.


Il a avanc lhypothse que les bactries marines possdaient un langage spcifique pour dclencher un
comportement de groupe. Jai aussitt pens: Soit ce type est fou, soit
cest la chose la plus fantastique que
jaie jamais entendue! Jai couru
jusqu lestrade et lui ai demand
de mengager dans son quipe, sans
quoi jabandonnais mes tudes!
Sduit, le chercheur la recrute.
Aprs quatre annes passes
travailler sur Vibrio harveyi, une
espce cousine de V. scheri, Bonnie Bassler dcouvre alors quil ny
a pas une mais deuxmolcules de
communication. Si HAI-1 permet
la bactrie destimer le nombre
dindividus de son espce autour
delle, lauto-inducteur-2 (AI-2)
lui permet de juger la densit
des autres espces prsentes. Un
troisime, CAI-1, sera dcouvert
ultrieurement. Ce phnomne
gnral de communication est
baptis quorum sensing ou dtection du quorum: un mcanisme
par lequel les bactries senvoient
des messages chimiques pour valuer leur densit et adopter de
nouveaux comportements en
fonction du rsultat.
Les diverses espces
ont une sorte despranto
Aujourdhui, lex-tudiante passionne est devenue lexperte
internationale inconteste du quorum sensing, et son laboratoire est
nanc par le Howard Hughes
Medical Institute, les National
Institutes of Health et la National
Science Foundation. Elle compte
une centaine de publications
son actif et anime une quipe de
18chercheurs, ers de sa clbrit
croissante. Bonnie est une superstar, affirme ainsi Ned Windgreen, un physicien qui modlise
les rseaux dynamiques de bactries. Elle nest jamais satisfaite
et nous pousse toujours dans nos
retranchements.
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ZACH DONNELL/BASSLER LAB

Microbiologie

Nous
pourrions
utiliser le
vocabulaire
des bactries
pour leurrer
les individus
pathognes
Colleen OLoughlin
chimiste, tudiante
en thse et chercheuse
au Bassler Lab.

De fait, le travail opinitre du


laboratoire a permis de mettre
en vidence un autre fait insouponn: la communication interbactrienne nest pas lapanage
de quelques micro-organismes
marins jouant les lampions nocturnes, mais un phnomne
gnralis dans le rgne bactrien. Dans le sillage de Bonnie
Bassler, dautres laboratoires ont
en effet dcouvert quil existait
des conversations chimiques
entre tous les autres micro-organismes, comme Agrobacterium
tumefaciens, un pathogne responsable de la galle du collet
chez les plantes, ou Pseudomonas ruginosa, lorigine de 10%
des infections nosocomiales. Plus
fort, le laboratoire Bassler, associ celui de Fred Hughson, du
dpartement de chimie de Princeton, a dcouvert en 2002 quau
moins 50 espces de bactries
possdent les gnes ncessaires
pour produire la molcule AI-2.
Une dcouverte largie depuis
50% des espces bactriennes.
Autrement dit, il existe une
langue commune toutes les
populations, leur permettant de
dialoguer entre elles. Une sorte
despranto qui, selon Bonnie
Bassler, est pratiqu depuis des
milliards dannes.
Dambulant dans les couloirs, la
microbiologiste prend le temps
de parler avec chacun, donne
des conseils, rassure ou complimente. Colleen OLoughlin, jeune
chimiste de 25ans, est lune des
dernires recrues de son quipe.
Cette tudiante en thse sintresse particulirement la faon
de combattre les bactries pathognes. Ds quune bactrie arrive
quelque part, les premires questions quelle se pose sont Suis-je
seule? Y a-t-il un autre individu
de mon espce? Une cousine? Une
autre espce?, rsume-t-elle.
Pour ce faire, elle utilise un vocabulaire chimique qui comprend plusieurs sortes dauto-inducteurs.

Rsultat: plus une population


de bactries grandit, plus la
concentration dauto-inducteurs
augmente. Lorsquune grande
concentration est atteinte, lautoinducteur, en se xant sur des
rcepteurs, dclenche une cascade dvnements lintrieur
de la bactrie. Celle-ci aboutit
la modication de lexpression
de gnes. Ds lors, unies, toutes
les bactries vont changer simultanment leurs proprits pour
adopter un nouveau comportement commun. Elles peuvent
sagrger en biofilm ou produire
un facteur de virulence (toxine),
un antibiotique pour lutter contre
dautres bactries ennemies ou des
molcules luminescentes, explique
Colleen OLoughlin. Ces processus nont pas dintrt sils sont produits par des individus isols, mais
deviennent importants quand ils le
sont par un groupe.
Lobjectif est de bloquer
les facteurs de virulence
Lihui Feng, tudiante en biologie molculaire, ajoute :
Pour oprer ces changements
gntiques de manire hyperrapide, les bactries utilisent un systme ingnieux qui met en uvre des
ARN rgulateurs, facteurs de transcription. Lexpression gnique est
alors modifie en quelques minutes.
Lune des missions des chercheurs
du laboratoire consiste donc
identier, caractriser et synthtiser des inhibiteurs de ces activateurs de transcription: cela
permettrait en effet de bloquer
la production de certains facteurs
de virulence, ouvrant la voie de
nouveaux mdicaments. Nous
pourrions aussi utiliser le langage
des bactries pour leurrer les individus pathognes en leur faisant croire
quils sont seuls, par exemple, poursuit Colleen OLoughlin. Ainsi, ils
ne changeraient pas de comportement
et ne deviendraient pas virulents.
Ces exprimentations sont dores
et dj visibles dans la chambre

SANT

Microbiologie

Pice matresse
du laboratoire, ce
microscope confocal
balayage laser permet
ltude de phnomnes
dynamiques sur des
cellules. Il est reli
un ordinateur qui
reconstruit en 3D les
images des bactries
observes.

Dans la chambre
noire, les chercheurs
mesurent la virulence
de Vibrio harveyi
par uorescence
(ici bleue).

ZACH DONNELL/BASSLER LAB

noire, pice centrale du laboratoire o les chercheurs ont associ des gnes de uorescence aux
gnes de virulence au sein de bactries en culture, dans des botes
de Petri. En gros, si cest virulent,
a brille dans le noir. Si cela ne lest
plus, a ne brille plus, rsume la
chimiste.
Les essais portent notamment
sur Pseudomonas ruginosa, un
redoutable micro-organisme qui
a trouv la parade contre laction
des antibiotiques: lorsquelles
se retrouvent en grand nombre,
ces bactries sunissent pour former un biolm qui les met labri
contre toute action qui pourrait
les tuer. Nous essayons donc de lui
faire croire quelle est seule dans le
milieu en bloquant les auto-inducteurs: ds lors, elle ne produit pas
de biofilm et reste vulnrable aux

MAX AGUILERA - HELLWEG POUR SCIENCES ET AVENIR

aux Vibrio cholerae quils sont en


surnombre par lajout dautoinducteurs an dinterrompre
au plus tt la virulence. Et les
rsultats sont trs encourageants:
puri en 2007, CAI-1 a servi de
milieu de culture pour des bactries du cholra et en a bien
rprim la virulence. Reste
trouver le mdicament parfait.
ltat naturel, CAI-1, comme
les autres auto-inducteurs, nest pas
assez stable ni facile administrer, il
ne peut tre utilis tel quel, explique
Bonnie Bassler. Lenjeu est donc
de dvelopper un mdicament qui
lui ressemble pour leurrer les bactries sans les tuer.

antibiotiques. Colleen OLoughlin voque aussi un autre essai


passionnant, cette fois sur le cholra. Cette infection due Vibrio
cholerae provoque des diarrhes
brutales menant une dshydratation potentiellement mortelle.
Quand une personne est infecte,
la bactrie se colle aux intestins sous
la forme dun biofilm et se met produire des toxines. Tout en se reproduisant rapidement, elle relche des
auto-inducteurs, notamment CAI1. Or, quand les bactries atteignent
une densit leve, la grande concentration dauto-inducteurs rprime
soudain la virulence et stoppe la formation du biofilm. Cela permet aux
bactries dtre vacues dans lenvironnement par les diarrhes et de
contaminer dautres personnes.
Lide des microbiologistes est
donc, cette fois, de faire croire

Les rmes pharmaceutiques


sintressent ces rsultats
Tout lintrt de ce nouveau type
de mdicament serait, en effet, de
ne pas reproduire le fonctionnement problmatique des antibiotiques. En attaquant les bactries
pour les dtruire, ceux-ci favorisent la slection des plus rsistantes qui, au fur et mesure des
traitements, deviennent insensibles. Lide est donc de trouver
des molcules qui bloquent leur
comportement. On veut les rendre
muettes ou sourdes le temps que le
systme immunitaire se dfende,
rsume Bonnie Bassler. Cest une
toute nouvelle stratgie pour lutter
contre les maladies.
La microbiologiste rvle que des
laboratoires pharmaceutiques
envisagent dj des produits
inspirs de ces recherches. Les
bactries font aussi des choses extraordinaires, rappelle-t-elle aussi.
Plus de 500 espces cohabitent dans
notre systme digestif, comme autant
de partenaires invisibles qui nous
maintiennent en vie. Nos recherches
ont aussi pour but daider les bactries utiles fonctionner encore
mieux! Elles peuvent fabriquer des
biofiouls, augmenter le rendement
des rcoltes Pourvu quon sache
leur parler
Elena Sender,
envoye spciale aux tats-Unis

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