La obesidad como enfermedad inflamatoria

Aunque el tejid adiposo consume relativamente poco oxgeno en comparacin con otros
tejidos. participa de forma extraordinariamente enfectiva en la regulacin del bal
ance energtico. Los adipocitos sintetizan y liberan una gran variedad de pptidos y
sustancias no pptidicas en respuesta a estimulos de diferente ndole. Adems los adi
pocitos se hallan embebidos en un componente vascular estomacal que podria desem
pear funciones de inmunidad innata. De hecho, el factor de necrposis tumoral alfa
(TNF-alfa) se exprea en la fraccin vascular-estromal del tejido adiposo de difer
entes modelos de obesidad animal. Existen diferentes genes que codifican factore
s de transcripcin, citoquinas, moleculas inflamatorias, transportadores de acidos
grasos y receptores "basura" (Scavengers") que se expresan tanto en macrfagos com
o en adipocitos y poseen un papel importante en la biologia de estas clulas. Asde
ms, los preadipocitos se pueden convertir en clulas similares a los macrfagos, y de
sempear una actividad fagocitara, si se utiliza el estmulo adecuado. El tejido adip
oso constituye el nico tejido corporal capaz de sufrir un importante cambio de su
tamao una vez que se llega a la edad adulta. la masa grasa puede oscilar entre u
n 2-3 % del peso corporal en atletas muy bien entrenados a un 60-70% en sujetos
con obesidad supermrbida. En sujetos delgados, el rgano adiposo recibe 0.2-0.6 lit
ros de sangre por minuto. que corresponde al 3-7% de volumen circulante. En indi
viduos con obesidad mrbida puede alcanzar el 15-30%. La plasticidad de estos camb
ios indica su capacidad de respuesta al medio ambiente no slo una respuesta pasiv
a de almacenamiento de energa, sino tambin probablemente una respuesta activa de d
efensa a la agresin. Su posicin relativa a otros tejidos/rganos tambin determina otr
as funciones de proteccin fsica. El tejido adiposo sintetiza y libera las principa
les citoquinas de defensa contra una infeccin, TNF-alfa e interleucina-6 (IL-6).
La descripcin de la adiponectina (como molecula producida exclusivamente por el t
ejido adiposo y de propiedades antiinflamatorias) y de la interleucina-18 (que c
ircula en proporcin al volumen de tejido adiposo en mujeres) no hace sino ampliar
el campo de estudio de la interaccin tejido adiposo-cascada inflamatoria.
Factor de necrosis tumoral alfa
Efecto sobre la distribucin de la grasa corporal
El TNF-alfa se halla sobreexpresado en el tejido adiposo del sujeto obeso en com
paracin con el tejido adiposo del individuo delgado. tanto en diferentes modelos
animales de obesidad como en obesidad humana. El mecanismo del aumento del TNF-a
lfa (asociado a la membrana del adipocito maduro "obeso") parece ser un aumento
de la produccin de TBF-alfa) junto con una disminucin de su tasa de procesamiento.
No obstante. observaciones recientes apuntan hacia una produccin extraadipocitar
ia de TNF-alfa. El adipocito subcutneo muestra una expresin de mRNA de TNF-a 1.67
veces mayor que la del adipocito visceral. Se ha de reconocer que la expresin de
TNF-a en el tejido adiposo humano es relativamente baja, y en un estudio de dife
rencias arterio-venosas en lecho adiposo subcutneo se evidenci que este tejido no
contribuye de forma significativa al TNF-alfa circulante, aunque s a la concentra
cin circulante de las fracciones solubles de su receptor. El mRNA del receptor-2
del TNF-a (TNFR2) se halla significativamente sobreexpresado en el tejido adipos
o de sujetos obesos, y esta expresin se correlaciona con el ndice de masa corporal
(IMC) y la relacin cintura/cadera (ICC). El TNF-a sealiza a travs de dos receptore
s de membrana bien conocidos (TNFRs): TNFR1 (p60) y TNFR2 (p80). Las fracciones
solibles y circulantes de estos receptores, sTNFR1 y sTNFR2, resultan de la prot
eolisis de la porcin extracelular del receptor cuando el TNF-a se une a l. La cuan
tificacin de estos sTNFRs es bastante reproducible en el mismo individuo, y se cr
ee que constituye un indicador sensible de la activacin del sistema del TNF-a. El
locus del gen del TNF-a parece influenciar la distribucin de la grasa corporal q
ue comporta el dimorfismo sexual. Este locus ejerci los efectos ms significativos
sobre la circunferencia de la cintura y el pliegue adiposo suprailaco en hombres,
mientras que en mujeres el mayor impacto se ejerci sobre la circunferencia del m
uslo y el pliegue del mismo. Esto tiene relacin con los efectos regionales gnero e

specficos atribuibles a la lipoproteinlipasa (LPL) sobre la que actuara el TNF-a,

y con sus efectos sobre la accin de la insulina.
Efectos sobre la accin de la insulina
La importancia relativa que puede tener el TNF-a obre la accin de la insulina se
ha evaluado mediante la deleccin selectiva del gen que codifica para l mismo. Los
ratones con esta mutacin parecan hallarse parcialmente protegidos de las alteracio
nes de sealizacin por receptor de insulina en los tejidos adiposo y muscular. En h
umanos, se puede obtener una informacin similar comparando individuos con diferen
tes tasas de transcripcin del gen del TNF-a. Aquiellos sujetos que posean un polim
orfismo en la posicin 308 del promotor del TNF.a presentaban un incremento de la
masa grasa y de la concentracin circulante de leptina en paralelo a una mayor res
istencia a la insulina. Este mismo polimorfismo se ha asociado a obesidad en est
udios epidemiolgicos, al contenido de masas grasa y a la glucemia en ayunas. La s
ecrecin de TNF-a proveniente de tejido adiposo tambin difiri en sujetos no obesos d
iscordantes para un polimorfisno del TNF-a en posicin -863 (C/A). En paralelo a u
na secrecin disminuida de TNF-a, la concentracin de triglicridos plasmticos era sign
ificativamente menor en individuos con el alelo -863/A quienes tambin presentaron
una sensibilidad a la insulina significativamente incrementada. (buscar la refe
rencia 3) Por otro lado los ratones con delecin en el TNFR2 (p75) alimentados con
una dietra rica en grasa, ganaron consistentemente menos peso y presentaron una
insulinemia menor, como expresin de una mayor sensibilidad a la insulina, en com
paracin con los ratones "wild-type". En humanos, una mutacin en el gen del TNFR2 t
ambin se ha asociado a obesidad, concentracin de leptina y resistencia a la insuli
na en sujetos no diabeticos.
BUSCAR UNA MEJOR ASOCIACIN DE TNF CON DISLIPIDEMIA Y CON HIPERTENSIN A PARTIR DEL
DAO ENDOTELIAL VISTO EN EL REVIEW PARA HIPERTENSIN
INTERLEUCINA 6 (IL-6)
IL-6 y adiposidad
La IL-6 es una citoccina multifuncional producidad por diferentes tipos celulare
s, incluyendo las clulas del sistema inmune, clulas endoteliales, fibroblastos, mi
ocitos y tejido adiposo, intermediando en la respuesta inflamatoria y de estrs. E
l tejido adiposo visceral produce tres veces ms IL-6 que el subcutneo.