Dr D.

Kunkel/Phototake/Cnri

Gyncologie

Le norgestimate et son mtabolite actif ont pour les rcepteurs des progestatifs une affinit
trs proche de celle de la progestrone naturelle (ci-dessus : cristaux de progestrone).

Les pilules modernes, associant une

faible dose destrognes un progestatif
de troisime gnration, bnficient
dune tolrance bien suprieure aux
anciennes et nont rien perdu de leur
efficacit, qui parat fiable mme en cas
doubli. Cest lun des enseignements
de la confrence de presse organise
par les Laboratoires Cilag pour le
cinquime anniversaire de la mise
sur le march franais de Cilest
(thinylestradiol et norgestimate)

Contraception : le mtabolisme du
norgestimate explique son efficacit
L
Le Pr Bernard Hdon et le Dr Evelyne
Drapier-Faure.

a contraception orale a certainement

reprsent une rvolution majeure
pour la mdecine et pour la socit. Mais,
comme bien dautres rvolutions, elle
na pas t sans victimes : les premiers
cas daccidents thrombo-emboliques observs chez des femmes sous pilule
ont t dcrits il y a plus de vingt-cinq
ans. Depuis, par tapes successives, il a
t possible de rduire considrablement
le risque, mme sil subsiste, en particulier chez les fumeuses.

Moins destrogne
et des progestatifs
diffrents

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Source :
Confrence de presse organise par
les Laboratoires Cilag Paris le
19 mai 1994, avec la participation
du Dr Evelyne Drapier-Faure (hpital
Edouard-Herriot, Lyon) et du
Pr Bernard Hdon (hpital Arnaud-deVilleneuve, Montpellier).

Lthinylestradiol, utilis doses

massives (50, voire 100 g) dans les
premires pilules, a t considr
comme le principal responsable de
la survenue des thromboses veineuses
(et sans doute artrielles) observes
sous contraception orale. En effet, cette
hormone provoque une perturbation
des facteurs de lhmostase : augmentation des facteurs de la coagulation (fibrinogne, facteur VII, facteur X), diminution des inhibiteurs de la
coagulation (antithrombine III) et augmentation de lactivit fibrinolytique,
qui ne parvient pas toujours corriger
leffet des autres modifications. Fort
heureusement, il existe un certain effet
dose. On pouvait donc attendre une rduction du risque thrombo-embolique
dune rduction des doses.
La premire amlioration apporte
la pilule a donc t la diminution des
doses dthinylestradiol. Dabord de
100 50 g, puis moins encore. On

sait aujourdhui que les pilules contenant 20 40 g destrogne sont

aussi efficaces que leurs anctres fortement doses. Bottiger (Lancet, 1981)
a dmontr que cette diminution entranait une forte baisse de la frquence
des accidents thrombo-emboliques.
Une tude anglaise mene sur
117 032 patientes suivies pendant seize
ans na observ aucun dcs, bien que
les accidents naient pas disparu (Vessey, BMJ, 1989).
Mais linfluence sur la coagulation
du progestatif associ nest pas nulle.
La premire gnration de progestatifs
utilise tait reprsente par la northistrone et son actate ainsi que par
le lynestrnol. Leur effet andrognique
important provoque notamment des
modifications potentiellement thrombognes du bilan lipidique (augmen-

tation du cholestrol LDL). On a donc

mis au point des progestatifs dits de
deuxime gnration (norgestrel et lvonorgestrel), dont leffet andrognique
est moindre. Et les moins androgniques sont les progestatifs de troisime gnration (dsogestrel, gestodne et norgestimate).

Le norgestimate
a un mtabolite
multiplicateur
Cependant, la pharmacodynamie des
strodes est complexe et malgr nos
connaissances cliniques, la mtabolisation des progestatifs est encore incompltement connue. Cest pourquoi
les Laboratoires Cilag ont poursuivi
aprs la mise sur le march de Cilest,
association de 35 g dthinyl-estra-

Ne mlangez pas les pilules

Laction des contraceptifs estroprogestatifs repose sur linhibition de la scrtion hypophysaire de FSH et de LH, supprimant le pic de LH qui dclenche
lovulation.
La plupart des contraceptifs oraux sont actuellement des pilules combines. Elles associent dans chaque comprim de lthinylestradiol (dont la
dose varie de 20 50 g) et un progestatif. Certaines pilules combines contiennent une dose variables dhormones selon le jour du cycle : ce sont les diphasiques et les triphasiques. Le fait quune pilule soit mono, di ou triphasique
ne prjuge en rien du type de progestatif associ lthinylestradiol, qui peut
tre dans les trois cas de premire, deuxime ou troisime gnration (distinction fonde sur leffet andrognique).
La mthode squentielle repose sur ladministration destrogne seul
pendant la premire semaine, et dune association ensuite. Ces pilules sont
fortement doses et utilisent un progestatif de premire gnration.
Enfin, la mthode continue consiste en ladministration continue dun
progestatif seul. Elle est notamment indique en cas dantcdents thromboemboliques.

A.I.M. 1994 N 9

Leur premire pilule

Affinit
pour les rcepteurs
progestatifs

Affinit
pour les rcepteurs
androgniques

Progestrone naturelle Andrognes

100 %
100 %
Progestatif de 2e gn ration de rfrence
22 %
541 %
124 %

94 %

Norges timate
0,3 %
17-dactyl norgestimate
1,3 %

diol et de 250 g de norgestimate, des

travaux de pharmacodynamie destins
prciser son activit progestative. Il
est ainsi apparu que le norgestimate luimme ntait pas le principal effecteur
progestatif de Cilest. Il possde en effet un mtabolite actif qui apparat
ds labsorption intestinale ou lors
du premier passage hpatique, dans
lhpatocyte : cest le 17-dactyl norgestimate.
Alors que le norgestimate na
quune demi-vie de moins de deux
heures, avec un pic plasmatique de
100 pg, son mtabolite a une demi-vie
de 16 17 heures et un pic plasmatique
de 3 600 pg. Le 17-dactyl norgestimate est en fait le bras effecteur du
norgestimate, dont il prolonge et
multiplie laction. En effet, les deux
progestatifs ont une activit pharmacologique identique. Cette activit se
caractrise par une affinit pour les
rcepteurs progestatifs trs proche
de celle de la progestrone naturelle
(indice defficacit) et une affinit
pour les rcepteurs androgniques
beaucoup plus faible que celle des
andrognes (indice dune bonne tolrance gyncologique et gnrale).
Les donnes cliniques au bout de
cinq ans dutilisation de Cilest sont particulirement riches : 44 tudes rfrences, incluant environ 62 000 femmes et 370 000 cycles de suivis. Elles
confirment les indications de la pharmacologie, en ce qui concerne tant lefficacit contraceptive que la tolrance.
Lindice de fcondit de Pearl est infrieur 1 % (selon les tudes, il varie entre 0 et 0,73 %). La tolrance a
t value sous tous ses aspects.
N 9 1994 A.I.M.

Laffinit du norgestimate et
celle du 17-dactyl
norgestimate pour les
rcepteurs progestatifs sont
trs proches de celle de la
progestrone naturelle.
Leurs affinits pour les
rcepteurs androgniques
sont beaucoup plus faibles
que celle des andrognes.

Une bonne
tolrance dans
tous les domaines
Risque fonctionnel Le norgestimate ntant pas andrognique et les
35 g dthinyl-estradiol maintenant la
trophicit de lendomtre, on observe
peu de mtrorragies ou damnorrhes intermenstruelles, surtout aprs
un ou deux cycles dadaptation. Les
mtrorragies passent ainsi de 7,4 % au
premier cycle 2,6 % au troisime, et
les cycles amnorrhiques de 1,1
0,4 %.
Risque thrombo-embolique Les
facteurs de la coagulation ne sont pas
modifis, grce au faible dosage estrognique. Si, les premiers mois, on
observe une certaine lvation des
LDL, sans doute lie au progestatif, les
chiffres reviennent la normale en
moins dun an.
Risque dermato-esthtique Une
tude sur prs de 60 000 femmes
(Runnebaum, Am. J. Obst. Gynecol.,
1992) a permis de conclure que Cilest
ninflue dfavorablement ni sur le
poids ni sur ltat cutan. Une prise
de poids ne parat pas craindre : au
bout de six cycles, le poids moyen
passe de 61,2 61,5 kg. Enfin, si il arrive quune acn puisse apparatre sous
traitement (550 cas environ au bout de
six cycles), il est plus courant dobserver lamlioration dune acn prexistante (1 940 amliorations sur les
5 086 patientes acniques au dbut de
ltude).

Depuis 1967, la contraception orale a cess de faire peur aux Franaises. En 1994, les jeunes femmes qui dcident pour la premire fois de
prendre la pilule sont assez bien informes, prtes profiter au mieux des
explications et conseils de leur mdecin. Ce sont quelques-uns des enseignements de lenqute nationale destine valuer la perception
de la contraception orale, effectue linitiative des Laboratoires Cilag. Cette enqute
a t ralise chez 5 500 jeunes femmes de 16 22 ans, nullipares, nayant jamais utilis de contraception orale et demandant une contraception un gyncologue.
Une tudiante de 19 ans, clibataire et amoureuse : cest le profil
type de ces jeunes femmes. 92 % sont clibataires et 68 % sont tudiantes
(chiffre qui suggre que lchantillon est sans doute un peu mieux inform
que la moyenne des jeunes femmes). Amoureuses ? On peut le supposer,
puisque 67 % dentre elles ont un partenaire (rgulier ou non) au moment
de la consultation.
Dans un peu plus de 60 % des cas, ces jeunes femmes savent que leur
mre et/ou leur sur utilise dj la pilule. Et, logiquement, leur information sur ce sujet vient dabord de leur famille et surtout de leur mre.
Mais les amies, lenseignement et la presse fminine ont un rle important.
La plupart des jeunes femmes interroges connaissent plusieurs moyens
de contraception, prservatif, pilule et strilet arrivant en tte. Leurs connaissances
concernant le mode daction de la pilule sont moins prcises : 16 % savent quil sagit
dune association estroprogestative, 61 % parlant simplement dhormones. 43 % (score
fort honorable) savent que la pilule bloque lovulation et 60 % savent quelle se prend
trois semaines sur quatre. Le rle du mdecin, qui demeure essentiel, sera donc de
complter et prciser ces informations.
Une fois bien informes, nos jeunes femmes se sont dcides toutes
seules choisir la pilule dans 53 % des cas. 30 % dentre elles ont t
conseilles par leur mdecin, 26 % par un membre de leur famille, 13 %
par une amie et peu prs autant par leur partenaire. Pourquoi la pilule ?
Essentiellement parce quelle est efficace, mais aussi parce quelle est
facile prendre. Le prservatif semble confin un rle anti-infectieux.
70 % des jeunes femmes pensent que la pilule aura une influence positive sur leur vie quotidienne, en leur permettant notamment de vivre leur
sexualit. Les inquitudes des 30 % qui redoutent une influence ngative
paraissent mineures : prise de poids, peur de loubli, problmes veineux
ou cutans Craintes que le mdecin pourra la plupart du temps dissiper. En fait, la pilule ne fait plus peur qu 15 % des jeunes femmes interroges, et cellesci craignent plus les effets secondaires sur le poids ou la peau que la survenue dun ventuel cancer, dont le fantme semble dissip.
Enfin, le Dr Drapier-Faure, qui commentait les rsultats de lenqute Cilag, a indiqu
que le non-remboursement des pilules les plus rcentes (toutes celles qui incluent
un progestatif de troisime gnration) nempchait pas leur prescription aux jeunes
femmes demandant leur premire contraception orale : Si le mdecin est convaincu du
bien-fond de la prescription dune telle pilule, il naura aucun mal en convaincre sa
jeune patiente . Il suffit pour cela de comparer le prix dune plaquette celui dune place
de cinma ou de deux paquets de cigarettes. Le Dr Drapier-Faure a cependant reconnu
quil tait plus difficile de faire accepter une pilule rcente mais non rembourse une
femme habitue une pilule ancienne mais rembourse.

Pas de problme
pour les
distraites ?
Le Pr Hdon a prsent les rsultats
dune tude paratre dont il a dirig la
ralisation. Ce travail original visait
prciser les consquences pour lefficacit anticonceptionnelle dun oubli de pilule, durant un ou mme plusieurs jours. Lattitude actuellement la
plus rpandue en pareil cas consiste
dire la patiente : Un jour doubli,
doublez la dose le lendemain ; plusieurs
jours doubli, utilisez des prservatifs
jusqu la fin de la plaquette . Mais ces
recommandations ne reposaient
jusquici sur aucune tude objective !
Aprs un premier cycle dutilisation normale de Cilest, 47 femmes ont
t rparties en un groupe contrle
(n = 5) et quatre sous-groupes (n = 10
ou 11). Dment informes, les patientes
se sont vues imposer un oubli de
1 4 jours sous forme de 1 4 pilules
de placebo insres dans leur plaquette.
Selon le sous-groupe, cet oubli se
situait au premier, au 6e, au 12e ou au
18e jour (dans ce dernier sous-groupe,
un oubli de quatre jours supprimait
donc toute la fin de la plaquette). La

fonction ovarienne a t contrle par

dosage quotidien des estrognes urinaires et par chographie ovairienne
lors des oublis. Si lun de ces examens
tait positif, on dosait la LH et la progestrone plasmatiques. Globalement,
les rsultats sont faciles rsumer :
malgr les oublis , aucune femme
na ovul. Les estrognes urinaires ont
certes augment, en particulier chez les
femmes pour lesquelles on avait supprim les quatre premires pilules, mais
les taux nont jamais dpass 20 g/l
(lovulation se produit partir dun taux
de 30 g/l au moins). Il nest pas question pour autant de modifier la prescription de la pilule, mais cette tude
peut rassurer quant son efficacit chez
les patientes distraites.
Lefficacit contraceptive de lassociation norgestimate-thinylestradiol
est ainsi pleinement confirme, de
mme que la pharmacovigilance sur
9 millions de plaquettes utilises dmontre la bonne tolrance de Cilest et
la faible andrognicit du couple norgestimate/17-dactyl norgestimate.
Dr Frank Stora
Les produits cits dans cet article peuvent ltre
dans des conditions dutilisation exprimentale
ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Le lecteur est invit se reporter au dictionnaire
Vidal.