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Lars BECH - PHOTOTAKE - ISM

Du bon usage du médicament

Alcaloïde extrait du pavot, la codéine (ici sous forme cristallisée photographiée sous lumière polarisée) est un antalgique central de niveau IIa.

L es analgésiques centraux interfèrent avec les sys- tèmes physiologiques des

enképhalines et des endor- phines. La découverte de ces sys- tèmes, accomplie il y a presque trente ans à partir de la simili- tude chimique existant entre la morphine naturelle et ses déri- vés synthétiques, est une vic- toire du raisonnement phar- macologique. En général, on découvre une neurotransmis-

Cet article est le neuvième de la série

PHARMACOLOGIE ET PRATIQUE QUOTIDIENNE

• Pharmacologie de la fatigue (AIM 76)

• Chronopharmacologie 1) Est-il temps de passer à la pratique? (AIM 77) 2) Cœur, cerveau :

soigner à la bonne heure (AIM 78) 3) Cancer, asthme, infections :

les horaires de l’efficacité… et de la tolérance (AIM 79) 4) Chronobiologie et nutrition (AIM 80)

• Pharmacologie des vertiges (AIM 82)

• Pharmacologie de la douleur 1) Voies, centres et médiateurs (AIM 84) 2) Les analgésiques « périphériques » (AIM 85)

A paraître :

Les antimigraineux Les antalgiques « masqués »

: Les antimigraineux Les antalgiques « masqués » N° 86 – 2003 – A.I.M. sion et

N° 86 – 2003 – A.I.M.

sion et l’on recherche ensuite des substances qui la modifient. Ce fut le cas, par exemple, pour la transmission noradr- énergique, connue avant la dé- couverte des alpha- et des bê- tabloquants. Pour les systèmes des enké- phalines et des endorphines, nous disposions au départ des opiacés. La première hypothèse

a porté sur l’existence de récep-

teurs à la morphine, d’ailleurs dénommés récepteurs aux opioïdes. S’il y avait récepteurs,

il était logique de penser qu’il

existait des substances physio- logiques capables de les stimu- ler. En raison des effets analgé- siques de la morphine, il était tout aussi logique de penser que ces ligands endogènes avaient des propriétés analgésiques. Plu- sieurs équipes, travaillant à par- tir de ces conjectures, ont dé- montré vers 1975 l’existence du système de neurotransmission prévu, découvrant les enképha- lines et les endorphines, leur synthèse, leur stockage, leur li- bération après stimulation et leur dégradation enzymatique. Pour le pharmacologue, la classe des opiacés s’est uni- fiée. Tous agissent sur les ré- cepteurs opioïdergiques. Ils diffèrent bien sûr selon leur af- finité pour ces récepteurs, mais aussi selon leur hydro/liposo- lubilité (qui modifie leur action sur les récepteurs des tissus ner- veux riches en lipides). Par exemple, l’héroïne, qui n’est pas utilisée comme médicament, est beaucoup plus liposoluble que la morphine, d’où un passage plus rapide et beaucoup plus important de la barrière hémo-

Pharmacologie de la douleur

3 – Les analgésiques centraux de niveau II et III

La classification OMS

Les analgésiques sont classés en fonction de la « force antalgique » des molécules, selon une échelle inspirée de celle de l’OMS.

 

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

Niveau I

Floctafénine, Noramidopyrine, Néfopam,

 

Paracétamol, Salicylés.

Niveau IIa

Opiacés d’activité faible (Codéine, Dihydrocodéine,

 

Dextropropoxyphène, extrait d’Opium, Tramadol).

Niveau IIb

Opiacés agonistes/antagonistes (Buprénorphine,

 

Nalbuphine).

Niveau IIIa

Morphiniques par voie orale.

Niveau IIIb

Morphiniques par voie sous-cutanée ou IV.

 

Morphiniques par voie péridurale, intrathécale,

Niveau IIIc

ou intracérébroventriculaire.

Certains médica- ments utilisés comme analgésiques dans certaines indications (antidépresseurs, an- tipsychotiques…) ou spécifiques de dou- leurs particulières (an- timigraineux) ne figu- rent pas dans cette classification – ce qui ne signifie pas qu’il faille les oublier!

encéphalique, alors que son af- finité pour les récepteurs est du même ordre que celle de la morphine.

De ces considérations est ressortie une classification lo- gique par niveau d’antalgie.

– Les antalgiques centraux de

niveau I (néfopam, antidépres- seurs sérotoninergiques et sans doute paracétamol…) ont été évoqués dans l’article précédent (AIM 85). – Les antalgiques de niveau

II (opioïdes d’action faible), do- tés d’un très bon index théra- peutique, peuvent être associés aux antalgiques périphériques de niveau I, puisque leurs mé- canismes d’action sont différents (d’où de nombreuses associa- tions fixes, avec le paracétamol en particulier).

– Lors des douleurs intenses,

la morphine et les morphi- niques restent le traitement de

choix. La voie d’administration

dépend notamment de l’inten- sité des douleurs. Leur utilisa- tion peut poser des problèmes liés d’une part à l’effet de pre- mier passage hépatique lorsque la morphine est admi- nistrée par voie orale, d’autre part à la sensibilité des ré-

cepteurs, très différente d’un in- dividu à un autre. Il est alors né- cessaire de faire « tourner » les opioïdes (voir AIM 64).

L’avenir est peut-être à l’utilisation thérapeutique des enképhalines, directement ou en réduisant leur dégradation (par exemple en inhibant les en- képhalinases). Des recherches sont en cours sur la vectorisa- tion des enképhalines jusqu’à leurs récepteurs, avec l’espoir d’aboutir à une forme orale. Ce serait une révolution dans le do-

maine de l’antalgie !

Pr Jean-Robert Rapin (pharmacologue, Dijon)

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Les antalgiques de niveau IIa

Les antalgiques de niveau III

Ce sont des morphiniques mineurs. Ils agis-

sent en se fixant sur les récepteurs opioïdes. Ils peu- vent aussi (cas du tramadol) avoir un effet inhibiteur de la recapture de la sérotonine. Ils sont généralement associés à l’aspirine ou, mieux, au paracétamol : les actions analgésiques des deux substances se potentialisent.

Peu toxicomanogènes, ils sont cependant uti- lisés par les toxicomanes, d’où des précautions mé- dicolégales à prendre. Comme il s’agit de dérivés morphiniques, une dépression respiratoire est possible et, à long terme, une accoutumance peut apparaître, avec un syn- drome de sevrage.

Ils comprennent :

La codéine, isolée, associée (souvent) au pa-

racétamol ou associée (parfois) à l’aspirine.

La dihydrocodéine.

Le dextropropoxyphène, associé au paracé-

tamol (et parfois à la caféine).

L’extrait d’opium, associé au paracétamol (et

à la caféine).

Le tramadol, isolé ou associé au paracétamol.

Les antalgiques de niveau IIb

Ce sont des molécules de synthèse ayant un

effet antalgique aussi puissant que la morphine mais avec un plafond d’activité. Il s’agit d’ago- nistes–antagonistes des récepteurs opioïdergiques

OP3.

Ils comprennent :

La buprénorphine, inefficace par voie orale

en raison d’un effet de premier passage hépatique

très important (la molécule est inactivée par le foie). On peut éviter cet effet avec une forme sublinguale et bien sûr avec les formes injectables. L’affinité pour les récepteurs OP3 est très grande (au moins 50 fois celle de la morphine), ce qui explique la longue durée d’action. Malgré cette affinité pour les récepteurs, on n’observe pas ou peu de syn- drome d’abstinence. En revanche, les effets se- condaires du type nausées, vomissements et dé- pression respiratoire sont plus nombreux qu’avec

la morphine.

La nalbuphine est un antalgique qualitative-

ment proche de la morphine, mais dont l’action est

de courte durée. Cette molécule a des propriétés

sédatives importantes et peut entraîner un syndrome de sevrage.

La pentazocine est considérée comme un stu-

péfiant (avec la règle des 7 jours qui en découle), à

la différence des deux molécules précédentes . Il est

arbitrairement classé dans les analgésiques de niveau

II bis, mais pourrait tout aussi bien être considéré

comme un antalgique de niveau III. L’effet antalgique est plus faible que celui de la morphine (3 fois moins), mais le risque de dépendance est nettement inférieur

à celui de la morphine. Le rapport effet/risque est fa- vorable. Malgré cet avantage, ce produit est peu uti-

lisé en raison d’une actions hypertensive et tachy- cardisante et d’un risque dysphorique (hallucinations)

si la posologie est trop élevée.

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La morphine : la référence La morphine est l’analgésique de référence. C’est un agoniste relativement
La morphine : la référence
La morphine est l’analgésique de référence. C’est
un agoniste relativement pur des récepteurs OP3
avec un effet dose-dépendant sans plafond, ce
qui la différencie des molécules du niveau II bis.
voie injectable évite cet effet de premier passage :
le même effet antalgique est observé avec le tiers
de la dose orale par voie sous-cutanée et le quart
par voie intraveineuse.
● L’effet antalgique est central : il s’exerce
sur la moelle, les noyaux du raphé et les centres
d’intégration de la douleur. Par voie orale, l’acti-
vité antalgique est notable dès la dose de 2 mg.
La morphine orale se présente soit sous forme de
sels (chlorhydrate, sulfate) d’action rapide et brève
ou d’action prolongée. Les formes d’action pro-
longée protègent sur 24 heures, ce qui permet un
traitement de fond. Mais ce traitement de fond ne
soulage pas les pics douloureux, qui doivent être
alors traités par un morphinique d’action rapide.
Par voie orale, la morphine subit un effet de
premier passage, mais celui-ci est saturable. La
● En dehors de ces effets antalgiques, la mor-
phine entraîne une série d’effets secondaires
bien connus : elle déprime les centres de la toux
et de la respiration, augmente le tonus des
sphincters musculaires lisses (bronchoconstric-
tion, myosis ) et provoque des nausées et de la
constipation.
● L’accoutumance (effet toxicomanogène)
apparaît rarement quand la morphine est utilisée
à des fins antalgiques. Cependant, un syndrome
de sevrage existe après une à deux semaines de
traitement.
SUIVI D’UN TRAITEMENT
PAR LA MORPHINE
ORALE
Intensité de la douleur
Effet satisfaisant
ADAPTER LA POSOLOGIE
À L’INTENSITÉ DE LA DOULEUR
ET AUX EFFETS SECONDAIRES
RÉÉVALUER LE TRAITEMENT
TOUTES LES 24 HEURES
Temps
Intensité de la douleur
Pics douloureux
AJOUTER UNE MORPHINE
D’ACTION RAPIDE À LA DEMANDE
Temps
Morphine
orale
Intensité de la douleur
Effet insuffisant
AUGMENTER LA POSOLOGIE,
CHANGER D’OPIOIDE OU PASSER
À LA VOIE PARENTÉRALE
Temps
Intensité de la douleur
Intolérance
CHANGER D’OPIOIDE
Temps
Neurone à + sérotonine Enképhalines, opiacés et récepteurs OP3 Neurone à opioïdes – Voie ascendante
Neurone à
+
sérotonine
Enképhalines, opiacés et récepteurs OP3
Neurone
à opioïdes
Voie ascendante
Afférence sensorielle
(deutoneurone)
(neurone à substance P)
+
Transmission douloureuse
● Les enképhalines physiologiques sont deux pentapeptides
qui diffèrent par l’acide aminé terminal : méthionine ou leucine, d’où les
noms de metenképhaline et leuenképhaline. Ces neuropeptides agissent
sur au moins trois types de récepteurs dont les récepteurs OP3 (an-
ciennement µ), qui sont impliqués dans l’analgésie.
L’activation de ces récepteurs par les enképhalines et par les opiacés
se traduit par une diminution des autres transmissions, d’où l’effet anal-
Contrôle de
la transmission
algique par
un neurone à
opioïdes dans la
corne postérieure
de la moelle
gésique.
● Cependant, la spécificité des opiacés vis-à-vis des OP3 est loin d’être absolue,
d’où un effet sur les autres récepteurs opioïdergiques, en particulier au niveau périphérique,
qui induit des effets secondaires.
– Au niveau de l’intestin, on observe une diminution du péristaltisme (constipation). Cet
effet a été le premier utilisé en thérapeutique pour les dérivés de l’opium (élixir parégorique).
– On observe également un effet dépresseur respiratoire, un effet dépresseur sur le
centre de la toux (utilisation de dérivés opiacés comme antitussifs), une diminution de la
sécrétion de la plupart des hormones hypophysaires et une stimulation des centres du
vomissement.
En pratique quotidienne, ces effets secondaires sont très discrets et ces substances ont
un index thérapeutique très élevé.

A.I.M. 86 - 2003

Les morphiniques et la rotation des opioïdes

On pourrait supposer que la simple morphine suf-

firait à nos besoins d’antalgiques majeurs. Il n’en est rien, pour au moins trois raisons ;

– 15 % au moins des individus sont intolérants ou

peu sensibles à la morphine ;

– certains individus sont victimes d’effets secon-

daires importants : nausées, vomissements, douleurs

abdominales, myoclonies, hallucinations et somno- lence ;

le contrôle de la douleur peut être impossible à obtenir.

cancérologie, devrait aussi être appliqué aux antal- giques de niveau II. L’objectif en effet est d’utiliser la meilleure molécule antalgique pour un individu donné et une douleur donnée, à un moment donné.

Les opioïdes comprennent des dérivés morphi-

niques et des substances de synthèse qui, comme les précédents, sont des agonistes des récepteurs OP3.

– Les dérivés morphiniques, hydromorphone et

oxycodone, ont une puissance antalgique voisine de celle de la morphine.

– Les morphiniques de synthèse comprennent :

Ces raisons expliquent l’intérêt de la rotation des opioïdes de niveau III. En effet, chaque opiacé a des propriétés propres et pourra être mieux supporté ou plus efficace que les autres pour un individu donné, à un moment donné. De plus, la rotation répond au risque d’apparition d’effets secondaires pendant le traitement. Remarquons que ce concept de rotation des an- talgiques, couramment appliqué avec les opiacés en

la péthidine, qui ajoute à des propriétés analgé-

siques voisines de celles de la morphine des proprié-

tés spasmolytiques très utiles lors des douleurs viscé- rales ;

le fentanyl percutané , doté lui aussi de proprié-

tés antalgiques proches de la morphine, se présente sous une forme transdermique qui évite les injections et permet une durée d’action de 72 heures.

1 er opioïde Traitement efficace bien toléré Effets secondaires Inefficacité ème 2 La « rotation
1
er
opioïde
Traitement efficace
bien toléré
Effets
secondaires
Inefficacité
ème
2
La « rotation » des
opioïdes peut aller
jusqu’à boucler la
boucle, si nécessaire.
opioïde
Effets
EchecEchec
secondaires
➚ Efficacité
ème
3
opioïde
Un faible risque de dépendance Tous les antalgiques de niveau III sont considérés comme stupéfiants.
Un faible risque de dépendance
Tous les antalgiques de niveau III sont
considérés comme stupéfiants. Leur
prescription est encadrée, pour la plu-
part, par la règle des 28 jours (à vérifier
avant de prescrire en raison des cas par-
ticuliers et des possibles modidifications).
On distingue une dépendance psy-
chique, avec recherche compulsive du
produit, et une dépendance physique,
caractérisée par un syndrome de se-
vrage en cas d’arrêt.
Cette accoutumance est liée à
l’action des produits sur les systèmes
dopaminergique et noradrénergique.
Comme les enképhalines, qui régulent
la libération des autres neuromédiateurs
par leur effet sur leurs récepteurs OP3,
les morphiniques diminuent par exemple
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Morphine
Noradrénaline
la libération de noradrénaline. Dans ces
conditions, les récepteurs noradréner-
giques non stimulés deviennent hyper-
excitables, d’où le besoin d’augmenter
les doses de morphine. A l’arrêt, la libé-
ration de noradrénaline se normalise,
mais ce médiateur agit sur des récep-
teurs hypersensibles (d’où le syndrome
de sevrage).
Le traitement consiste à donner des
morphiniques agonistes-antagonistes
(naloxone, méthadone) ou des inhibi-
teurs présynaptiques de la libération du
médiateur (clonidine).
En fait, ce processus est surtout ob-
servé dans les cas de toxicomanie. De
façon un peu surprenante, il est en grande
partie absent lors de l’utilisation de ces
produits comme antalgiques.
Transmission
Syndrome
noradrénergique
de sevrage

1 – Les premières prises de morphine réduisent la libération de noradrénaline, donc la transmission noradrénergique.

2 – Mais avec le temps, les neurones d’aval deviennent hypersensibles (multiplication des récepteurs) et la transmission reprend :

c’est l’accoutumance, il faut augmenter la dose de morphine pour obtenir le même effet.

3 – En cas d’arrêt brutal de l’administration de morphine, la libération de noradrénaline reprend, mais sur des neurones hypersensibles, déclenchant un syndrome de sevrage (3).

hypersensibles, déclenchant un syndrome de sevrage (3). Conclusion En France, l’utilisation des morphiniques est

Conclusion

En France, l’utilisation des morphiniques est actuellement li- mitée en raison notamment de problèmes administratifs. Il faudrait pourtant prescrire plus largement ces produits en fonction de l’importance des douleurs.

Prochain article :

Les antimigraineux spécifiques

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