Toxicologie

des Ethers de glycols

1. Proprits physico-chimiques :
- co-solvants eau-huile : solubilit la fois dans leau et dans les solvants organiques
- liquides incolores, modrment volatils, odeur agrable et lgrement thre
- Il existe plus de 80 drivs d'thers de glycol dont environ 30 ont donn lieu une
exploitation industrielle.

Les thers de glycol sont rpartis en deux grandes familles :
o les drivs de l'thylne glycol (thers de type E) : R-O-(CH2-CH2)n-O-R'
o les drivs du propylne glycol (ethers de type P) : R-O-[CH2-CH(CH2)]n-O-R'
(isomre alpha)
o on peut aussi trouver certains drivs du dithylne glycol

2. Etiologies :
-
-

nombreuses applications industrielles : solvants des peintures ++

on les retrouve galement dans de nombreuses prparations telles que : les colles, encres,
vernis, diluants, cosmtiques notamment les teintures pour cheveux, produits
pharmaceutiques, crmes de soins, produits dentretien, produits de mcanique et de
mtallurgie
En France, trois arrts et deux dcisions de 1997, 1998 et 1999 ont interdit leur utilisation
dans les produits usage domestique, dans les cosmtiques et les mdicaments. Ces
solvants, interdits dans les produits courants, sont encore utiliss dans certaines usines o ils
sont employs pour remplacer les solvants habituels jugs trop nocifs et inflammables. Les
drivs concerns sont quatre thers de glycol, les plus toxiques : l'thylne glycol mthyl
ther et son actate (EGME et EGMEA), l'thylne glycol thyl ther et son actate (EGEE et
EGEEA).

En France, on utilise en moyenne 30 000 tonnes d'thers de glycol par an :
- 17 000 tonnes de la srie thylnique
- 12 500 tonnes de la srie propylnique
- 8 thers de glycol de la srie thylnique et 5 de la srie propylnique sont commercialiss
plus de 500 tonnes

50 % des thers de glycol sont utiliss dans la fabrication des peintures, encres et colles. Dans ces
produits, il y'a environ 40 % de drivs thylniques et 60 % de drivs propylniques. Il y'a cinq ans,
cette rpartition tait de 75% / 25%.
L'exposition professionnelle aux thers de glycol concerne un trs grand nombre de secteurs
d'activit. Les secteurs les plus exposs sont les secteurs de l'industrie aronautique, la peinture, le

btiment, l'industrie mcanique, les composants lectroniques.

On estime un million le nombre de salaris exposs ces produits.
-

Les professionnels semblent de loin les plus exposs des contaminations aiges ou
chroniques, et ceci dans de nombreux secteurs d'activit (peinture, aronautique, le
btiment, mcanique, entreprises de nettoyage, industrie lectroniques, salons de coiffure).
Environ un million de salaris y seraient ainsi directement exposs.
Ces thers tant peu volatiles, c'est principalement via la peau qu'il pntrent les organismes
animaux et humains.

3. Toxicocintique :
De par leur caractres amphiphile, les thers de glycol traversent facilement les membranes et se
rpartissent dans les compartiments aqueux et lipidiques. Ils sont absorbs de manire importante
qlq soit la voie de pntration (orale, cutane, pulmonaire).

Absorption :
-

Aprs qlq heures, de fortes concentrations se retrouvent dans le foie, les reins et la
graisse
Les thers de glycol passent ainsi dans le sang et se rpandent dans le corps, avec
contamination ftale possible.

Mtabolisme :
-
Sont tous mtaboliss trs rapidement
-

Voie orale : accidentellement, lors d'une tentative de suicide, ou via des aliments
contamins. Et quasiment tous les thers pntrent en totalit dans lorganisme par
cette voie (un trs faible %tage se retrouvant inchang dans les fcs)

Distribution :
-
Les thers accdent tous les compartiments dans les minutes qui suivent labsorption
(qlq soit la voie dabsorption)
-

Voie cutane : absorption trs importante. La quantit de produit pntrant la peau est
variable selon le type d'ther ; plus le poids molculaire est faible, mieux la molcule
pntre dans la peau et le corps, sans accumulation ni mtabolisation constate dans la
peau elle-mme
Voie pulmonaire : absorption proportionnelle aux concentrations atmosphriques
(Rmq : aprs exposition aux vapeurs ou arosols dEGBE, la pntration cutane peut
tre quantitativement plus importante que par voie pulmonaire)

Les esters (actate en gnral) sont hydrolyss en quelques minutes dans le sang ou au
niveau des muqueuses et ne sont pas dtects dans les fluides biologiques. Les
transformations ultrieures impliquent des ractions doxydation ventuellement suivies
de conjugaisons.

La voie principale du mtabolisme des thers monosubstitus de lthylne glycol est

une srie doxydations catalyses par une alcool dshydrognase puis une aldhyde
dshydrognase de la fonction alcool terminale. Elle aboutit la production dun
alcoxyactaldhyde, puis dun acide alcoxyactique qui peut tre secondairement
conjugu. Une voie alternative peut tre implique en cas de saturation de la premire :
elle implique des monooxygnases cytochrome P450 qui catalysent la rupture du pont
ther, librant un alcool primaire et lthylne glycol.
Pour les drivs du dithylne et du trithylne glycol, la voie mtabolique principale
catalyse par une alcool- et une aldhyde dshydrognases conduit des mtabolites
aldhydiques, acides et conjugus semblables ceux des thers du monothylne glycol.

Les thers du propylne glycol ne suivent pas les mmes voies mtaboliques selon quils
sont substitus sur le premier (isomres ) ou le second (isomres ) carbone du
propylne glycol. Les isomres sont transforms par des monooxygnases
cytochrome P450 qui rompent la liaison ther, librant un alcool et le propylne glycol.
Les isomres sont oxyds par le systme alcool dshydrognase/aldhyde
dshydrognase qui devrait les transformer en alcoxypropionaldhydes puis en acides
alcoxy- propioniques, lesquels peuvent tre secondairement conjugus.
thers de glycol

Figure 1.1 : Mtabolisme des thers de glycol

Elimination :
-
Rapidement mtaboliss
-
Demi-vie : 20-30 minutes
-
Les mtabolites peuvent avoir des cintiques dlimination bcp plus lentes

4. Mcanisme daction toxique :

Leur toxicit varie selon les familles de produit, qui sont mtaboliss de faon diffrente par les
organismes.
Les thers de la srie P sont rapidement limins par la respiration (souvent dgrads en propylne
glycol et en alcool puis finalement en gaz carbonique) tandis que les molcules de la srie E
provoquent l'apparition de mtabolites, parfois plus toxiques que la molcule d'origine : aldhydes
puis acides. (les thers de glycols thylniques sont dgrads en thylne glycol (toxique), en
aldhydes, qui donnent eux-mmes naissance des acides).

Les effets des drivs de l'thylne glycol semblent plus toxiques que ceux des drivs du propylne
glycol.

5. Diffrentes toxicits :
5.1 Toxicit aigu :
La toxicit aigu, plutt rare, est gnralement due une ingestion accidentelle du produit. Elle peut
tre responsable de troubles neurologiques, hmatologiques, mtaboliques et rnaux svres.

Pas de signes prcurseurs caractristiques (ou qu trs fortes doses)

La toxicit aigu existe et semble notamment lie la mtabolisation primaire en thylne
glycol, lequel est un toxique avr, provoquant une intoxication dont les symptmes en cas
d'ingestion sont :
polyurie (en raison du pouvoir osmotique de l'thylne glycol),
suivie de nause et vomissements,
brit, puis somnolence et coma.
L'intoxication aigu peut donc tre grave en cas de forte exposition et d'ingestion
accidentelle. Elle se traduit dans l'organisme par
des troubles neurologiques, maux de tte, vertiges pouvant aller jusqu'au coma

hmatologiques,
mtaboliques
et rnaux svres
en particulier une acidose mtabolique provoque une lvation du trou
anionique suite la formation d'acide glycolique produit par une enzyme (l'alcool
dshydrognase, ou ADH)
Des cristaux d'oxalate de calcium (terme final de la mtabolisation de l'thylne

glycol) prcipitent alors dans les tissus, entrainant dans les cas graves une
insuffisance rnale aige, un coma, un dme pulmonaire, accompagns d'un tat
de choc, avec insuffisance cardiaque et dfaillance multiviscrale.
Une hyperglycmie, hyperleucocytose et hypocalcmie peuvent induire des myoclonies,
crises de ttanie et convulsions, avant l'insuffisance rnale. S'il y a gurison, des squelles
rnales et neurologiques peuvent exister.

Cependant les thers de glycol ne sont pas considrs comme irritants aux concentrations
utilises en entreprise.

Chaque ther de glycol possde des caractristiques toxicologiques propres ; les composs
potentiellement dangereux sont de plus en plus substitus et les mesures rglementaires ont
permis de rduire leur utilisation.

5.2 Toxicit chronique de faibles doses :

-
-

Deux thers de glycol ont une toxicit avre : thylne glycol thylther (EGEE) et DEGME. Ils ne
sont autoriss que pour certains usages industriels.
LAfsset signale trois thers de glycol trs utiliss en France pour lesquels des incertitudes
demeurent ; le propylne glycol monomthyl ther (PGME) parce quil contient une impuret
difficilement sparable du produit car de structure chimique trs proche.
Des dosages urinaires faits en France montrent que la population est rellement expose ces
produits

Toxicit sanguine :
cytopnies sanguines a priori d'origine centrale, mdullaire, qui touchent en particulier la ligne
des polynuclaires neutrophiles. Ceci entraine un impact sur l'immunit. Ce phnomne est
rversible : la cytopnie disparait aprs arrt de l'exposition aux thers de glycols.

Infertilit Reproduction :

Des tudes pidmiologiques ont rvl un lien entre l'infertilit masculine et l'exposition
professionnelle aux thers de glycol (EGME, EGEE et leurs actates) diminution de la
concentration du sperme, oligospermie
Une diminution de la fertilit a t galement rapporte chez les femmes travaillant dans des
secteurs exposs aux thers de glycol : anomalies de la dure ou de la rgularit des cycles
menstruels, difficults concevoir, embryotoxicit, avortements spontans, malformations
congnitales.

Gnotoxie lorigine de malformations:

Certains thers de glycol sont capables de pntrer dans les noyaux des cellules et d'altrer la
structure du gnome et son fonctionnement ce qui peut avoir de graves consquences sur la
croissance et le dveloppement cellulaires.

Cancrogncit :

Elle est discute et semble possible en raison de l'effet gnotoxique avr d'une partie des thers de
glycol, mais les tudes pidmiologiques n'apportent actuellement pas de rsultats convaincants sur
un effet cancrigne potentiel de ces solvants (conclusion de l'expertise collective de l'Inserm).

6. Traitement
Cf EG

Les effets de l'thylne glycol sont combattus par :

o un apport hydrique,
o des bicarbonates en perfusion,
o inhibition du mtabolisme de l'thylne glycol par l'alcool thylique (utilisation
dlicate en raison des effets secondaires, dont l'brit)
o et limination des mtabolites toxiques par hmodialyse.
o Des drivs pyrazols sont utiliss comme antidote : 4-mthylpyrazote (4-MP) ou
Formpizole qui inhibent l'ADH, sans effet secondaire connu