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Des mdicaments dexception

avec des rgles demploi prcises

Diabtologie

Les glitazones renforcent le traitement oral


du diabte de type II
Deux nouveaux antidiabtiques oraux viennent dtre mis la disposition des mdecins franais :
la pioglitazone et la rosiglitazone reprsentent une nouvelle classe, celle des thiazolidinediones,
ou glitazones. En activant les rcepteurs PPAR , ces molcules augmentent la sensibilit linsuline.
Elles sont indiques en association la metformine ou un sulfamide hypoglycmiant.

eux millions de malades en


France, plus 250 000 personnes non dpistes : le diabte de type II a pris les proportions
dune pidmie. Dici 2010, on estime laugmentation de sa prvalence
50 % en Europe ! Cette hausse rsulte la fois du vieillissement de la
population et dun accroissement de
lincidence de la maladie, refltant
lvolution du mode de vie de la population (alimentation, sdentarit).

Une extension utile


de la panoplie
thrapeutique
Cette pidmie est dautant
plus proccupante que seuls un tiers
des diabtiques franais sont bien
contrls du point de vue mtabolique (HbA1C < 6,5 %). Un tiers
nest pas du tout contrl (HbA1C
> 8 %). Et la moiti environ de
ces patients non contrls sont sous
monothrapie orale, et non sous bithrapie ou sous insuline, comme il
le faudrait (enqute ECODIA, 1999).
Il est vrai que le passage linsuline est une dcision lourde, et que
les mdecins franais ne disposaient
jusqualors que de trois types dhypoglycmiants oraux : la metformine
(classe des biguanides), les sulfonylures (et les glinides), et les inhibiteurs des alpha-glucosidases (qui agissent dans lintestin, en crtant la
digestion des glucides). Efficaces au
dpart, ces mdicaments sont avec
le temps trs souvent mis en chec
(plus de 50 % des cas cinq ans).
Une bithrapie simpose alors, mais

les quelques combinaisons se rvlent souvent impossibles en raison


de problmes de tolrance (risque
dhypoglycmie avec les sulfonylures, effets indsirables rnaux ou digestifs avec la metformine).
Do lintrt de voir aujourdhui
cette panoplie sagrandir avec larrive simultane de deux reprsentants
de la classe des glitazones : la pioglitazone (Actos, Laboratoires Takeda) et la rosiglitazone (Avandia,
Laboratoires GSK).

Les glitazones
augmentent
la sensibilit linsuline
Les glitazones agissent sur linsulinorsistance, facteur cl de la physiopathologie du diabte de type II.

Elles augmentent la sensibilit


linsuline du muscle, du foie et des
adipocytes. Cette action entrane une
baisse des paramtres du bilan glucidique : glycmie, insulinmie et hmoglobine glyque.
Les glitazones agissent aussi sur
les lipides. Elles provoquent une
hausse du cholestrol HDL et une
redistribution des graisses : la
graisse priviscrale, athrogne, diminue au profit de la graisse sous-cutane, non athrogne. La hausse du
cholestrol HDL sobserve mme
chez les sujets sous statine ou sous
fibrate. Elle serait due un effet defflux du cholestrol des cellules spumeuses de la plaque dathrome vers
les HDL, par stimulation du transporteur membranaire ABCA 1.
Ces multiples effets sont dus
lactivation par les glitazones des
rcepteurs nuclaires PPAR-. Ces

Indiques
en association seulement
En Europe, les glitazones sont
indiques uniquement en association
avec un hypoglycmiant oral, lorsquune dose maximale tolre de
metformine ou de sulfonylure (et
un rgime bien suivi) nassure pas
un contrle glycmique suffisant
(voir encadr) :
en association avec la metformine uniquement chez les patients
obses (donc chez la plupart des diabtiques de type 2 dont le contrle
glycmique est insuffisant) ;

Glucogense

Absorption
digestive
Pancras

Foie
Intestin

Insuline

Pancras

Insuline
Tissus

Glucose

Tissus
Glucose

Sang
On peut ralentir labsorption
du glucose et crter les pics de glycmie :
cest laction des inhibiteurs des alpha-glucosidases.

Sang
On peut stimuler la production dinsuline
par le pancras : cest leffet des sulfamides ou des glinides.

Glucogense

Glucogense
Foie

Sources :
Confrence de presse organise
Paris par les Laboratoires Takeda,
avec le Pr Bernard Charbonnel (Htel-Dieu de Nantes) et le Pr Bart
Staels (Inserm U. 545, Institut Pasteur de Lille).
Confrence de presse organise
Paris par les Laboratoires Glaxo
SmithKline, avec le Pr Andr Grimaldi (Hpital de la Piti-Salptrire,
Paris) et le Pr Grard Slama (HtelDieu de Paris).

rcepteurs modulent lexpression de


gnes impliqus dans lhomostasie
glucidique, le mtabolisme des lipides
et les ractions inflammatoires.

Foie

Pancras

Linsuffisance cardiaque et
linsuffisance hpatique contre-indiquent un traitement par glitazone.
En outre, ces mdicaments ne doivent pas tre associs linsuline.
Effets indsirables : une surveillance hpatique (ALAT tous les
deux mois la premire anne), cardiovasculaire et hmatologique
(NFS) est ncessaire.
Une prise de poids de quelques
kilos (pas plus de 5,5 % du poids
en moyenne) peut se voir. Elle est
en partie lie lamlioration de la
glycmie (tous les hypoglycmiants
provoquent une prise de poids den-

en association avec une sulfonylure uniquement chez les patients intolrants la metformine ou chez qui
ce mdicament est contre-indiqu.
Aux Etats-Unis, les glitazones
sont utilises depuis 1999, en monothrapie tout comme en association.

Une amlioration nette


du contrle mtabolique
Les glitazones ont t values,
en monothrapie ou en association,
chez plusieurs milliers de patients.
Depuis leur commercialisation, elles
ont t prescrites plusieurs millions
de diabtiques.
Associes avec une sulfonylure comme avec la metformine, la
pioglitazone et la rosiglitazone obtiennent en 4 6 mois une baisse de
lhmoglobine glyque de 1 1,5 %
et une baisse de la glycmie de 0,5 g/l
environ par rapport au placebo + sulfamide ou metformine. Ces baisses
apparaissent dose-dpendantes.
Par ailleurs, les glitazones en-

tranent dans le mme temps une


hausse du HDL-cholestrol de 5
10 %, sans augmentation du LDLcholestrol.

Dautres effets
intressants

Pancras

Insuline

La premire prescription de
pioglitazone ou de rosiglitazone doit
tre effectue par un spcialiste en
mdecine interne ou en endocrinologie et maladies mtaboliques (diabtologue).
Le renouvellement de la prescription peut tre effectu par tout
mdecin, gnraliste ou spcialiste.
Dans tous les cas, la prescription
doit se faire sur une ordonnance de
mdicament dexception, pour garantir la conformit aux indications.

Insuline
Tissus

Tissus
Glucose

Glucose
Sang
On peut diminuer la production
de glucose hpatique : cest leffet
(entre autres actions) des biguanides (metformine).

Les glitazones pourraient aussi


possder des actions intressantes en
dehors de leur effet sur le contrle
glycmique.

Sang

Enfin, on peut rduire


linsulinorsistance : cest leffet des glitazones,
qui activent les rcepteurs PPAR .

Entre le rgime et la mise sous insuline, il est possible de contrler la glycmie du diabte de type 2 par quatre types daction.

Par exemple, la pioglitazone


diminue les concentrations de tri-

2002 - A.I.M. 81

viron 2 kg par baisse de 1 % de


lHbA1c).
Les glitazones peuvent provoquer
des dmes, en gnral lgers
modrs (6 % des cas). Ils ne ncessitent pas eux seuls larrt du
traitement, mais des signes dinsuffisance cardiaque doivent tre recherchs.
Une anmie par hmodilution a
t note chez moins de 0,1 % des
patients traits.
En revanche, les glitazones ne
majorent pas les troubles digestifs
observs sous metformine, ni les hypoglycmies observes avec les sulfonylures.
Par ailleurs, la pharmacocintique des glitazones nest pas
modifie par une insuffisance
rnale, ni par les repas, ni chez le
sujet g. Leur longue demi-vie
permet une administration en monoprise quotidienne. La posologie
est de 15 ou 30 mg pour la pioglitazone, de 4 ou 8 mg/jour avec la
metformine et de 4 mg/jour avec les
sulfonylures pour la rosiglitazone
(qui peut, si dsir, tre utilise en
deux prises par jour).

glycrides (de lordre de 6 % sous


15 mg/jour et 16 % sous 30 mg/jour
16 semaines). Elle participe ainsi
la correction de la dyslipidmie du
diabtique. Des essais sont en cours
pour explorer lintrt de cet effet
(sajoutant la hausse du HDL-C)
pour la protection cardiovasculaire.
Des expriences chez lanimal ont
dj laiss envisager un possible effet anti-athrogne.
Par ailleurs, des observations
effectues chez lanimal voquent
une possible protection des cellules
bta des lots de Langerhans.
Chez lanimal, la teneur en insuline de ces cellules et la masse des lots
sont augmentes sous rosiglitazone.
Chez lhomme, des travaux ont
montr que la rosiglitazone pouvait
amliorer la fonction cellulaire btapancratique de 72 % (en association avec les sulfamides) ou de 21,9 %
(en association avec la metformine)
par rapport aux valeurs basales.
Si de telles donnes se confirment,
il faudrait envisager la prescription de
glitazone en monothrapie de premire
intention (comme aux Etats-Unis). On
pourrait en effet esprer prserver ainsi
ce que le diabtique possde encore
dinsulinoscrtion endogne.
En ltat, les glitazones permettent de retrouver un bon contrle
glycmique chez des patients en
chappement un hypoglycmiant
en monothrapie et chez lesquels une
autre association tait inefficace ou
contre-indique.

Dr Frank Stora
Les produits cits dans cet article peuvent
ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.

A suivre
Cardiovasculaire

PROPHYLE analyse
lobservance du traitement de lHTA

a non observance est le plus souvent un comportement cach au


mdecin. Sa principale raison,notamment dans le domaine de lHTA,
est la mauvaise tolrance du traitement :dans STOP-2 (Lancet,1999),
25 % des patients sen plaignent.
Selon une tude rcente publie dans les Archives of Internal Medicine (Bourgault, 2001), au bout dun an de traitement de lHTA, la situation est la suivante :
traitement inchang : 11,5 % des cas ;
autre mdicament ajout : 20,1 % des cas ;
changement de mdicament : 14,3 % des cas ;
arrt puis reprise du traitement : 31,5 % des cas ;
arrt du traitement sans reprise : 22,6 % des cas.
Les arrts de traitement surviennent en gnral trs tt, notamment lors du renouvellement de la premire ordonnance, qui nest pas effectu. Le premier mois est une priode cl.
Afin de dterminer leffet dune optimisation de lobservance sur
lvolution des chiffres tensionnels (en particulier la pression pulse)
chez des hypertendus non normaliss suivis en mdecine gnrale, et de
sensibiliser les gnralistes et leurs patients limportance de cette
optimisation,Therval Mdical, en collaboration avec le Comit Franais de
Lutte contre lHTA (CFLHTA, site : <www.comitehta.org>), met en place
lenqute PROPHYLE (PRession pulse et Observance chez le Patient HYpertendu vu en mdecine gnraLE).Pour la premire fois en France, 3 000
gnralistes suivront 30 000 hypertendus pendant un an en contrlant leur observance laide de piluliers lectroniques. Lefficacit de cet
outil sera compare celle du test dvaluation de lobservance (TEO) mis
au point par le CFLHTA. Ce test se compose de six questions simples, auxquelles le patient rpond par oui ou par non. Le risque de mauvaise observance est dautant plus grand que les oui sont nombreux.
Les mdecins participant bnficieront de divers services (analyses
personnalises de lobservance grce aux piluliers lectroniques). Les patients recevront des fascicules de conseils et daide lobservance raliss par le CFLHTA.Ainsi pourra-t-on objectiver et prciser les notions existant dj sur linfluence de lobservance sur le contrle de lHTA, et
notamment sur la pression pulse.
Dr F. T.
Confrence de presse organise par Therval Mdical, avec le Pr
Xavier Girerd (Paris).

Ophtalmologie

Un nouvel appareil de dpistage du glaucome

e dpistage prcoce du glaucome est facilit par lapparition de nouveaux appareillages dexploration tels que
lOCT (Optical Coherence Tomography). LOCT utilise les infrarouges selon un principe proche
de lutilisation des ultrasons en
chographie, pour mesurer directement la couche des fibres des cellules ganglionnaires qui vont former le nerf optique. Ce sont ces
fibres (au nombre de 1,2 million environ) qui dgnrent dans le glaucome. LOCT permet de quantifier
leur disparition, donc de dpister
trs tt lapparition dun glaucome.
Le temps dexamen est trs court
et la procdure indolore.

Le 108e congrs de la Socit


Franaise dOphtalmologie a permis la socit Zeiss de prsenter
ses derniers dispositifs dexploration dans ce domaine, dont lOCT3,
qui analyse conjointement la macula, la couche des fibres nerveuses
rtiniennes et la tte du nerf optique. LOCT3 visualise toute la
structure de la rtine en coupes
transversales. Il mesure des distances avec une rsolution infrieure 10 .
Dr F. T.
Daprs une confrence de presse
organise par Zeiss, avec les Pr
J.-Ph. Nordmann (Paris) et A. Bron
(Dijon).