Universidade de So Paulo

Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto

Programa de Ps-Graduao em Imunologia Bsica e Aplicada
Autores: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espndola
O sistema do complemento
O sistema do complemento consiste em protenas sricas (inativas na circulao) e de
superfcie celular. Quando ativadas, interagem entre si, formando complexos com atividade
proteoltica que amplificam a fagocitose e a resposta inflamatria, visando eliminao de agentes
infecciosos. As protenas do sistema do complemento correspondem a aproximadamente 5% das
globulinas do soro, sendo sintetizadas prioritariamente por clulas do fgado e macrfagos teciduais.
Existem 3 vias de ativao: (1) Clssica, dependente de anticorpo; (2) Lectinas e (3)
Alternativa, ambas independentes de anticorpo. De modo geral, os componentes clivados originam
dois fragmentos, um maior (b) que permanece no local de ativao e um menor (a) que segue para a
fase fluida.
1. Via clssica
Os domnios CH2 (IgG1, 2 e 3) ou CH3 (IgM) dessas imunoglobulinas interagem com C1q,
um hexmero no qual esto ligadas as proteases C1r e C1s. Aps a ligao do anticorpo a um
antgeno multivalente, o complexo antgeno-anticorpo-C1q promove a ativao enzimtica dos
dmeros C1r e C1s. A protease C1s cliva as molculas subsequentes da cascata, C4 e C2, em C4a e
C4b e C2a e C2b respectivamente. O fragmento C4b liga-se parede de patgenos ou membrana
celular e, em seguida, o C2b, formando uma nova enzima, a C3 convertase (C4b2b). Esse complexo
proteoltico cliva a molcula C3 (C3a e C3b). O C3b formado pode ligar-se ao complexo C4bC2b,
formando a C5 convertase (C4bC2bC3b), clivando C5 (C5a e C5b) que atua na fase tardia do
sistema (C5b-C9).
2. Via das Lectinas
A protena ligadora de manose (MBL- Mannose binding lectin) inicia a ativao do
complemento por meio da ligao manose presente na parede de algumas bactrias (ex.
Escherichia coli, Candida albicans). Essa protena estruturalmente semelhante ao C1q da via
clssica e tem as proteases MASP1 e MASP2 acopladas MBL, anlogas ao C1r e C1s,

respectivamente. Assim, a MASP2 cliva C4 (C4a e C4b) e C2 (C2a e C2b) e o restante da cascata
semelhante ao da via clssica.
3. Via alternativa
Fisiologicamente, ocorre clivagem espontnea em baixas taxas de C3 em C3a e C3b. O C3b
instvel em fase fluida e pode ser hidrolisado se permanecer solvel. Por outro lado, o C3b pode
ligar-se parede de patgenos e iniciar a ativao da via, com subsequente incorporao e clivagem
do fator B (Ba e Bb) pelo fator D. O complexo formado a C3 convertase (C3bBb) da via
alternativa, o qual estabilizado pela properdina. Esse complexo cliva C3 (C3a e C3b) promovendo
elevada produo de C3b, que pode ligar-se parede de patgenos ou ainda formar a C5 convertase
(C3bBbC3b) da via alternativa, que cliva C5 (C5a e C5b).
Mesmo sendo ativadas por diferentes maneiras, as 3 vias levam a ativao do C3 e gerao da
C5 convertase, molculas indispensveis para a formao do complexo de ataque membrana
(MAC Membrane Attack Complex).
Complexo de ataque membrana
A formao do MAC iniciada com o fragmento C5b ligando-se s molculas subsequentes
C6, C7 e C8. Em seguida, h o recrutamento das protenas C9, que se polimerizam e formam o
MAC, promovendo a formao de poros na membrana celular, influxo de gua e ons e, finalmente,
lise celular.
Funes do Sistema do Complemento
Para que o sistema do complemento exera suas funes efetoras no sistema imunolgico,
necessrio que haja a interao das protenas do complemento com seus respectivos receptores
presentes em diversas clulas da resposta imune inata e adaptativa.
o Opsonizao e fagocitose: O C3b, C4b e o iC3b so opsoninas, ou seja, recobrem a
superfcie de microrganismos para que os mesmos sejam mais facilmente fagocitados. A
fagocitose ocorre quando h interao do fragmento opsonizante com seu respectivo
receptor nos fagcitos mononucleares e neutrfilos. Desse modo, C3b e C4b ligam-se ao
receptor CR1, enquanto iC3b liga-se a CR3 e CR4.
o Estimulao inflamatria: Os produtos de clivagem C3a e C5a atuam como anafilatoxinas,
promovendo a desgranulao de mastcitos, que liberam aminas vasoativas e leucotrienos
no stio infeccioso. A interao desses produtos com seus respectivos receptores C3aR e
C5aR, presentes em clulas endoteliais e granulcitos, estimula a quimiotaxia de leuccitos.
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Em conjunto, esses eventos contribuem para o processo inflamatrio com aumento da

permeabilidade capilar e influxo de clulas. (Inflamao Resposta Imune Inata)
o Remoo de imunocomplexos: Nas respostas humorais, a interao antgeno-anticorpo
pode levar formao de imunocomplexos, que precisam ser eliminados. A ligao de C3b a
esses imunocomplexos facilita a remoo dos mesmos pela ligao de C3b ao CR1 expresso
em hemcias. Essas migram para o fgado ou bao carregando os imunocomplexos que so
eliminados pelo sistema fagocitrio mononuclear.
o Citlise: A lise de organismos estranhos ou de clulas-alvo mediada pelo MAC.
Aps a ativao do complemento e realizao de suas funes efetoras, com consequente
eliminao do patgeno ou clula alvo, necessrio que haja a regulao da ativao desses
componentes. Para isso, existe nas superfcies celulares ou no plasma de mamferos uma srie de
protenas reguladoras que desempenham essa funo:

Regulador
Inibidor de
C1 (C1 INH)

Localizao

Funo

Doena relacionada

Plasma

Inibe a atividade proteoltica de C1r e C1s

Angiodema hereditrio

DAF, MCP e
CR1

Membrana

Inibem a formao da C3 convertase da via

clssica deslocando C2b de C4b; e da via
alternativa deslocando Bb de C3b.

Hemoglubinria Paroxistica
Noturna

Fator I

Plasma

Induz a clivagem de C3b em iC3b tendo como

cofatores MCP/CR1

Fator H

Plasma

Inibe a formao da C3 convertase da via

alternativa atravs de sua ligao a C3b,
impedindo o acoplamento do fator B.

Evaso do sistema imune por

Schistosoma, Neisseria
gonorrheae e Haemophilus

Protena S

Plasma

Liga-se ao C7 impedindo que ele se insira na

poro hidrofbica da membrana,
impossibilitando a formao do MAC

Infeces por Neisserias

CD59

Membrana

Liga-se ao complexo C5b-C8 impedindo a ligao

de C9 e consequente formao do MAC

Infeces por Neisserias

Sistema do Complemento e Implicaes Clnicas

Existem microrganismos capazes de desenvolver mecanismos de escape da ativao do
sistema do complemento. Estes podem ser por:
o Recrutamento de protenas reguladoras: helmintos do gnero Schistosoma produzem
cido silico, o que facilita o recrutamento da protena reguladora H; enquanto bactrias
como a Neisseria gonorrheae e o Haemophilus sequestram cido silico do hospedeiro,
facilitando tambm o recrutamento da protena H.
o Mimetismo molecular: a Escherichia coli produz uma protena semelhante C1 INH, que
inibe a ativao do complexo C1. J o Staphylococcus aureus e o Trypanosoma cruzi
produzem protenas que inibem a formao da C3 convertase.
o Produtos de genes bacterianos: o Staphylococcus aureus produz uma protena antagonista
de C5a.
Existem ainda indivduos que possuem deficincia das protenas do sistema do
complemento. Tal fato leva ao desenvolvimento de doenas como:
o Angioedema hereditrio: causada pela deficincia do inibidor de C1 chamado C1 INH. A
deficincia do inibidor ir provocar uma desregulao da ativao de C1, que vai levar a
clivagem exacerbada de C4 e C2. Um fragmento proteoltico de C2 denominado C2-cinina,
com a ajuda da bradicinina, promovem aumento da permeabilidade vascular, levando
formao de edema em diversos locais do corpo caracterizando a doena;
o Doenas de imunocomplexos: ocorre quando h deficincia das molculas de C1, C4 ou
C2, por diversos mecanismos que ainda no foram muito bem elucidados.
o Infeces bacterianas piognicas: causadas por uma deficincia de C3, com consequente
deficincia na opsonizao e fagocitose de patgenos.
o Deficincia da Adeso Leucocitria (LAD Leukocyte adhesion deficiency): causada
por mutao na cadeia dos receptores CR3 e CR4, levando a deficincia de sua ao, com
consequente diminuio da fagocitose por leuccitos e adeso celular ao endotlio.
o Infeco de repetio: a deficincia na MBL leva a infeces de repetio em 5% dos
indivduos que a possui, enquanto 95% dos indivduos so assintomticos.

o Hemoglobinria paroxstica noturna: a deficincia do regulador DAF nas hemcias leva a

um aumento das C3 e C5 convertases na superfcie das mesmas e isso desencadeia a
ativao das fases finais do sistema do complemento e formao do MAC, causando
hemlise intravascular.
o Septicemias por Neisserias: deficincias de C5, C6, C7, C8 e C9 levam a infeces por
Neisserias, pois a formao do MAC um dos principais mecanismos efetores contra essas
bactrias.
Desafios e Perspectivas
o Crosstalk entre TLRs e Sistema do Complemento
Recentemente foi descoberto um crosstalk entre TLR e o sistema do complemento
que leva alterao na resposta de linfcitos T. Neste contexto, as anafilatoxinas C3a e C5a
podem promover ou inibir o desenvolvimento de clulas do padro TH1 ou TH17 in vivo,
permitindo um papel do complemento na homeostase e defesa do hospedeiro. O sistema do
complemento e os TLRs, rapidamente desencadeiam resposta infeco ou agentes
microbianos comuns como o LPS ou CpG. H uma cooperao entre estes dois sistemas
justamente atravs dessa interao. Pelo menos 3 tipos de TLRs esto envolvidos nesse
crosstalk (TLR2, 4 e 9). Esse mecanismo por um lado pode ser importante no combate
infeco, ou em alguns casos pode facilitar a evaso de patgenos da ativao pelo
complemento. Muitos estudos esto em andamento para elucidar formas de tratamento de
algumas doenas utilizando-se desse mecanismo.
o Papel do CR2
CR2 tem papel importante na resposta imune adaptativa, participando da coestimulao do linfcito B, mas ainda no se sabe ao certo sua funo na ativao do
sistema do complemento . So necessrios mais estudos com o objetivo de descobrir outras
funes desse receptor.

Figura 1. Vias de Ativao do Sistema do Complemento. As vias de ativao do sistema do

complemento compreendem a via Clssica, dependente de anticorpo; Lectinas e Alternativa, ambas
independentes de anticorpo.

Figura 2. Formao do Complexo de Ataque Membrana (MAC).

Sugestes de Leitura
Abbas, A.K; Lichtman, A. H.; Pillai, S; Imunologia Celular e Molecular. 6 Edio, So Paulo;
6

Imunobiologia: O sistema imune na sade e na doena; Janeway, Travers, Walport e Shlomchik; 7

Edio;
Daniel Ricklin, George Hajishengallis, Kun Yang&Jhn D Lambris; Complement: a key system for
immune surveillance and homeostasis. Nature Immunology, September 2010, Review.