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Physiopathologie

des prcocits
pubertaires

Perspectives thrapeutiques

Co ex

Env onnemen

Neu omd a eu s
Hypo ha amus

Puberts prcoces :
les conditions du traitement

ce (et non pas de pubert prcoce), au-del de 8 ans,


la freination thrapeutique ne permet pas dobtenir
de modification staturale lge adulte.

GnRH
Hypophyse

Rien ne change chez les garons

La pubert commence en moyenne 11 ans et demi, chez les garons comme chez les filles,
mais on ne parle de pubert prcoce quavant 8 ans chez les filles, 9 ans chez les garons.
Quand un traitement tiologique nest pas ralisable, les analogues de la Gn-RH nous donnent
aujourdhui la possibilit dagir dans certaines situations.

Chez le garon, la pubert est value par la mesure du volume testiculaire, qui doit tre > 4 ml
(G2). Elle se produit un ge moyen de 11,5 ans
(entre 9,8 ans et 13,8 ans), dans ltude hollandaise
qui a concern 3 909 garons.
Chez ces derniers, on ne retrouve pas de modifications des limites de la pubert chez les garons depuis plusieurs dcennies. On parle de pubert prcoce quand G2 se produit avant 9 ans, et de
retard de pubert quand les premiers signes de pubert ne sont pas survenus aprs 14 ans.

Hype ac v
hypo ha amohypophysa e
chez a e ?

L or g ne d une
prcoc puber a re
orsqu ne s ag pas
d hormones exognes
ou ex ra gonad ques
peu remon er
usqu au cor ex
d aprs F Desper

LH
FSH

Etiologie : do viennent
les hormones responsables ?

Age de a mna che


< 11 7 ans
11 7 13 5 ans
> 13 5 ans

Lge normal de la pubert


a peu vari depuis 40 ans
Des discordances Europe-Etats-Unis
Les tudes europennes des trente dernires annes ne donnent pas les mmes rsultats que les travaux amricains, indique le Dr Rgis Coutant (Angers).
Ainsi, dans une tude hollandaise portant
sur prs de 4 000 filles, lge moyen de S2 est rest
stable depuis 1965 : il est de 10,7 ans en 1997 (95 %
des filles tant S2 entre 8 et 12,7 ans), alors que le
dbut de la pousse mammaire tait de 11 ans dans
une tude datant de 1965. Mme stabilit pour lge
de la mnarche, qui est de 13,1 ans en 1997, alors
quil tait de 13,4 ans en 1965.
Ces donnes sont corrobores par des tudes espagnoles, anglaises et danoises qui arrivent aux
mmes conclusions : il ny a plus dvolution dcelable de la chronologie de la pubert depuis les
annes 1980 en Europe, tant pour lge de dbut
pubertaire que pour lge de la mnarche. Les limites admises pour la pubert restent ainsi valables :
pour la pubert prcoce, un stade S2 ou plus
avant 8 ans, et pour les puberts tardives, un dbut
de signes pubertaires aprs 13 ans.

Sources :
Communications du Dr Jean-Pierre Bourguignon
(Service de Mdecine de lAdolescent et de Pdiatrie Ambulatoire, CHU de Lige), du Pr JeanClaude Carel (Service dEndocrinologie pdiatrique, Inserm U. 342, Hpital Saint-Vincentde-Paul, Paris), du Dr Rgis Coutant (Service de
Pdiatrie, CHU dAngers) et du Dr Franois Despert (Service de Pdiatrie-Diabtologie-Endocrinologie du CHU Clocheville, Tours) lors du symposium Prcocits pubertaires organis dans
le cadre du XXme congrs de la Socit Franaise dEndocrinologie (Tours, octobre 2002) avec
le soutien dIpsen Biotech.

24

Age annes
n uence de ge de a mnarche sur a a e adu e d aprs FM B ro 2001

Ces donnes ne sont pas les mmes aux Etats-

Unis. Dans ltude de Hermann-Gidens mene en


1997 sur une grande cohorte (17 000 filles ayant
consult des praticiens de ville, dont 90 % de sujets
de race blanche), lge moyen de S2 est de 10 ans,
avec un intervalle de confiance 95 % allant de
6 12,7 ans. Dmarrer sa pubert 6 ans, cest-dire en CP, serait ainsi physiologiquement la limite de la normale ! Par contre, lge moyen de la
mnarche, 12,9 ans, reste quant lui pratiquement stable depuis 30 ans.
On pourrait conclure de ces donnes que, aux
Etats-Unis, le stade S2 tant plus prcoce mais lge
de la mnarche restant identique, la pubert sinstalle plus tt et progresse plus lentement quen
Europe. Cependant, ces rsultats tonnants sont discuts au plan mthodologique, dune part en raison
du type de recrutement, autre que celui de la population gnrale, dautre part en raison du mode dvaluation de la pousse mammaire, faite par staging
visuel, qui peut engendrer un excs de faux positifs
par confusion avec une adipomastie.

la mnarche huit mois plus tt (12,16 ans contre


12,88 ans).
Linfluence de la nutrition post-natale est mise
en vidence par ltude du rapport entre lindex de
masse corporelle (IMC) et ge de la mnarche. Dans
les zones situes entre 2 et + 1 dviation standard (DS), lIMC influence lge de la mnarche :
14,7 ans pour un IMC 2 DS, mais 12,7 ans
pour un IMC + 1 DS. Les filles les plus minces
sont rgles plus tard. Cette influence de lIMC disparat au-del de +1 DS.
Linfluence du poids pourrait mme commencer in utero. La comparaison de lge de la mnarche en fonction du poids de naissance (tude sur
997 filles) montre en effet que les filles relativement
grandes et minces la naissance (taille de naissance > 49 cm et poids de naissance < 3 kg) sont rgles environ 6 mois plus tt que celles relativement
petites et grasses (TN < 49 cm et PN > 3 kg).

Age de la mnarche et taille adulte


Race, poids et ge de la mnarche
Plusieurs lments sont susceptibles dinfluencer la chronologie de la pubert. Cest le cas de lorigine ethnique, de la nutrition post-natale, et peuttre de la nutrition antnatale.
Chez les noires amricaines, le dbut pu-

bertaire se produit en moyenne 1 an plus tt que


chez les femmes de race blanche (S2 = 8,87 ans), et

Lge de la mnarche influence la taille finale


de la fille, mme quand elle se produit un ge normal. Le regroupement en trois groupes de filles selon leur ge de mnarche (avant 11,7 ans, entre 11,7
et 13,5 ans et au-del de 13,5 ans) montre que lge
de dbut de la mnarche est inversement associ
la taille finale lge adulte, avec une diffrence
de 2,6 cm entre les deux groupes extrmes (voir
courbe). Mais dans les cas de simple pubert avanA.I.M. 85 - 2003

Le dclenchement de la pubert est marqu


par trois lments cliniques :
le dveloppement des caractres sexuels secondaires,
laugmentation de la vitesse de croissance
(trs rapide chez la fille, contemporaine de la pousse mammaire),
lacclration de la maturation osseuse (lment le plus sensible aux estrognes, avant mme
le tissu mammaire).
Ces phnomnes dpendent de la prsence des
hormones sexuelles, testostrone chez le garon,
estradiol chez la fille. Mais, prcise le Dr Franois Despert (Tours), la prsence de ces hormones
ne prjuge en rien de leur origine, qui peut tre
gonadique, sous linfluence de lactivation de laxe
hypothalamo-hypophyso-gonadique, ou extra-gonadique : tumeurs, blocs enzymatiques, voire apports exognes.
La prise en charge dune prcocit pubertaire devra tenir compte de tous ces lments. Elle ncessite un raisonnement strict, une analyse rigoureuse
des donnes cliniques et lutilisation argumente
dexamens complmentaires (biologie et imagerie)
afin de dterminer ltiologie des signes de prcocit pubertaire et la conduite tenir.

Prcocits associes ou dissocies ?


Les donnes cliniques permettent didentifier

des prcocits pubertaires o sont associs le dveloppement de plusieurs caractres sexuels, laugmentation de la vitesse de croissance (bien mise en
vidence en dessinant la courbe de croissance) et
lacclration de la maturation osseuse.
Mais dautres prcocits pubertaires sont dissocies, marques par le dveloppement isol dun
caractre sexuel.
Dveloppement prmatur des seins chez la
petite fille, mais avec des mamelons peu ou pas pigments, vulve non stimule et taux destradiol normal.
Rgles prmatures chez des fillettes de 1
3 ans, qui ncessitent dliminer une cause tumorale.
Dveloppement isol de la pilosit, tmoignant dune imprgnation par les andrognes qui,
aprs limination dun bloc enzymatique ou dun
processus tumoral son dbut, peut correspondre
une mise en route prmature de la scrtion hormonale au niveau des surrnales. Le bilan biologique
montre alors une testostrone normale, ainsi que la
2003 - A.I.M. 85

GONADES
Sou ces ex a-gonad ques
umeu s
b oc enzyma que

Ca ac es sexue s

so s
Rg es p ma u es
Dve oppemen
p ma u des se ns
Dve oppemen
p ma u de a p os

Appo s
exognes

HORMONES
SEXUELLES

V esse de c o ssance

Ma u a on osseuse

Mu p es

PRCOCIT
PUBERTAIRE
sosexue e +++
h osexue e

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Fo mes
d opa h ques
Fo mes
neu o og ques

Rpar on des causes de puber


prcoce se on e sexe
d aprs F Desper

76 %

Nomb e

Ta e cm

ge de la mnarche chez la fille est devenu


beaucoup plus prcoce entre le milieu du
XIXe sicle et le milieu du XXe sicle, passant de 16-17 ans 13 ans, aussi bien en Europe
quaux Etats-Unis. Mais depuis les rfrences classiques tablies par Marshall et Tanner en 1969 qui
donnaient comme ge moyen du dbut de la pousse mammaire (S2) 11,5 ans (95 % des filles commenaient leur pubert entre 8,5 et 13 ans), et comme
ge moyen de la mnarche 13,5 ans, les donnes
ont-elles vraiment chang ?

34 %
24 %
F es

66 %
Ga ons

25

Dclenchement prcoce de la pubert :


les facteurs en cause
La pubert rsulte dune activation ou ractivation de laxe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Elle commence un ge physiologiquement trs variable dun sujet lautre, avec
une diffrence de 4 5 ans entre les sujets
normaux les plus prcoces et les plus tardifs. Trois catgories de facteurs participent
ces variations, explique le Dr Jean-Pierre Bourguignon (Lige) : des signaux hypothalamiques,
des facteurs environnementaux (nutrition intrautrine et post-natale, lumire, stress, disrupteurs endocriniens) et des facteurs hormonaux (strodes sexuels, mais aussi dautres
hormones).
Hypothalamus : des signaux gnti-

quement dtermins
La majeure partie des variations physiologiques de lge de dbut de la pubert dpend de la signalisation hypothalamique o
sont impliqus des facteurs familiaux, ethniques ou lis au sexe, qui pourraient tre associs des polymorphismes gntiques. La
corrlation de lge de la mnarche chez les
jumelles homozygotes, qui atteint 0,7 0,8,
alors quelle est de 0,3 chez les jumelles htrozygotes ou chez les non apparents, tmoigne de ce dterminisme gntique dont
on ignore encore le substrat, mais qui porte
certainement sur les neurotransmetteurs, les
neuropeptides et les rcepteurs ces diffrents signaux.
Un grand rle de lenvironnement

Linfluence des signaux hypothalamiques


pourrait tre secondaire dans la physiopathologie de certaines prcocits pubertaires,
o le primum movens pourrait venir des facteurs priphriques et environnementaux,
ces derniers agissant directement au niveau
de lhypothalamus, ou via les signaux priphriques.
Les prcocits pubertaires peuvent tre le
fait dune rduction de lge du dbut de la
pubert pour lensemble dune population donne, comme cest le cas pour les enfants migrants dorigine trangre. Ces derniers reprsentent notamment prs dun quart des

Prcoc puber a re cen ra e rpar

enfants dans une tude statistique belge


(BSGPE) (1) qui regroupe 145 patients prsentant une pubert prcoce dorigine centrale. Ces enfants sont aussi bien des trangers adopts, ayant quitt leur contexte familial
et vcu le stress dune privation nutritionnelle
et/ou affective, que des enfants migrants non
adopts, sans facteurs environnementaux dclenchants apparents. Peut-tre pourrait-on
incriminer chez ces enfants le rle dune contamination dans leur pays dorigine par certains
pesticides, dont les drivs prsentent une
analogie de structure avec les estrognes et
possdent un effet de type estrognique.
Des signaux hormonaux ?

Certaines situations de troubles de la pubert peuvent mettre en jeu des signaux dorigine priphrique comme la leptine, la ghrline, lIGF-1, linsuline ou encore les strodes
sexuels. Mais on connat des sujets dficients
en leptine qui prsentent un retard pubertaire,
alors mme que physiologiquement, le rle de
la leptine sur le dclenchement de la pubert
reste trs controvers. Il faut se garder dappliquer la mme logique de comprhension
une situation physiologique de dclenchement
de la pubert et des situations pathologiques.
Cependant, la trs grande prvalence
des prcocits pubertaires chez la fille, releve notamment dans ltude du BSGPE, o
sur 145 patients, 135 sont des filles, incite
rflchir linfluence des strodes sexuels
sur cette diffrence, dont de nombreux travaux font tat. Ces observations, ainsi que de
nombreux arguments exprimentaux (chez le
singe), tmoignent dune hyper-ractivit de
la fonction hypothalamo-hypophysaire dans
le sexe fminin, de la priode post-natale
lge adulte.

(1) Avec le soutien du Belgian Study Group for


Pediatric Endocrinology, du Fonds National de la
Recherche Scientifique (FRSM 3.4515.01), de la Facult de Mdecine de lUniversit de Lige et de
lARC 99/04-241.

alpha de la protine G de certains rcepteurs membranaires la LH, entranant une activit cellulaire
autonome.

De rares formes htrosexuelles

Dans les deux sexes, une pubert prcoce


centrale peut survenir chez des enfants adopts
en provenance de pays en voie de dveloppement
(voir encadr). La prcocit pubertaire peut tre rapidement volutive avec acclration spectaculaire
de la vitesse de croissance et de lge osseux.

Exceptionnellement, les prcocits pubertaires


peuvent tre htrosexuelles.
Chez le garon, les prcocits pubertaires htrosexuelles sont marques par une gyncomastie,
tmoin dun apport anormal destrognes, en rapport avec un processus tumoral en volution (tumeur scrtante de la surrnale, du foie, du testicule,
chorio-pithliome), un dficit en 11 bta-hydroxylase, un syndrome dexcs daromatase, ou
une origine iatrogne.
Chez la fille, la survenue, en labsence de d-

veloppement mammaire, de signes dhyperandrognie tels quun hirsutisme fait voquer une production anormale de testostrone, provenant soit
dun bloc enzymatique surrnalien, soit dune tumeur ovarienne ou surrnalienne, ou en rapport
avec un dficit en aromatase ou une rsistance au
cortisol.

Formes isosexuelles :
selon le rle de la LH-RH
Les causes des prcocits pubertaires isosexuelles varient selon quelles dpendent ou non
de la LH-RH.
Les prcocits pubertaires (P.P.) dorigine
centrale, dpendantes de la LH-RH, sont marques
par un test LH-RH positif, avec un pic de LH > 8
UI, suprieur au pic de FSH. Chez le garon, les
deux testicules sont stimuls de faon symtrique
(volume du testicule > 4 ml, taille > 25 mm). Chez
les filles, les deux ovaires et lutrus sont daspect
stimul lchographie. Une IRM hypothalamo-hypophysaire est ralise la recherche dun processus organique, plus frquent chez le garon (tumeurs
du SNC : gliome des voies optiques, astrocytome,
hamartome). Les PP dorigine centrale peuvent tre
galement en rapport avec des anomalies du SNC
(encphalopathies chroniques, traumatismes crniens), ou encore dorigine idiopathique, comme
cest le cas le plus souvent chez la fille.

on d une popu a on de 145 en an s ra s par e BSGPE

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En an s ange s
non adop s n = 12

8,3 %

F es n = 135

0,7 %

En an s ange s
adop s n = 29

Ga ons n = 10

19,3 %

46,9 %
4,8 %
18,6 %

O g ne d opa h que n = 70

O g ne o gan que
n = 34

1,4 %
26

17 OH-progestrone et le 11 dsoxycortisol, tandis


que les taux de delta 4 androstnedione, la DHEA
et la DHEA surrnalienne sont augments.

Si le test LH-RH est plat, la P.P. nest pas


dorigine centrale. Dautres tiologies sont voques.
Chez le garon, si les deux testicules ne sont
pas stimuls, il peut sagir dun bloc en 21 hydroxylase ou en 11 bta-hydroxylase, ou dune tumeur de la surrnale. Plus rarement, un seul testicule est stimul, en rapport avec une tumeur cellules
de Leydig. La stimulation des deux testicules est tmoin dune pubert prcoce familiale ou dune tumeur scrtant des bta-HCG.
Chez la fille, on est en prsence dune P.P. autonomise : le test LH-RH est plat alors que les deux
ovaires sont stimuls et lestradiol lev. La production destrognes en excs peut tre en rapport
avec un kyste folliculaire, une tumeur ovarienne,
ou encore une cause iatrogne. Mais le diagnostic
le plus probable reste celui de syndrome de McCune-Albright (que lon peut retrouver dans les
deux sexes), qui associe la pubert prcoce des
grandes taches pigmentaires caf au lait , sigeant souvent sur un hmicorps, et une dysplasie
fibreuse des os. Il peut tre en relation avec une mutation du gne GNAS1, qui code pour la sous-unit
A.I.M. 85 - 2003

Con es h s o ques

T p o ne

5319
Age de dbu
de a pube
6 3 1 6*

Quel traitement ?
Quel pronostic ?
Le traitement des puberts prcoces centrales
repose sur les formes libration prolonge des
agonistes de la GnRH, dont laction permanente
permet de bloquer la synthse de LH et FSH. Leur
utilisation est en apparence simple, mais impose une
grande rigueur, dans lvaluation des indications
ainsi que dans la surveillance court et long terme,
explique le Pr Jean-Claude Carel (Paris).

Contrler les signes pubertaires


et prserver la taille adulte
Les objectifs du traitement dune pubert prcoce sont multiples : dune part, ils visent faire rgresser ou stabiliser les signes de dveloppement pubertaire, tant physiques que psychiques et
comportementaux ; dautre part, ils visent prserver la taille adulte, dont on sait quelle peut tre
compromise par la pubert prcoce. Les motivations
pour la mise en route dun traitement mdical vont
ainsi varier : les jeunes patient(e)s sont avant tout
gn(e)s de leur nouvelle apparence, les parents sont
inquiets devant ces changements inattendus, surtout
la survenue prcoce de rgles, quant aux mdecins,
ils se proccupent des consquences long terme
sur la taille.

Agonistes de la GnRH :
des indications prcises
Eliminer une cause tumorale par lIRM (ou
dfaut par le scanner) de la rgion hypothalamique
reste une tape indispensable.
Mais dcider dexplorer une pubert prcoce ne veut pas dire quun traitement sera systmatiquement envisag. En effet, en dehors des
formes o un traitement tiologique est possible, une
thrapeutique nest pas toujours indique. Dune
part, lge physiologique de dbut de la pubert est
une notion statistique qui reste mal prcise, car elle
dpend de lethnie, de ltat nutritionnel et de facteurs individuels gntiques pour linstant inconnus.
Dautre part, de nombreux variants non volutifs de
pubert prcoce ont t dcrits.
Dans ces conditions, les indications thra-

peutiques des agonistes de la GnRH dpendent


de lexistence de plusieurs critres qui doivent
tre concordants :
lge de dbut de la pubert,
la notion dvolutivit clinique,
mais surtout la taille de lutrus lchographie (aspect pubre de lutrus, longueur 36 mm),
et la confirmation biologique de lexistence
dune pubert centrale dpendante des gonadotrophines, par la valeur du pic de LH au test de
la GnRH. Des valeurs de LH 5 UI/l (chiffre
adapter selon les normes de chaque centre) orientent fortement vers une dcision thrapeutique.
2003 - A.I.M. 85

Ta e na e

152 3 7 6

Ta e p d e avan
e a emen

156 4 6 3
161 1 5 9**

Ta e na e

* p = 0 001 vs con es h s o ques


** p < 0 001 vs a e p d e e p < 0 001 vs con es h s o ques
E e s ong erme sur a a e adu e d un ra emen par un agon s e de a GnRH a r p or ne
d aprs JCEM 1999

Ces donnes biologiques restent un critre fondamental. Ainsi, dans une tude prospective europenne concernant 145 enfants qui prsentaient une
pubert prcoce clinique et taient susceptibles dtre
inclus dans un essai clinique, la distribution du pic
de LH en rponse au test la GnRH a montr que
seuls la moiti de ces enfants prsentaient des pics
de LH 7 UI/l, critre principal dinclusion avec la
hauteur utrine mesure lchographie.

Au moment de commencer le traitement, la


jeune patiente et ses parents devront bien tre prvenus de la possibilit dapparition de mtrorragies prcoces (uniquement en dbut de traitement),
et de symptmes de type mnopausique, retrouvs dans 20 % des cas (asthnie, cphales, bouffes de chaleur).

Les autres donnes biologiques telles que le


taux de LH de base, ou le taux destradiol, ne sont
pas de bons critres pour poser une indication de
traitement.

Lge optimal darrt du traitement reste aujourdhui un point controvers.


Selon le Pr Jean-Claude Carel, lanalyse des donnes de ltude multicentrique franaise suggre que
le traitement devrait tre arrt vers lge de
11 ans chez la fille et que la poursuite du traitement
aprs cet ge ne semble pas amliorer la taille adulte.
Cet ge permet de tenir compte de limportance du
pic de croissance observ larrt du traitement,
dont lamplitude est moindre quand on prolonge trop
longtemps le traitement. Il tient compte galement
de la lassitude des jeunes patients, qui est couramment observe vers 11 ans. On sait dautre part que
les agonistes de la GnRH nont pas deffet sur la
taille adulte en dehors des puberts prcoces.
Cependant, dautres tudes arrivent des conclusions opposes, suggrant au contraire quun traitement prolong pourrait accrotre la taille adulte.

Enfin, dautres considrations, telles que la


prdiction de taille, la notion de surpoids, ou encore la tolrance psychologique peuvent tre prises
en compte.

et une surveillance rigoureuse


Le premier critre defficacit thrapeutique
attendu avec un agoniste de la GnRH est un critre
de freinage biologique : aprs trois mois de traitement, le pic de LH au cours du test la GnRH
doit tre < 3UI/l.
La surveillance du traitement comporte la
vrification de lefficacit clinique tous les trois
six mois, et un bilan biologique annuel sassurant de la freination de laxe gonadotrope. Chez
la fille, cest le test GnRH et le dosage de linhibine B. Chez le garon, cest essentiellement le
dosage de la testostrone, trs bon marqueur qui
rend plus accessoire le test GnRH pour le sexe
masculin
La surveillance de la croissance et de la maturation osseuse sous traitement (taille, ge osseux), lventuelle prise de poids, la tolrance cutane aux sites dinjection et les aspects
psychosociologiques sont les autres lments
prendre en compte.

Jusqu quel ge ?

Le devenir long terme des patients traits reste mal connu, car il nexiste pas de srie prospective sur le long terme, en particulier pour ce qui
concerne la vie reproductive des patients, la fonction ovarienne ou encore linfluence du traitement
sur les composantes psychosociales chez lenfant.

Propos recueillis
par le Dr Patricia de la Bretonnire
Les p odu s c s dans ce a c e peuven e dans un
cad e exp men a ne co espondan pas aux nd ca ons
de AMM Se epo e au V da

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