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Futurs

Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique

Dolly est morte ! Premier


animal clon il y a 6 ans partir
dune cellule somatique dune
brebis elle-mme ge de 6 ans,
Dolly semblait ds sa naissance
plus vieille que son ge rel. Depuis plusieurs mois, elle souffrait dune maladie pulmonaire
volutive qui touche frquemment les vieux animaux.
Mais au fait, quel ge avait
vraiment Dolly ? 6 ans ou
12 ans ?

Peut-on manger volont


sans grossir, tout en vivant
plus longtemps ?
Oui ! Du moins si lon est une
souris gntiquement modifie,
ne possdant pas de rcepteurs
linsuline dans le tissu adipeux. Puisque linsuline est ncessaire au stockage des graisses
dans les adipocytes, ces souris
FIRKO (Fat-specific Insulin Receptor Knock-Out) conservent un
poids et une masse grasse plus
faible que des souris sauvages de
la mme porte, bien quelles
mangent volont. Paralllement,
elles sont protges de toutes les
maladies mtaboliques associes
lobsit, y compris le diabte
de type 2. Enfin, elles vivent plus
longtemps que les souris tmoins.
Selon les chercheurs de la
Harvard Medical School (Boston), ces rsultats sont en accord
avec lide selon laquelle cest
la minceur et non la restriction
alimentaire qui augmente la dure de vie. Deux mcanismes
pourraient expliquer ces effets :
une diminution de production
des radicaux libres rsultant de
la diminution de la masse grasse,
ou une modification du signal
insuline dans le tissu adipeux.
C.R. Kahn et al, Science,
24 janvier 2003, p. 572.

Des cellules souches


monocytaires pluripotentes
Des chercheurs du Laboratoire dArgonne (Illinois, EtatsUnis) ont identifi chez lhomme
une sous-population de monocytes du sang priphrique capables de se diffrencier en macrophages, lymphocytes, cellules
pithliales ou endothliales,
neurones ou bien hpatocytes !
Faciles obtenir, ces monocytes
peuvent tre cultivs, amplifis et
diffrencis in vitro. Ils pourraient
tre utiliss la place des cellules
souches embryonnaires si controverses, et sans provoquer de raction immunitaire.
Y. Zhao et al, Proc Natl Acad
Sci USA (www.pnas.org)

elon une quipe du Diabetes Research Center de


New York, la benfotiamine, un
driv de la vitamine B1, serait capable de bloquer les
trois voies biochimiques principales impliques dans le dveloppement de langiopathie
diabtique au niveau de la rtine, du rein et du systme cardiovasculaire.
Lhyperglycmie est responsable dune augmentation
de la production mitochondriale de superoxyde qui inhibe
partiellement une enzyme de
la glycolyse (la GAPDH), et
quatre voies de signalisation
biochimique responsables des
lsions angiopathiques sont alimentes par les mtabolites de

ISM

Diabte : prvenir
les complications
vasculaires grce un
driv de la vitamine B1
S

la glycolyse qui saccumulent


en amont. Deux de ces mtabolites, le fructose 6-phosphate
et le glycraldhyde 3-phosphate, pourraient tre dtourns vers la voie des pentoses-5-P grce lactivation
dune autre voie enzymatique, celle dune transktolase, par une supplmentation
en thiamine.
Les chercheurs de New
York ont dans un premier temps
dmontr in vitro que ladministration de benfotiamine,
driv liposoluble de la thiamine, tait bien capable dinhiber lactivation de certaines
des voies biochimiques en
cause (ainsi dailleurs que la
voie du NFB pro-inflamma-

La rtinopathie diabtique peut-elle tre prvenue par la benfotiamine ?


(ci-dessus, micro-anvrysmes et exsudats visibles au fond dil)

toire). Ensuite, aprs avoir vrifi la reproductibilit de ces


effets in vivo sur des rtines de
rats diabtiques depuis longtemps, ils ont compar les effets
de la benfotiamine ceux dun
placebo chez des rats porteurs
dun diabte induit exprimentalement par injection de
streptozotocine. Aprs 9 mois
de diabte, aucune rtinopathie ntait observe dans le

groupe trait par benfotiamine, alors quelle touchait les


rats du groupe placebo.
Ces rsultats suggrent
donc une possible action prventive dun driv liposoluble
de la vitamine B1 vis--vis des
complications vasculaires du
diabte.
M. Brownlee et al, Nature
Medicine, 17 fvrier 2003.

Chore de Huntington : aprs la drosophile,


un inhibiteur de lHDAC efficace chez la souris
Frdric SAUDOU/ISM

Les clones en deuil

Ce neurone du striatum
dun sujet atteint de maladie
de Huntington exprime
la forme anormale (avec trop
de triplets CAG) de la protine
huntingtine.

a chore de Huntington est


une affection neurologique
rare mais dramatique dorigine
gntique. Lanomalie en cause,
transmise selon le mode dominant autosomique, est lexpansion du triplet CAG, squence
codante pour la glutamine. La
transcription excessive de ce triplet est responsable de dpts
de poly-Q (Q pour glutamine)
dans le cerveau et de destruction neuronale.
De rcents travaux sur la
drosophile, modle de la maladie de Huntington, ont montr que des inhibiteurs de
lHDAC (histone dsactylase) comme la trichostatine A
et le SAHA (Suberoyl Anilide
Hydroxamic Acid) pouvaient

amliorer les modifications


transcriptionnelles caractristiques de laffection.
Lun de ces inhibiteurs,
le SAHA, vient dtre test
avec succs par une quipe
anglo-amricaine sur un modle de souris, la R6/2. Une
diminution des troubles moteurs a t constate ds la
troisime semaine dadministration du produit.
Cependant, malgr ces rsultats encourageants, les auteurs restent prudents et mettent
en garde contre des essais cliniques trop rapides.
E. Hockly et al,
Proc Natl Acad Sci USA
(www.pnas.org)

Un gne responsable de FA familiale

es fibrillations auriculaires
(FA) familiales de cause
gntique sont trs rares en
comparaison de la forme acquise. Cependant, identifier un
gne impliqu dans la forme
familiale apporte des informations essentielles sur les mcanismes de ce trouble du

rythme dont la gense demeure


mal comprise.
Des chercheurs de lInserm
(Herv Le Marec et Denis
Escande, U. Inserm 533 Physiopathologie et pharmacologie cellulaires et molculaires ), associs une quipe
amricaine (Peter Molher et

Vann Bennett, Duke University Medical center), viennent


de dcouvrir un gne responsable dune forme familiale
de fibrillation auriculaire. Ce
gne code pour une protine,
lankyrine B, localise dans
la membrane des cellules
du muscle cardiaque, qui

concourt la rgulation des


changes dions Ca ++ travers celle-ci. La mutation du
gne de lankyrine B est aussi
responsable de morts subites
survenant leffort.
Nature,
6 fvrier 2003.
A.I.M. 86 - 2003

Un ARN interfrent contre


la fibrose hpatique

Agressive ? Irritable ? Souponneuse ?


La faute au rcepteur estrognique alpha !
I
l est classique dincriminer
les hormones sexuelles pour
expliquer les sautes dhumeur
des femmes. De fait, il est dsormais admis que les estrognes exercent certaines influences sur la cognition,
lhumeur, la libido ou encore
lagressivit.
Ces effets sont mdis principalement par le rcepteur
estrognique alpha (RE),
qui prdomine dans les rgions hypothalamiques et
amygdaliennes du cerveau. Le
gne de ce rcepteur est situ
sur le chromosome 6. Une
quipe sudoise (Gteborg)
vient dtudier linfluence
ventuelle sur le psychisme

fminin dun polymorphisme


de rptition TA sur le gne
de ce rcepteur, dj dcrit
dans la rgion promotrice de ce
gne et associ chez lhomme
la maladie coronarienne et
chez la femme une hyperdensit osseuse et lendomtriose.
Pour ce faire, ils ont valu
avec les chelles de lInstitut
Karolinska les traits de personnalit stables de 172 femmes du
mme ge (42 ans). Les 15
sous-chelles qui composent ce
test sont classes en quatre facteurs regroupant diffrentes dimensions comportementales :
tendance la nvrose , tendance la psychose , non
conformit et extraver-

sion . Aprs avoir effectu


des prlvements dADN, les
chercheurs ont tudi la rptition TA du gne et ont divis
les allles en 2 groupes, longs
et courts, partant de lhypothse selon laquelle il existe
une relation entre la longueur
du polymorphisme et la fonction du gne.
Ils ont trouv des associations
significatives entre ce polymorphisme et les facteurs de
non conformit et de
tendance la psychose . Au
sein du facteur de non conformit , seules lagression indirecte et lirritabilit semblent
associes au polymorphisme,
de mme que la suspicion qui

fait partie du facteur de tendance la psychose . Par


ailleurs, il a t observ chez
ces femmes une relation entre
allle court et anxit, ce qui est
linverse des constatations
faites chez lhomme, o ce sont
les allles longs qui sont associs lanxit.
Les prochaines tapes de ces
travaux devraient contribuer
claircir la relation entre la longueur des rptitions et lactivit du rcepteur, afin de mieux
comprendre linfluence du polymorphisme sur la fonction crbrale.
Westberg et al, Molecular
Psychiatry 2003 ; 8 : 118-22

Un antagoniste de lIL-1 pourrait inhiber langiogense tumorale


interleukine 1 (IL1) est
ncessaire la vascularisation des cellules tumorales.
Preuve en est lexprience ralise par des chercheurs amricains qui ont inject des cellules
provenant de mlanomes humains des souris sauvages et
des souris transgniques nexprimant pas le gne codant pour
lIL1. Chez les premires, la
manipulation se traduit par lapparition de tumeurs ltales, tandis que chez les souris mutes,

la croissance tumorale est bloque. Labsence dIL1 inhibe la vascularisation des


tumeurs transplantes, phnomne partiellement restaur
par lapport dIL1 au sein de
lenvironnement tumoral. Des
rsultats similaires ont t obtenus avec des cellules tumorales de diffrentes natures
(mammaires, prostatiques). Sur
le plan molculaire, lIL1
semble intervenir en favorisant
la production de facteurs de

croissance des cellules endothliales vasculaires (ainsi, curieusement, que la ncrose tumorale).
A partir de ces donnes, les
chercheurs ont tudi les effets dun antagoniste de
lIL1 sur langiogense tumorale. LIL1-Ra se fixe sur
les rcepteurs de lIL1 sans dclencher la cascade de ractions enzymatiques. En administrant des doses croissantes
dIL1-Ra, ils ont effectivement

constat une rduction significative de la croissance et de


langiogense tumorale.
Ainsi, cet antagoniste de lIL1,
dj utilis dans le traitement
des pousses inflammatoires
de la polyarthrite rhumatode,
pourrait bien un jour rejoindre
larsenal thrapeutique anticancreux.
E. Voronov et al, Proc Natl
Acad Sci USA
(www.pnas.org)

La lpre lie des gnes


de prdisposition
L
existence chez lhomme dune
composante gntique dans la
rponse linfection par le bacille
de la lpre est actuellement admise
sur la base dobservations pidmiologiques et dtudes familiales.
Un groupe de recherche international associant une quipe Inserm (U.
Inserm 550 Gntique humaine
des maladies infectieuses , dirige
par Jean-Laurent Casanova) et des
quipes canadienne et vietnamienne,
vient didentifier un gne de prdisposition la lpre sur le chromosome 6 humain grce une analyse des chantillons dADN de 300

2003 - A.I.M. 86

la lpre tuberculode (ici, ulcrations


des phalanges des pieds en radiographie) serait
lie la prsence de deux gnes prdisposants.

familles vietnamiennes incluant


chacune plusieurs individus atteints
par la maladie. Chez les personnes
susceptibles, un autre gne situ
sur le chromosome 10 influenait
de manire significative la survenue de la forme tuberculode de
la maladie.
La dtection prcoce des individus
gntiquement prdisposs cette
maladie pourrait permettre dadopter de nouvelles stratgies de prvention, en fonction du statut rsistant ou vulnrable des individus. De
plus, lidentification prcise de la
fonction du gne fournira de nouvelles cibles thrapeutiques pour
restaurer limmunit partiellement
dficiente de ces sujets.
Nature Genetics, 33, mars 2003.

SOVEREIGN/ISM

Les ARN interfrents (ARNi)


suppriment slectivement lexpression dun gne en bloquant
sa transcription. Ils pourraient
ouvrir des perspectives thrapeutiques intressantes. Des
scientifiques de la Harvard Medical School de Boston ont
choisi de tester ce potentiel dans
le foie, sur la base de lobservation suivante : les souris dficientes en gne Fas (impliqu
dans le dclenchement de
lapoptose) sont protges contre
lhpatite fulminante exprimentale et dveloppent peu de
fibrose aprs une agression hpatique chronique. Lide tait
donc dutiliser un ARNi bloquant lexpression de Fas.
Aprs injection intraveineuse des
ARNi Fas chez la souris, les auteurs ont constat une rduction
des ARNm Fas et des protines
Fas dans les cellules hpatiques.
Dans un deuxime temps, ils ont
dmontr dans deux modles
dhpatites auto-immunes un
effet protecteur du traitement
par ARNi Fas. Par ailleurs, dans
un modle dhpatite plus agressive induite par injection intrapritonale dun anticorps agoniste de Fas, 82 % des souris
prtraites par un ARNi Fas ont
survcu, alors que toutes les souris tmoins sont mortes. Pour les
chercheurs, ce potentiel thrapeutique pourrait tre exploit
pour prvenir et traiter les lsions hpatiques aigus et chroniques induites par lhpatite
virale et auto-immune, mais
aussi par la maladie alcoolique
du foie. Aucune tude clinique
nest cependant envisage avant
3 5 ans.
Dautres tudes chez la souris
suggrent un effet prventif de
lARNi Fas sur le rejet de greffe.
Lquipe envisage galement
dutiliser cette technologie contre
linfection VIH.
Song, Liebermann et al, Nature Medicine, 10 fvrier 2003.

Un complexe protique
membranaire visualis
Grce lAFM (microscope
force atomique), les complexes
forms par le mariage de deux
protines membranaires ont pu
tre visualiss par une quipe de
lInstitut Curie, Paris. Ces
images informent sur larchitecture des complexes protiques,
mais aussi sur leur fonctionnement. Cette technique dimagerie
de pointe devrait bientt rpondre
dautres questions, notamment
sur la signalisation cellulaire,
exemple qui illustre parfaitement
linteraction entre les protines et
dont les drglements sont au
cur de la cancrogense.
Jean-Louis Rigaud et al, Proc
Natl Acad Sci USA, 18/2/03.