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Dépolarisation

Dépolarisation

Maladies orphelines

CELLULE MYOCARDIQUE NORMALE

CANAL

POTASSIQUE

MUTATIONS « STOP » DU GENE SCN5A

Repolarisation

K +

Le gène SCN5A normal code pour le canal sodique dont l’ouverture provoque la dépolarisation. Entrée Une
Le gène SCN5A
normal code
pour le canal
sodique dont
l’ouverture
provoque
la dépolarisation.
Entrée
Une mutation
de calcium
stop, une
délétion ou
une insertion
Entrée
K +
peut entraîner
de sodium
la fabrication
Sortie
d’une protéine
CANAL
de potassium
tronquée non
CALCIQUE
fonctionnelle.
CANAUX SODIQUES
Ca ++
Stimulus
Na +
dépolarisant
MUTATIONS « FAUX SENS » DU SCN5A
K +
Même le
changement
d’un seul
acide aminé
peut rendre non
fonctionnelle
la protéine-canal.
CANAL
POTASSIQUE
CANAL
CALCIQUE
Protéine non
fonctionnelle
Ca ++
Na +
Le sus-décalage
de ST peut être mis
en évidence par le
test de révélation.
Une tachycardie
Dépolarisation
ventriculaire est
la principale
manifestation
du syndrome
de Brugada…
Dépolarisation

D’où l’intérêt du test de révélation, qui peut être positif chez des sujets n’ayant pas d’anomalie gé- nétique apparente. On tend à proposer l’implantation d’un défibril- lateur aux ascendants, descendants et collatéraux identifiés à haut risque lorsqu’un cas de mort subite est survenu dans la famille.

Pronostic:

  • 8 selon les anomalies ECG

Les patients qui présentent les anomalies élec- trocardiographiques les plus typiques et les plus stables sont les patients les plus à risque de mort su- bite, surtout s’ils ont présenté des syncopes. Sitôt dépistés, ils bénéficient systématiquement d’une exploration électrophysiologique et éven- tuellement de l’implantation d’un défibrillateur. Il est alors possible que leur espérance de vie r e- joigne celle d’une population normale du même âge, mais, n’ayant pas assez de recul, nous n’avons pas d’étude qui le confirme pour le moment.

21/ Le syndrome de Brugada

CANAL

POTASSIQUE

Dr Pascale Guicheney, U. Inserm 582, CHU Pitié-Salpétrière (Paris)

Le syndrome de Brugada doit son nom à trois frères, cardiologues espagnols, qui l’ont défini en 1992, même si la première observation remonte à 1953. Il se caractérise par des troubles du rythme ventriculaires graves idiopathiques, parfois responsables de mort subite. Le gène SCN5A est pour l’instant le seul gène impliqué, et l’implantation d’un défibrillateur, le seul traitement efficace.

Protéine

tronquée

CANAL

CALCIQUE

Na +

RÉTENTION DE LA PROTÉINE CANAL DANS LE RÉTICULUM

K +

Ca ++

Définition :

  • 1 des troubles du rythme idiopathiques

Mais les mutations de ce gène ne sont objec- tivées que chez 15 à 20 % des patients. D’autres gènes sont probablement en cause. Leur recherche

est en cours.

Les différentes mutations du gène du canal sodique responsables du Brugada peuvent induire :

la fabrication d’une protéine tronquée non fonctionnelle (mutations « stop », délétions ou in- sertions) ; la rétention dans le réticulum endoplasmique de cette protéine, incapable d’atteindre la membrane plasmique ; un « simple » changement d’acide aminé sur cette protéine (mutations « faux-sens »). Des études in vitro sont alors nécessaires pour s’assurer que cette anomalie altère bien la fonction du canal so- dique.

4 Tableau clinique :

risque de mort subite

au repos

Ce syndrome se manifeste par la survenue de ta-

chycardies ventriculaires polymorphes. Celles-ci peuvent provoquer des malaises, des syncopes ou une mort subite par fibrillation ventriculaire. Ces troubles du rythme surviennent plutôt au re- pos, ou même pendant le sommeil. Ils ne sont pas systématiquement liés à un stress adrénergique, contrairement au syndrome du QT long (voir AIM 67).

  • 5 Examens complémentaires : infirmer l’organicité, confirmer le diagnostic

Avant de porter le diagnostic de syndrome de Brugada, il faut impérativement éliminer toutes les causes d’arythmies métaboliques ou organiques. Il faut donc effectuer :

– un ionogramme sanguin (kaliémie +++), – un dosage de la calcémie et de la calciurie des 24 heures, – un ECG et un Holter sur 24 heures, – une échocardiographie, – et même une coronarographie.

Le test de révélation est très important : dans les cas douteux ou chez les autres membres de la

famille, il permet de différencier les sujets atteints (même s’ils n’ont pas encore eu de troubles cliniques) des sujets sains. Il se pratique par l’injection intra- veineuse d’ajmaline ou de flécaïnide (bloqueurs du canal sodique), qui met en évidence le sus-décalage du segment ST. Bien entendu, ce test doit être réa- lisé en milieu spécialisé, sur un patient surveillé et monitoré, à côté d’un défibrillateur.

Chez les sujets atteints de la maladie, le test de stimulation électrophysiologique endocavitaire permet de stratifier le risque. Cette stimulation dé- clenche en effet un début d’arythmie chez les su- jets les plus à risque, qui doivent bénéficier d’un traitement. Ce test est réalisé en service de cardio- logie.

6 Traitement :

un défibrillateur

implantable pour les patients les plus à risque

Le traitement repose sur l’implantation d’un défibrillateur qui envoie un choc électrique chaque fois qu’une fibrillation ventriculaire se produit. Les patients implantés sont ensuite suivis en cardiolo - gie, au rythme d’une visite tous les six mois, pour s’assurer que leur défibrillateur fonctionne bien. Mais l’implantation d’un défibrillateur n’est pas réalisée chez tous les patients avec syndrome de Bru- gada. Des études sont en cours pour identifier les patients les plus à risqu e, chez lesquels le déf i- brillateur implantable s’impose.

Certains médicaments anti-arythmiques peu-

vent éventuellement être prescrits en complément.

7 Bilan familial :

par le test de révélation

Lorsqu’une mutation du gène SCN5A a été mise en évidence chez un sujet, les recherches sont élar- gies au reste de la famille. Il n’est pas rare de consta- ter que certains sujets peuvent être porteurs d’une mutation sans présenter d’anomalie à l’ECG. Mais, nous l’avons vu, une anomalie de SCN5A n’est pas toujours retrouvée dans le syndrome de Brugada. Actuellement, la génétique n’est donc pas un outil pronostique.

CANAL

POTASSIQUE

Le syndrome de Brugada se manifeste par des anomalies du rythme cardiaque survenant en l’ab- sence d’anomalies structurales du cœur (cardio- myopathie, ischémie…) ou de troubles électroly- tiques (hypercalcémie, hyperkaliémie…). Il est mis en évidence par des anomalies sur l’ECG à type de sus-décalage du segment ST dans les dérivations précordiales droites (V1-V2-V3), anomalies qui peu- vent être intermittentes.

Epidémiologie :

  • 2 un syndrome de l’homme de 40 ans

L’incidence du syndrome est évaluée entre 5 et

  • 66 pour 100 000. Elle est plus élevée chez les sujets

originaires d’Asie du Sud-Est. Plus fréquent chez l’homme que chez la femme,

ce syndrome se révèle le plus souvent vers l’âge de

  • 40 ans. Des cas ont néanmoins été décrits – excep-

tionnellement – chez l’enfant.

Etiologie :

  • 3 une anomalie génétique

Le syndrome de Brugada est une maladie gé- nétique de transmission autosomique dominante à pénétrance variable.

Pour l’heure, un seul gène a été identifié comme responsable du syndrome de Brugada. Il s’agit du gène SCN 5A, qui code pour le canal so- dique cardiaque impliqué dans la dépolarisation des myocytes.

Source :

– Le Dr Pascale Guicheney est Directeur de Recherches à l’Unité 582 de l’Inserm, au CHU Pitié-Salpétrière (Paris). – Association de patients : Fédération des Maladies Or- phelines-AFRG, 5 rue Casimir Delavigne 75006 Paris, 0143 2507 06 ou 01 4325 9800 – Madame Annie Moissin.

D’autres mutations peuvent provoquer la rétention de SCN5A dans le réticulum.

CANAL

CALCIQUE

Ca ++

Na +

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… et la fibrillation ventriculaire en est la complication la plus dramatique.

Le pronostic est très variable lorsque ce syn- drome n’est pas diagnostiqué à temps.

Perspective s :

  • 9 autres gènes, traitement médicamenteux

La recherche des autres anomalies génétiques

capables de provoquer un syndrome de Brugada

est en cours.

La secousse électrique ressentie lors de l’in- tervention du défibrillateur n’est pas agréable et il ne s’agit de toutes façons que d’un traitement symp- tomatique. C’est pourquoi la recherche s’applique à trouver un traitement étiologique : un médica- ment capable de corriger l’anomalie du canal s o- dique en cause.

Propos recueillis par le Dr Catherine Jean

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Les maladies rares ou orphelines

➘ Dépo la r is a tio n ➘ Dépo laris at io n Maladies orphelines

Les maladies rares sont souvent dites « orphelines » : ce sont plutôt leurs éventuels traitements qui sont trop souvent orphelins.

1/ La maladie de Von Hippel-Lindau (AIM 60) ; 2/ La maladie de Marfan (AIM 61) ; 3/ Le diagnostic préclinique de la maladie de Huntington (AIM 62) ;

4/ La maladie de Gilles de la Tourette (AIM 63).

5/ Les neurofibromatoses (AIM 64). 6/ La maladie de Gaucher (AIM 66). 7/ Le syndrome du QT long congénital (AIM 67). 8/ La maladie dAngelman (AIM 68). 9/ Les mastocytoses systémiques (AIM 69). 10/ L e syndrome de Carringto n, pneumopathie chronique à éosinophiles (AIM 70). 11/ Le syndrome de Williams (AIM 71). 12/ La polypose adénomateuse familiale (AIM 72). 13/ L’hypertension artérielle pulmonaire primitive (AIM 74). 14/ La maladie de Creutzfeldt-Jakob (AIM 75). 15/ La protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP) (AIM 77). 16/ La maladie de Pompe (AIM 78). 17/ Les chordomes (AIM 79). 18/ La maladie de Prader-Willi (AIM 80). 19/ La maladie de l’homme de pierre (AIM 82). 20/ La maladie de Berger (AIM 85).

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A.I.M. 86 - 2003

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