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RR = 0,93

p = 0,28

Agora

RR = 1,0
p = 0,97

5,6 % 5,4 %

19,9 % 19,9 %

RR = 0,98
p = 0,65
AVC

Amlodipine : les leons dALLHAT


La publication des rsultats de ALLHAT (voir AIM 85) fera date : ce nest pas demain que lon reverra
une tude dune telle ampleur. Avec le Pr Jean-Jacques Mourad (Paris), nous sommes revenus
sur les enseignements de ce travail exceptionnel concernant lun des deux produits compars la chortalidone,
lamlodipine. Cet anticalcique, lun des antihypertenseurs les plus utiliss au monde,
a dmontr son quivalence au diurtique dans les domaines clefs de la protection cardiovasculaire.

a cardiologie mondiale a connu ces dernires annes de nombreuses tudes importantes. Quelles caractristiques donnent ALLHAT (Antihypertensive and Lipid
Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial)
son caractre exceptionnel ?

Pr Jean-Jacques Mourad Dabord, son envergure : ALLHAT est le plus vaste essai jamais ralis
dans lHTA. Organis par le NHLBI (National Heart,
Lung and Blood Institute, organisme dpendant du
ministre de la Sant amricain), il a port en tout sur
42 418 hypertendus lgers modrs mais haut
risque (prsentant au moins un autre facteur de risque
cardiovasculaire). Cette dimension a permis aux organisateurs dvaluer de faon pertinente non seulement le critre principal (mortalit coronarienne
et infarctus du myocarde non fatals), mais encore de
nombreux critres secondaires (dcs toutes causes,
AVC, insuffisance rnale terminale et jusquaux
cancers et aux suicides). De plus, toujours grce la
taille de lchantillon, ALLHAT, qui incluait des sousgroupes peu reprsents dans la plupart des tudes,
tels que les afro-amricains (35 %), permettait de tirer des conclusions valables pour ces sous-groupes.
Autre originalit de ALLHAT : lessai a compar en double insu les effets dun diurtique thiazidique, la chlortalidone, ceux, non dun, mais de
trois autres mdicaments reprsentant autant de
classes dantihypertenseurs : un inhibiteur calcique
(ICa), lamlodipine, un alphabloquant, la doxazosine, et un inhibiteur de lenzyme de conversion
(IEC), le lisinopril.
Troisime caractristique capitale dALLHAT : le fait que le protocole prvoyait de comparer le plus possible des monothrapies. Lorsque,
pour atteindre lobjectif tensionnel (140/90), il fallait modifier le traitement, priorit tait donne
laugmentation de la posologie. Si une association
se rvlait ncessaire, le choix des antihypertenseurs
associables tait limit latnolol, la clonidine et
la rserpine.
AIM Pourquoi le choix des
organisateurs
sest-il port dune
part sur la chlortalidone comme
produit de rfrence, et dautre part sur ces trois
autres antihypertenseurs ?

La chlortalidone,
produit de
rfrence

Sources :
Le Pr Jean-Jacques Mourad exerce lHpital Europen Georges-Pompidou, Paris.
Les rsultats dALLHAT ont t publis dans
le JAMA, 2002 ; 288 : 2981-97 et 2998-3007.

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Pr Mourad Au moment de la conception de


ltude, ces trois classes faisaient partie des nouveaux antihypertenseurs qui avaient dmontr leur
efficacit sur les chiffres tensionnels, mais dont leffet sur la morbimortalit tait encore prouver formellement. La chlortalidone, elle, avait prouv lors
dimportants essais contrls contre placebo comme
ltude SHEP (JAMA 1991, 265 : 3255-64) quelle
rduisait de faon trs significative le risque dAVC
(37 %), ainsi que le risque de dcs coronariens et
dinfarctus non fatals (27 %). Il sagissait donc dune
rfrence incontestable.
La doxazosine ayant t limine prmaturment
en raison de son infriorit par rapport la chlortalidone sur le critre insuffisance cardiaque , les rsultats rcemment publis portent sur deux comparaisons : chlortalidone-amlodipine et chlortalidonelisinopril, chez 33357 patients en tout. La conception
de ltude interdit, pour des raisons statistiques, les
comparaisons directes amlodipine-lisinopril.
AIM Que peut-on dire de la comparaison
entre la chlortalidone et lamlodipine ?
Pr Mourad Dabord, aucune diffrence significative na t observe sur le critre principal (mortalit coronarienne et infarctus non fatals) entre lamlodipine et la chlortalidone. Le
risque relatif (RR) a t de 0,98 pour lamlodipine (taux 6 ans : 11,3 %) comparativement la

chlortalidone (taux
Mortalit
6 ans : 11,5 %).
Cette absence de
coronarienne
diffrence correset infarctus :
pond au fait qu 5
lamlodipine
ans, le contrle de
la pression artquivalente
(PA < 140/90)
la chlortalidone rielle
tait comparable
sous amlodipine et
sous diurtique. Pour tre prcis, sous amlodipine,
la PAS tait plus leve de 0,8 mm Hg et la PAD
plus basse de 0,8 mm Hg.
AIM Ltude tait conue pour rechercher
une supriorit. Peut-on cependant parler dquivalence ?
Pr Mourad La taille de leffectif et ltroitesse
de lintervalle de confiance des rsultats permettent
de dire quil y a 90 % de chances pour que les traitements valus soient quivalents sur la mortalit
coronarienne et les infarctus non fatals.
De la mme faon, on peut estimer quamlodipine et chlortalidone sont quivalentes sur la plupart des critres secondaires : mortalit totale, maladie coronaire combine (1), AVC (critre dtaill
plus loin), maladie cardiovasculaire combine (2),
insuffisance rnale terminale, hospitalisations pour
hmorragie gastro-intestinale et cancers.

Le lisinopril infrieur la chlortalidone sur certains critres


AIM Les rsultats obtenus par le lisinopril
dans sa comparaison avec la chlortalidone peuvent paratre dcevants. Quen pensez-vous ?
Dr Mourad Le contrle de la pression artrielle
tait moins bon sous lisinopril que sous diurtique.
La PA systolique est infrieure de 2 mm Hg 5
ans sous diurtique par rapport lIEC. De mme,
sous diurtique, 7 % de plus de patients ont atteint
lobjectif de 140/90. Cette diffrence sexplique en
partie du fait que les IEC sont peu efficaces sur les
HTA rnine basse, trs frquentes chez les AfroAmricains, qui constituaient 35 % de la population et chez lesquels la diffrence de PAS entre lisinopril et chlortalidone atteint 4 mm Hg.
Cet cart de 2 mm Hg sur la PAS est statistiquement significatif, mais peut sembler minime lchelle
dun sujet. En fait, il entrane un retentissement clinique important lchelle dune population,
comme le montrent les rsultats dALLHAT.
Certes, aucune diffrence significative na
t observe entre lisinopril et chlortalidone sur
le critre principal (mortalit coronarienne et infarctus non fatals) : 11,4 % contre 11,5 % 6 ans
(risque relatif 0,99 pour le lisinopril, p = 0,81). De
mme, sur certains critres secondaires, il ny a
pas de diffrence statistiquement significative entre

lisinopril et chlortalidone. Cest le cas pour la mortalit totale, la maladie coronaire combine, linsuffisance rnale terminale, les hospitalisations pour
hmorragie gastro-intestinale, les cancers.
Mais il existe une diffrence marque sur les
accidents vasculaires crbraux (AVC). Le taux
dAVC est suprieur sous lisinopril : 6,3 % contre
5,6 % sous chlortalidone (RR = 1,15, p = 0,02). On
sait que les AVC sont le critre le plus sensible la
PA systolique.
Enfin, il existe aussi une diffrence au bnfice
du diurtique concernant linsuffisance cardiaque :
8,7 % sous lisinopril, 7,7 % sous chlortalidone (RR
= 1,19 ; p < 0,001). On sexplique mal cette observation, les IEC ayant largement dmontr leur effet
positif dans linsuffisance cardiaque.
Ces rsultats peuvent paratre discordants
avec ceux dtudes telles que HOPE ou PROGRESS. Il faut rappeler quil est trs difficile de
comparer ALLHAT ces travaux, dont les protocoles taient trs diffrents. Ainsi, dans PROGRESS, lIEC taient le plus souvent associ un
diurtique (association exclue par le protocole
dALLHAT). Et dans HOPE, lorsque les patients
taient hypertendus, lIEC tait ajout un traitement antihypertenseur efficace.

A.I.M. 2001 N 86

11,5 % 11,3 %

AIM Comment interprter les rsultats sur


linsuffisance cardiaque ?
Pr Mourad Le seul point sur lequel lamlodipine apparat dsavantage est en effet le taux dinsuffisance cardiaque (fatale, hospitalise ou traite), lun des composants du critre secondaire
maladie cardiovasculaire combine . Ce taux est
suprieur sous amlodipine : 10,2 % contre 7,7 %
sous chlortalidone (RR = 1,38, p < 0,001). Il faut
rappeler que ce diurtique a dmontr, par rapport
au placebo, une rduction de 54 % du risque dinsuffisance cardiaque : lamlodipine ne fait donc pas
moins bien quun placebo.
Diffrents biais, actuellement valus par les
auteurs de ltude, peuvent expliquer cette diffrence. Par exemple, laction du diurtique sur la dyspne, la toux et ldme (critres de diagnostic de
linsuffisance cardiaque dans ALLHAT), pouvait
masquer une altration de la fonction cardiaque.
Au demeurant, il nexiste pas de diffrence significative entre amlodipine et chlortalidone
concernant la mortalit par insuffisance cardiaque. Linnocuit de lamlodipine chez linsuffisant cardiaque est donc confirme.
AIM En revanche, il semble que lamlodipine puisse possder un avantage sur certains critres secondaires ?
Pr Mourad Il
existe en effet une rduction supplmentaire de 7 % des
AVC sous amlodipine (5,6 % sous
chlortalidone, 5,4 %
sous amlodipine, RR = 0,93), plus nette enocre chez
les diabtiques (10 %) et chez les femmes (16 %).
Cette diffrence nest pas significative (p = 0,28). Une
prochaine mta-analyse incluant les rsultats dALLHAT devrait cependant confirmer la supriorit des
inhibiteurs calciques sur la rduction des AVC.
Sur un autre critre, celui du risque de maladie artrielle priphrique (hospitalise ou traite),
les rsultats montrent une tendance la supriorit de
lamlodipine, qui apporte une rduction supplmentaire de ce risque de 13 % (4,1 % sous chlortalidone, 3,7 % sous amlodipine, RR = 0,87). La diffrence est la limite de la significativit (p = 0,06).

AVC, artrite :
un avantage
possible pour
lamlodipine

AIM Certains auteurs avaient mis en cause


la scurit demploi de lamlodipine, notamment
dans le domaine de linsuffisance rnale et dans
celui de la survenue de cancers. Quelles sont les
conclusions dALLHAT ce propos ?
Pr Mourad Le
risque dinsuffisance rnale terminale est trs
proche sous chlortalidone et sous
amlodipine (1,8 %
contre 2,1 %, p = 0,33). La scurit demploi de lamlodipine est donc confirme du point de vue nphrologique. Mieux : le taux de filtration glomrulaire a moins diminu sous amlodipine que sous
diurtique, suggrant un effet favorable de lanticalcique sur lvolution de la fonction rnale.
Mme scurit du point de vue cancrologique.
Le risque de cancer est en effet de 9,7 % sous
chlortalidone et de 10 % sous amlodipine (p
= 0,77). Ces constatations devraient dfinitivement

Risque rnal,
cancers : scurit
confirme pour
lamlodipine

N 86 2001 A.I.M.

Mortalit
coronarienne et
infarctus non fatals

Maladie
coronaire
combine

RR = 1,12
p = 0,33

1,8 % 2,1 %
Insuffisance
rnale terminale

RR = 0,87
p = 0,06

4,1 % 3,7 %
Maladie artrielle
priphrique
La comparaison
chlortalidone/amlodipine
dans ALLHAT
La protection
des organes-cibles
de lathrosclrose est
quivalente avec les deux
mdicaments.

liminer les doutes soulevs par des tudes observationnelles ou de petites tudes prospectives.
AIM Les rsultats dALLHAT peuvent-ils
tre extrapols lensemble des classes thrapeutiques concernes ?
Pr Mourad Il
faut en gnral, aprs
une telle tude, se mfier des extrapolations
htives. En effet, il
nest pas strictement dmontr que les rsultats obtenus avec les mdicaments tudis auraient t identiques avec tous les autres reprsentants des trois
classes en question (diurtiques thiazidiques, inhibiteurs calciques dihydropyridines et IEC).

Pas de
gnralisation
htive

AIM Selon les officiels du NHLBI, les rsultats dALLHAT reprsentent une conscration
pour les diurtiques, qui devraient tre privilgis
en traitement de premire intention chez tous les
hypertendus. Que penser de cette attitude?
Pr Mourad Selon le Dr Michael Weber (AHA),
cette conclusion est excessive, guide par des considrations purement politico-conomiques et non
scientifiques . Bien dautres experts, de diverses nationalits, partagent le point de vue du Dr Weber. En
effet, les traitements tant comparables sur le critre primaire et sur la mortalit totale, aucune
conclusion de supriorit ne peut tre soutenue.
AIM Quels sont, selon vous, les points retenir concernant lamlodipine dans les rsultats
de ltude ALLHAT ?
Pr Mourad En un mot, les controverses sur la
tolrance des inhibiteurs calciques sont closes. Lam-

Chlortalidone (PAS 133,9 mm Hg,


PAD 75,4 Patients ayant atteint
140/90 : 68,2 %)
Amlodipine (PAS 134,7 mm Hg,
PAD 74,6 Patients ayant atteint
140/90 : 66,3 %)

lodipine a dmontr son efficacit et sa scurit


demploi dans le traitement de lHTA en premire
intention.
Lquivalence entre la chlortalidone et lamlodipine dans la prvention des complications de lHTA
est en effet dmontre par ALLHAT. Il est important
de prciser que ce rsultat est le mme pour tous les
sous-groupes : hommes ou femmes, diabtiques ou
non, caucasiens, hispaniques ou afro-amricains
AIM Plus largement, que conclure sur la
prise en charge de lHTA ?
Pr Mourad Les chiffres de ltude ALLHAT
confirment que la protection crbrovasculaire est
avant tout lie la baisse de la PAS.
Cependant, tous les antihypertenseurs nont
pas le mme effet sur tous les patients : certains
antihypertenseurs peuvent possder des effets pliotropes spcifiques indpendants de leur action sur
les chiffres de la PA.
A suivre
On sait que de nombreux travaux sur ce
avec ASCOT
thme sont en cours.
Enfin, pour assurer un contrle efficace de la PA,
une association thrapeutique est le plus souvent
ncessaire. Au demeurant, parmi les tudes dintervention en cours dans lHTA. ASCOT compare latnolol (avec ou sans un diurtique) lamlodipine (avec
ou sans un IEC). Ces rsultats, attendus en 2004, seront dun grand intrt.
Propos recueillis
par le Dr Franois Trajan
(1) Maladie coronaire combine : critre principal + revascularisations coronaires et hospitalisations pour angor.
(2) Maladie cardiovasculaire combine : maladie coronarienne combine + traitement pour angor, AVC, traitement pour insuffisance cardiaque et hospitalisation pour
maladie artrielle priphrique.

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