Du bon usage du mdicament

Lars BECH - PHOTOTAKE - ISM

Pharmacologie
de la douleur
3 Les analgsiques
centraux
de niveau II et III

Alcalode extrait du pavot,

la codine (ici sous forme
cristallise photographie
sous lumire polarise) est
un antalgique central de
niveau IIa.

es analgsiques centraux
interfrent avec les systmes physiologiques des
enkphalines et des endorphines.
La dcouverte de ces systmes, accomplie il y a presque
trente ans partir de la similitude chimique existant entre la
morphine naturelle et ses drivs synthtiques, est une victoire du raisonnement pharmacologique. En gnral, on
dcouvre une neurotransmis-

Cet article est le neuvime de la srie

PHARMACOLOGIE
ET PRATIQUE
QUOTIDIENNE
Pharmacologie de la fatigue
(AIM 76)
Chronopharmacologie
1) Est-il temps de passer
la pratique ? (AIM 77)
2) Cur, cerveau :
soigner la bonne heure (AIM 78)
3) Cancer, asthme, infections :
les horaires de lefficacit
et de la tolrance (AIM 79)
4) Chronobiologie et nutrition
(AIM 80)
Pharmacologie des vertiges
(AIM 82)
Pharmacologie de la douleur
1) Voies, centres et mdiateurs
(AIM 84)
2) Les analgsiques
priphriques (AIM 85)
A paratre :

Les antimigraineux
Les antalgiques masqus

N 86 2003 A.I.M.

sion et lon recherche ensuite

des substances qui la modifient.
Ce fut le cas, par exemple,
pour la transmission noradrnergique, connue avant la dcouverte des alpha- et des btabloquants.
Pour les systmes des enkphalines et des endorphines,
nous disposions au dpart des
opiacs. La premire hypothse
a port sur lexistence de rcepteurs la morphine, dailleurs
dnomms rcepteurs aux
opiodes. Sil y avait rcepteurs,
il tait logique de penser quil
existait des substances physiologiques capables de les stimuler. En raison des effets analgsiques de la morphine, il tait
tout aussi logique de penser que
ces ligands endognes avaient
des proprits analgsiques. Plusieurs quipes, travaillant partir de ces conjectures, ont dmontr vers 1975 lexistence du
systme de neurotransmission
prvu, dcouvrant les enkphalines et les endorphines, leur
synthse, leur stockage, leur libration aprs stimulation et leur
dgradation enzymatique.
Pour le pharmacologue, la
classe des opiacs sest unifie. Tous agissent sur les rcepteurs opiodergiques. Ils
diffrent bien sr selon leur affinit pour ces rcepteurs, mais
aussi selon leur hydro/liposolubilit (qui modifie leur action
sur les rcepteurs des tissus nerveux riches en lipides). Par
exemple, lhrone, qui nest pas
utilise comme mdicament, est
beaucoup plus liposoluble que
la morphine, do un passage
plus rapide et beaucoup plus
important de la barrire hmo-

La classification OMS
Les analgsiques sont classs en fonction de la force antalgique des molcules,
selon une chelle inspire de celle de lOMS.
Niveau I

Anti-inflammatoires non strodiens (AINS),

Floctafnine, Noramidopyrine, Nfopam,
Paractamol, Salicyls.

Niveau IIa

Opiacs dactivit faible (Codine, Dihydrocodine,

Dextropropoxyphne, extrait dOpium, Tramadol).

Niveau IIb

Opiacs agonistes/antagonistes (Buprnorphine,

Nalbuphine).

Niveau IIIa

Morphiniques par voie orale.

Niveau IIIb

Morphiniques par voie sous-cutane ou IV.

Niveau IIIc

Morphiniques par voie pridurale, intrathcale,

ou intracrbroventriculaire.

encphalique, alors que son affinit pour les rcepteurs est du

mme ordre que celle de la
morphine.
De ces considrations est

ressortie une classification logique par niveau dantalgie.

Les antalgiques centraux de
niveau I (nfopam, antidpresseurs srotoninergiques et sans
doute paractamol) ont t
voqus dans larticle prcdent
(AIM 85).
Les antalgiques de niveau
II (opiodes daction faible), dots dun trs bon index thrapeutique, peuvent tre associs
aux antalgiques priphriques
de niveau I, puisque leurs mcanismes daction sont diffrents
(do de nombreuses associations fixes, avec le paractamol
en particulier).
Lors des douleurs intenses,
la morphine et les morphiniques restent le traitement de
choix. La voie dadministration

Certains mdicaments utiliss comme

analgsiques dans
certaines indications
(antidpresseurs, antipsychotiques) ou
spcifiques de douleurs particulires (antimigraineux) ne figurent pas dans cette
classification ce qui
ne signifie pas quil
faille les oublier !

dpend notamment de lintensit des douleurs. Leur utilisation peut poser des problmes
lis dune part leffet de premier passage hpatique
lorsque la morphine est administre par voie orale, dautre
part la sensibilit des rcepteurs, trs diffrente dun individu un autre. Il est alors ncessaire de faire tourner les
opiodes (voir AIM 64).
Lavenir est peut-tre

lutilisation thrapeutique des

enkphalines, directement ou
en rduisant leur dgradation
(par exemple en inhibant les enkphalinases). Des recherches
sont en cours sur la vectorisation des enkphalines jusqu
leurs rcepteurs, avec lespoir
daboutir une forme orale. Ce
serait une rvolution dans le domaine de lantalgie !

Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)

25

Les antalgiques
de niveau IIa

Les antalgiques de niveau III

Ce sont des morphiniques mineurs. Ils agissent en se fixant sur les rcepteurs opiodes. Ils peuvent aussi (cas du tramadol) avoir un effet inhibiteur
de la recapture de la srotonine.
Ils sont gnralement associs laspirine ou,
mieux, au paractamol : les actions analgsiques
des deux substances se potentialisent.
Peu toxicomanognes, ils sont cependant utiliss par les toxicomanes, do des prcautions mdicolgales prendre.
Comme il sagit de drivs morphiniques, une
dpression respiratoire est possible et, long terme,
une accoutumance peut apparatre, avec un syndrome de sevrage.
Ils comprennent :
La codine, isole, associe (souvent) au paractamol ou associe (parfois) laspirine.
La dihydrocodine.
Le dextropropoxyphne, associ au paractamol (et parfois la cafine).
Lextrait dopium, associ au paractamol (et
la cafine).
Le tramadol, isol ou associ au paractamol.

La morphine est lanalgsique de rfrence. Cest

un agoniste relativement pur des rcepteurs OP3
avec un effet dose-dpendant sans plafond, ce
qui la diffrencie des molcules du niveau II bis.

voie injectable vite cet effet de premier passage :

le mme effet antalgique est observ avec le tiers
de la dose orale par voie sous-cutane et le quart
par voie intraveineuse.

Leffet antalgique est central : il sexerce

sur la moelle, les noyaux du raph et les centres
dintgration de la douleur. Par voie orale, lactivit antalgique est notable ds la dose de 2 mg.
La morphine orale se prsente soit sous forme de
sels (chlorhydrate, sulfate) daction rapide et brve
ou daction prolonge. Les formes daction prolonge protgent sur 24 heures, ce qui permet un
traitement de fond. Mais ce traitement de fond ne
soulage pas les pics douloureux, qui doivent tre
alors traits par un morphinique daction rapide.
Par voie orale, la morphine subit un effet de
premier passage, mais celui-ci est saturable. La

En dehors de ces effets antalgiques, la morphine entrane une srie deffets secondaires
bien connus : elle dprime les centres de la toux
et de la respiration, augmente le tonus des
sphincters musculaires lisses (bronchoconstriction, myosis ) et provoque des nauses et de la
constipation.

SU V D UN TRA TEMENT
PAR LA MORPH NE
ORALE

n ens de a dou eu

E e sa s a san

P cs dou oureux

Mo ph ne
o ae

AJOUTER UNE MORPH NE

D ACT ON RAP DE LA DEMANDE

Temps
n ens de a dou eu

E e nsu san

AUGMENTER LA POSOLOG E
CHANGER D OP O DE OU PASSER
LA VO E PARENTRALE

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1e op o de

On pourrait supposer que la simple morphine suffirait nos besoins dantalgiques majeurs. Il nen est
rien, pour au moins trois raisons ;
15 % au moins des individus sont intolrants ou
peu sensibles la morphine ;
certains individus sont victimes deffets secondaires importants : nauses, vomissements, douleurs
abdominales, myoclonies, hallucinations et somnolence ;
le contrle de la douleur peut tre impossible
obtenir.
Ces raisons expliquent lintrt de la rotation des
opiodes de niveau III. En effet, chaque opiac a des
proprits propres et pourra tre mieux support ou
plus efficace que les autres pour un individu donn,
un moment donn. De plus, la rotation rpond au risque
dapparition deffets secondaires pendant le traitement.
Remarquons que ce concept de rotation des antalgiques, couramment appliqu avec les opiacs en

ADAPTER LA POSOLOG E
L NTENS T DE LA DOULEUR
ET AUX EFFETS SECONDA RES
RVALUER LE TRA TEMENT
TOUTES LES 24 HEURES

n ens de a dou eu

Ce sont des molcules de synthse ayant un

effet antalgique aussi puissant que la morphine
mais avec un plafond dactivit. Il sagit dagonistesantagonistes des rcepteurs opiodergiques
OP3.

26

Laccoutumance (effet toxicomanogne)

apparat rarement quand la morphine est utilise
des fins antalgiques. Cependant, un syndrome
de sevrage existe aprs une deux semaines de
traitement.

Temps

Les antalgiques
de niveau IIb

Ils comprennent :
La buprnorphine, inefficace par voie orale
en raison dun effet de premier passage hpatique
trs important (la molcule est inactive par le foie).
On peut viter cet effet avec une forme sublinguale
et bien sr avec les formes injectables. Laffinit
pour les rcepteurs OP3 est trs grande (au moins
50 fois celle de la morphine), ce qui explique la
longue dure daction. Malgr cette affinit pour
les rcepteurs, on nobserve pas ou peu de syndrome dabstinence. En revanche, les effets secondaires du type nauses, vomissements et dpression respiratoire sont plus nombreux quavec
la morphine.
La nalbuphine est un antalgique qualitativement proche de la morphine, mais dont laction est
de courte dure. Cette molcule a des proprits
sdatives importantes et peut entraner un syndrome
de sevrage.
La pentazocine est considre comme un stupfiant (avec la rgle des 7 jours qui en dcoule),
la diffrence des deux molcules prcdentes . Il est
arbitrairement class dans les analgsiques de niveau
II bis, mais pourrait tout aussi bien tre considr
comme un antalgique de niveau III. Leffet antalgique
est plus faible que celui de la morphine (3 fois moins),
mais le risque de dpendance est nettement infrieur
celui de la morphine. Le rapport effet/risque est favorable. Malgr cet avantage, ce produit est peu utilis en raison dune actions hypertensive et tachycardisante et dun risque dysphorique (hallucinations)
si la posologie est trop leve.

Les morphiniques et la rotation des opiodes

La morphine : la rfrence

cancrologie, devrait aussi tre appliqu aux antalgiques de niveau II. Lobjectif en effet est dutiliser la
meilleure molcule antalgique pour un individu donn
et une douleur donne, un moment donn.
Les opiodes comprennent des drivs morphiniques et des substances de synthse qui, comme les
prcdents, sont des agonistes des rcepteurs OP3.
Les drivs morphiniques, hydromorphone et
oxycodone, ont une puissance antalgique voisine de
celle de la morphine.
Les morphiniques de synthse comprennent :
la pthidine, qui ajoute des proprits analgsiques voisines de celles de la morphine des proprits spasmolytiques trs utiles lors des douleurs viscrales ;
le fentanyl percutan , dot lui aussi de proprits antalgiques proches de la morphine, se prsente
sous une forme transdermique qui vite les injections
et permet une dure daction de 72 heures.

E es
seconda es

ne cac

La ro a on des
op o des peu a er
usqu bouc er a
bouc e s ncessa re

Echec

Tous es an a g ques de n veau son

cons d s comme stup ants Leu
p esc p on es encad e pou a p upa pa a g e des 28 ou s v e
avan de p esc e en a son des cas pa cu e s e des poss b es mod d ca ons

On d s ngue une dpendance psych que avec eche che compu s ve du

p odu e une dpendance phys que
ca ac se pa un synd ome de sev age en cas d a
Cette accoutumance est e

Mo ph ne

act on des produ ts sur es systmes

dopam nerg que et noradrnerg que
Comme es enkpha nes qu gu en
a b a on des au es neu omd a eu s
pa eu e e su eu s cep eu s OP3
es mo ph n ques d m nuen pa exemp e

No ad na ne

CHANGER D OP O DE

Enkphalines, opiacs et rcepteurs OP3

Neu one
op o des

Les enkphalines physiologiques sont deux pentapeptides

qui diffrent par lacide amin terminal : mthionine ou leucine, do les

noms de metenkphaline et leuenkphaline. Ces neuropeptides agissent

Vo e ascendan e
A ence senso e e
sur au moins trois types de rcepteurs dont les rcepteurs OP3 (andeu oneu one
ciennement ), qui sont impliqus dans lanalgsie.
neu one subs ance P
+
Lactivation de ces rcepteurs par les enkphalines et par les opiacs
se traduit par une diminution des autres transmissions, do leffet analT ansm ss on dou ou euse
gsique.
Con r e de
Cependant, la spcificit des opiacs vis--vis des OP3 est loin dtre absolue,
a ransm ss on
do un effet sur les autres rcepteurs opiodergiques, en particulier au niveau priphrique,
a g que par
qui induit des effets secondaires.
un neurone
Au niveau de lintestin, on observe une diminution du pristaltisme (constipation). Cet
op o des dans a
corne pos r eure
effet a t le premier utilis en thrapeutique pour les drivs de lopium (lixir pargorique).
de a moe e
On observe galement un effet dpresseur respiratoire, un effet dpresseur sur le
centre de la toux (utilisation de drivs opiacs comme antitussifs), une diminution de la
scrtion de la plupart des hormones hypophysaires et une stimulation des centres du
vomissement.
En pratique quotidienne, ces effets secondaires sont trs discrets et ces substances ont
un index thrapeutique trs lev.

A.I.M. 86 - 2003

cac

3me op o de

Temps

E es
seconda es
E

n ens de a dou eu

Neu one
s o on ne

2me op o de

Un faible risque de dpendance

Temps

n o rance

T a emen e cace
b en o

T ansm ss on
no ad ne g que

a b a on de no ad na ne Dans ces
cond ons es cep eu s no ad ne g ques non s mu s dev ennen hype exc ab es d o e beso n d augmen e
es doses de mo ph ne A a a ba on de no ad na ne se no ma se
ma s ce md a eu ag su des cepeu s hype sens b es d o e synd ome
de sev age
Le a emen cons s e donne des
morph n ques agon stes-antagon stes
na oxone m hadone ou des nh b eu s p synap ques de a b a on du
md a eu c on d ne
En a ce p ocessus es surtout observ dans es cas de tox coman e De
aon un peu su p enan e es en grande
part e absent ors de ut sat on de ces
produ ts comme anta g ques

Synd ome
de sev age

1 Les prem res pr ses de morph ne rdu sen a bra on de noradrna ne donc a ransm ss on noradrnerg que
2 Ma s avec e emps es neurones d ava dev ennen hypersens b es mu p ca on des rcep eurs e a ransm ss on reprend
c es accou umance
au augmen er a dose de morph ne pour ob en r e mme e e
3 En cas d arr bru a de adm n s ra on de morph ne a bra on de noradrna ne reprend ma s sur des neurones
hypersens b es dc enchan un syndrome de sevrage 3

Conclusion
En France, lutilisation des morphiniques est actuellement limite en raison notamment de problmes administratifs. Il faudrait
pourtant prescrire plus largement ces produits en fonction de
limportance des douleurs.

Prochain article :
Les antimigraineux spcifiques
27