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La cellule bta pancratique

Gros plan sur

Le pancras humain pse 70 80 grammes. Les lots de Langerhans


ne reprsentent que 1 % de ce poids, mais leur importance est capitale,
puisquils rgissent la rgulation de la glycmie, grce notamment
leurs cellules B, ou bta, productrices dinsuline.
La dfaillance de ces cellules est responsable
du diabte, et les recherches actuelles
sorientent vers leur protection, par diffrents
Arrive de glucose
moyens.

Pr Jean-Robert Rapin (pharmacologue, Dijon)

Cellule de Langerhans
Rticulum
rugueux
Transporteur Glut2

Glucose

transcription
du gne de linsuline

Glucose

1. Larchipel
de Langerhans

Glucokinase

Un pancras normal ne contient pas moins dun


million dlots de Langerhans, nichs entre les acini
exocrines producteurs denzymes digestives protolytiques. Ces lots trs vasculariss (10 % de lirrigation du pancras, alors quils ne reprsentent que
1 % de son poids), sont aussi richement innervs
(terminaisons adrnergiques, cholinergiques et peptidergiques). Chacun deux est riche de 2 500 cellules. Les cellules B, ou bta, les plus nombreuses
(70 %), scrtent linsuline. Les cellules A scrtent le glucagon, les cellules D la somatostatine et
les PP le polypeptide pancratique.
Le rle principal du pancras endocrine est la
rgulation de la glycmie, entre les apports alimentaires de glucose, sa libration partir du glycogne hpatique (ou sa mise en rserve) et sa
consommation par les cellules.

Glucose 6
phosphate

Insuline
Pro-insuline

Scrtion dinsuline

ATP
ADP
Citernes du Golgi

Cellules , majoritaires
Cellules
Cellules

Vsicules scrtoires
(insuline et peptide C)

Acini
pancratique

Fermeture
des canaux K+ATP

Dpolarisation

Vaisseaux
sanguins

Canal
exocrine

Entre de Ca++

Un lot de Langerhans, entour dacini de tous cts

2. La cellule bta au travail


La molcule de glucose est le rgulateur essentiel de la biosynthse et
de la scrtion de linsuline par la
cellule des lots de Langerhans du
pancras (illustration principale).
Le glucose entre dans la cellule
de Langerhans grce au transporteur du glucose Glut2. Il est ensuite

phosphoryl sous laction de la glucokinase. La glycolyse augmente


les concentrations dATP par rapport lADP, ce qui induit la fermeture des canaux potassiques
ATP-dpendant (canaux K+ATP), la
dpolarisation de la membrane et
louverture des canaux calciques
VOC (voir Gros Plan sur les Canaux

3. Linsuline : une hormone scrte sur mesure


potassiques, AIM 79). Un flux dions
Ca++ pntre dans le cytosol, o ils
dclenchent lexocytose des vsicules de scrtion de linsuline.
Vritable dtecteur mtabolique, la
cellule adapte chaque instant
la scrtion dinsuline aux variations de la glycmie et des autres

substrats mtaboliques. La scrtion commence dans les secondes


qui suivent lexposition au stimulus,
et cesse aussi vite, ds la suppression de celui-ci. Lamplitude de la
rponse est lie la concentration
de glucose dans la cellule , mais
aussi la vitesse de variation de cette
concentration.

Linsuline est un peptide compos de deux chanes, A et B, runies


par deux ponts disulfures. Les insulines de nombreuses espces (porc,
buf, poulet, poisson) ne diffrent de linsuline humaine que par un ou
deux acides amins et sont actives chez lhomme.
Linsuline est synthtise par les cellules bta sous forme de prproinsuline, qui est clive en pro-insuline dans le rticulum. Celle-ci est
emmagasine dans des granules, o elle est transforme en insuline par
dcoupage dun peptide de connexion, le peptide C. Ce dernier est libr
dans le sang en mme temps que linsuline.

Une fois dans le sang, linsuline circule sans


tre lie une protine.
A jeun, linsulinmie est de 10 mU/L
environ. Lors des repas, cette valeur peut
monter jusqu 50 ou 100 mU/L, sadaptant avec prcision la glycmie.
La demi-vie plasmatique de linsuline est courte : 5 10 minutes. Elle est
dgrade par le foie et les tissus cibles.

Peptide C
Insuline
A
B

4. Diabtes
et antidiabtiques
Le diabte insulinodpendant (DID), ou diabte
de type 1, est d la destruction progressive des cellules par les lymphocytes T, dans le cadre dune raction dauto-immunit peut-tre dclenche par une
infection virale. Les manifestations cliniques ne surviennent que quand plus de 90 % des cellules ont t
dtruites (ou que les besoins en insuline dpassent les
capacits scrtoires de la masse cellulaire restante).
Comme son nom lindique, le traitement du DID passe
par linsulinothrapie. De nombreuses formes dinsuline existent aujourdhui. Cependant, si le gnie gntique a permis dobtenir une insuline strictement identique
linsuline humaine, celle-ci na pas rsolu toutes les
difficults rencontres en pratique.
Le diabte non insulinodpendant (DNID), ou
diabte de type 2, est d une dysfonction progressive des cellules , responsable danomalies de la
scrtion dinsuline, associe une insulinorsistance
des tissus cibles (1).
Les anomalies des cellules se traduisent par
une insulinopnie lie une mauvaise reconnaissance
par les cellules du signal dinsulinoscrtion donn
par le glucose. Cette mauvaise reconnaissance peut tre
due une baisse de lactivit de la glucokinase et, chez
lobse, une altration des transporteurs Glut 2 associe llvation du taux sanguin des triglycrides et
des acides gras libres.
Des altrations du mme ordre sobservent dans les
cellules , productrices de glucagon : ne percevant plus
le signal glucose, elles accroissent leur scrtion de glucagon, ce qui aggrave les choses en entranant une
hausse de la production hpatique de glucose.
A linsulinopnie sajoutent des anomalies qualitatives. La cintique scrtoire de linsuline est dsorganise et une partie de linsuline scrte est constitue
de prcurseurs inactifs.
Linsulinorsistance des tissus cibles (muscles,
foie, adipocytes), dont lincidence augmente rgulirement dans de nombreuses populations, est un lment
fondamental de la progression de la maladie diabtique (1). Elle joue un rle cl dans dans le dveloppement des facteurs de risque cardiovasculaire : dyslipidmie,
obsit abdominale, HTA

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% de mod ca on de a onc on
b a-panc a que pa appo aux va eu s
de base se on e mod e HOMA

P acebo

p < 0 0001

Ros g azone
8 mg

P acebo +
Su am de

p < 0 001

Ros g azone
4 mg +
Su am de

P acebo +
Me o m ne

p < 0 04

Ros g azone
8 mg +
Me o m ne
La ros g azone am ore a onc on des
ce u es b a chez des pa en s d ab ques
de ype 2 que ce so en mono hrap e ou
en assoc a on avec un su am de ou avec
a me orm ne

Entre le rgime et la mise


sous insuline, il est possible
de contrler la glycmie
du diabte de type 2
par quatre types daction.

1 Absorption digestive

Intestin

Signal
glucose

Foie

2 Glucogense
Pancras

Cellules
musculaires

+
3 Production dinsuline

Glucose

Adipocytes

4 Insulino-sensibilit
Insuline
Sang

Toutes les cellules ne sont pas touches de la


mme faon. Tant que les cellules fonctionnelles sont
assez nombreuses, elles peuvent compenser la dysfonction des autres cellules et linsulinorsistance en
accroissant leur production dinsuline. Lorsquil nen
reste plus assez, la glycmie slve, et un cercle vicieux
sinstalle : en effet, lhyperglycmie aggrave linsulinorsistance, en particulier en altrant le transport du
glucose par les Glut (glucotoxicit).
Quatre grandes classe d'hypoglycmiants oraux
sont utilises dans le traitement du diabte de type 2.
Les sulfamides hypoglycmiants (sulfonylures)
ou les glinides visent corriger linsulinopnie. Ces
mdicaments se lient un rcepteur membranaire spcifique troitement associ au canal potassique ATPdpendant des cellules . Leur liaison au rcepteur
provoque, tout comme la glycolyse, la fermeture du canal
potassique, la dpolarisation membranaire, lentre de
calcium et la libration dinsuline.
Les biguanides (metformine) diminuent la production de glucose hpatique (entre autres actions).

1 Ralentir labsorption
du glucose et crter
les pics de glycmie :
cest laction des inhibiteurs
des alpha-glucosidases.
2 Diminuer la production
de glucose hpatique :
cest leffet (entre autres
actions) des biguanides
(metformine).
3 Stimuler la production
dinsuline par le pancras :
cest leffet des sulfamides
ou des glinides.
4 Enfin, accrotre
linsulino-sensibilit donc
rduire linsulinorsistance :
cest leffet des glitazones,
qui activent les rcepteurs
PPAR .

Les inhibiteurs des alpha-glucosidases ralentissent labsorption du glucose et crtent les pics de
glycmie.
Les glitazones sont les plus rcents mdicaments
utiliss dans le traitement du diabte. Elles ne sont actuellement indiques, en France, quen association un sulfamide ou la metformine.
Les glitazones (pioglitazone et rosiglitazone) visent
corriger linsulinorsistance en activant les rcepteurs PPAR . Elles augmentent ainsi la sensibilit
linsuline du muscle, du foie et des adipocytes. Cette
action entrane une baisse des paramtres du bilan glucidique : glycmie, insulinmie et hmoglobine glyque.
Ltude UKPDS a montr quun contrle glycmique serr pouvait rduire le risque de complications
microvasculaires, mais que les sulfonylures ou la metformine seuls ne suffisaient pas maintenir ce contrle.Cette
constatation souligne la ncessit damliorer le traitement hypoglycmiant tout en prservant la fonction des cellules bta (2).
1 Zinman B, Diabetes Obes Metab, 2001, Suppl. 10, S34-43.
2 Matthews DR, Diabetes Obes Metab, 2001, Suppl. 10, S28-33.

5. Protger ou remplacer les cellules bta ?


Larrive des glitazones a ouvert
dans le traitement du diabte de type 2
une perspective originale.
En effet, des observations effectues
chez lanimal voquent une possible protection des cellules par les glitazones, sajoutant leur effet sur
linsulinosensibilit. La teneur en insuline
de ces cellules et la masse des lots sont
augmentes sous rosiglitazone. Ces effets
sont lis au maintien des capacits de
prolifration des cellules et une rduction de la mort de ces cellules (1).
Chez lhomme, des travaux ont montr que
la rosiglitazone peut amliorer la fonction
cellulaire bta-pancratique par rapport aux
valeurs basales, que ce soit en monothrapie (2), en association avec les sulfamides (3)
ou en association avec la metformine (2).
Si de telles donnes se confirment, la prescription de glitazone en monothrapie de
premire intention (comme cest dj le
cas aux Etats-Unis) pourrait permettre de
prserver ce que le diabtique possde
encore dinsulinoscrtion endogne,
voire denvisager un traitement des sujets
au stade de pr-diabte.

Dans le diabte de type 1, protger les cellules bta est envisageable chez
les sujets risque (antcdents parentaux de DID notamment). Mais les essais
utilisant des immunodpresseurs ou de
linsuline nont pas jusquici donn de
rsultats trs positifs. Cest pourquoi les
travaux sorientent plutt vers les possibilits de remplacer les cellules dfaillantes.
Si les pompes insuline implantables
ont maintenant fait leurs preuves, la ralisation dun vritable pancras artificiel
se heurtait aux difficults pour la mise au
point dun capteur de glycmie implantable. Rcemment pourtant, des prototypes de capteur ont t tests avec succs.
Reste relier capteur et pompe pour ajuster automatiquement le taux dinsuline en
fonction des besoins de lorganisme. Les
rsultats des premiers essais (effectus
Montpellier par exemple) sont prometteurs,
mais les mthodes de calcul des doses
dinsuline injecter sont encore imparfaites. Encore quelques annes dtudes?
Autre solution davenir, biologique
et non informatique : les greffes dlots
(voir AIM 77). Grce aux nouveaux proto-

coles immunosuppresseurs mis au point


par lquipe de Shapiro (Edmonton, Canada),
des rsultats trs encourageants ont t
obtenus. Depuis janvier 2001, le taux de
succs un an (arrt de linsulinothrapie)
est de lordre de 80 % sur 35 patients.
Ces greffes sont cependant freines
par le manque de donneurs (il faut deux
pancras pour une greffe). Lidal serait
de pratiquer des greffes partir des cellules souches du patient : une perspective notre porte partir du moment o
lon saura les faire se diffrencier en lots.
Des recherches sont en cours dans ce
domaine, mais on en est encore au stade
de la souris. Des souris diabtiques ont
ainsi vu leur glycmie normalise par une
greffe dlots issus de cellules souches.
En revanche, des essais pratiqus avec
des cellules souches embryonnaires nont
pas encore permis dobtenir dlots.
1 Finegood DT, Diabetes,
2001 ; 50 : 1021-9.
2 Matthews DR, Diabetes Obes Metab, 2001,
Suppl. 10, S28-33.
3 Wolffenbuttel BHR et al, Diabetic Medicine,
2000 ; 17 : 40-7.