Vous êtes sur la page 1sur 2

DR

Gros plan sur… LL’impact’impact écologiqueécologique

Dr Frank Stora D’après un entretien avec le Pr Antoine Andremont

Service de Microbiologie, CHU Bichat - Claude-Bernard, Paris

Le logo de l’opération de l’Assurance Maladie
Le logo de l’opération
de l’Assurance Maladie

d’uned’une antibiothérapieantibiothérapie

« Les antibiotiques, c’est pas automatique » : c’est ainsi que l’Assurance Maladie

a baptisé sa récente campagne pour le bon usage des antibiotiques. Une utilisation raisonnée de ces médicaments est en effet indispensable pour endiguer la multiplication des souches microbiennes résistantes. Dans ce cadre, l’impact des antibiotiques sur l’écologie bactérienne des flores commensales du malade apparaît aujourd’hui comme un des facteurs les plus susceptibles de favoriser l’apparition de résistances.

1. CAPITALE MAIS MAL CONNUE : LA FLORE COMMENSALE DU COLON

Chacun de nous vit en symbiose avec les cinquante à cent mille milliards (50 à
Chacun de nous vit en symbiose avec les cinquante
à cent mille milliards (50 à 100.10 12 ) bactéries de sa
flore intestinale. Cette impressionnante population, son
organisation et ses fonctions nous sont encore bien mal
connues. Ces bactéries jouent pourtant un rôle essen-
tiel dans notre physiologie, car elles forment avec leur
hôte un véritable écosystème très stable.
– Leur action sur le métabolisme glucidique est la
mieux connue. La flore colique assure en effet l’hydro-
lyse, la digestion et la fermentation des glucides non
absorbés par le grêle : par exemple, les fibres (cellu-
lose, hémicellulose, pectine…), les glycoprotéines, et 5
à 20 % de l’amidon. La flore libère ainsi des gaz, mais
aussi des composés importants pour la trophicité des
exogènes) a longtemps été désignée du nom de putré-
faction. Elle aboutit entre autres à la production d’amines
biologiquement actives : histamine, tyramine, trypta-
mine et polyamines. Ces polyamines stimulent la syn-
thèse d’ADN au niveau du grêle et favorisent, chez le
nouveau-né, le développement des villosités intestinales.
– La flore colique transforme aussi les acides biliaires
en sels biliaires secondaires dont une partie est réab-
● Les micro-organismes de la flore colique sont res-
muqueuses. La production d’acides gras volatils à par-
tir des fibres serait en cause dans la protection du côlon
contre les cancers.
sorbée, rentrant dans le cycle entéro-hépatique.
ponsables de « l’effet de barrière » colique. Aussi appelé
« résistance à la colonisation », cet effet représente le
pouvoir des bactéries commensales d’empêcher l’ins-
tallation ou la prolifération de bactéries exogènes ou
de bactéries endogènes nocives.
La flore de barrière se compose de différentes espèces
bactériennes, réparties en flore dominante et flore
sous-dominante, la première contrôlant étroitement la
croissance de la seconde (effet de barrière permissif) :
– Enfin, la flore colique peut agir sur certains médi-
– La métabolisation bactérienne des protéines (rési-
dus de cellules et d’enzymes digestives ou protéines
caments (exemples : inactivation de la digoxine, activa-
tion de l’effet laxatif du séné…).
par exemple, les bactéries anaérobies strictes limitent
la prolifération des bactéries anaérobies facultatives. La
présence de ces bactéries et leurs interactions avec la
muqueuse intestinale permettent d’éliminer les bacté-
ries potentiellement dangereuses pour l’équilibre de
l’ensemble (effet de barrière drastique). Cette barrière
s’exerce contre la flore « en transit », contituée d’espèces
étrangères à la flore colique, mais aussi contre des
souches différentes d’espèces présentes dans cette
flore.
Il semble que seules certaines espèces bactériennes,
qui font toujours partie de la flore dominante, soient
impliquées dans la fonction de barrière. Chez l’homme,
il s’agirait notamment de souches de Bacteroides, de
Peptostreptococcus et de Clostridium.
On ignore si cette fonction s’exerce par compéti-
tion pour des substrats nutritifs ou pour des sites de liai-
son sur les parois des cellules de l’épithélium colique…
Selon d’autres hypothèses, la flore colique pourrait même
produire des substances antibiotiques. Enfin, il a été
démontré que certaines souches pouvaient empêcher
la production de toxines par des bactéries pathogènes.
Quoi qu’il en soit, l’effet de barrière constitue notre
première ligne de défense contre les infections bac-
tériennes ou mycotiques du gros intestin.
Répartition de la flore le long du
tube digestif (concentrations bac-
tériennes en nombre de bactéries
par gramme de tissu). Le saut quan-
titatif et qualitatif entre le grêle et
le côlon est manifeste (d’après M.
Hagiage).
FLORE COLIQUE
DOMINANTE
(10 9 à 10 11 )
Bacteroides
Bifidobacterium
Clostridium non toxinogènes
Eubacterium
Methanobrevibacter smithii
Peptotreptococcus
Ruminococcus
Jéjunum
10 5 à 10 6
Streptococcus
FLORE COLIQUE
« EN TRANSIT »
(10 5 à 10 6 )
Citrobacter
Enterobacter
Escherichia
Klebsiella
Proteus
Pseudomonas
Staphylococcus
Candida
● Par ailleurs, les bactéries commensales, par leur
nombre et leur variété, constituent un énorme poten-
tiel enzymatique grâce auquel elles jouent un rôle phy-
siologique considérable. Ces bactéries produisent
d’innombrables métabolites qui ont, entre autres, d’impor-
tants effets sur la digestion.
Iléon 10 3 à 10 7
Streptococcus
Bacteroides
FLORE COLIQUE
SOUS-DOMINANTE
(10 6 à 10 8 )
Escherichia non pathogènes
Lactobacillus
Streptococcus
COLON
10 9 à 10 11

28

2. DES ESPECES MENACÉES PAR LES ANTIBIOTIQUES

Ce cliché de la muqueuse du côlon transverse montre les orifices de plusieurs cryptes. Les
Ce cliché de la muqueuse du côlon transverse montre
les orifices de plusieurs cryptes. Les points blancs sont
des extrusions de mucus de cellules caliciformes.
Le cliché de droite montre des cocci englobés dans
une couche de mucus.
La flore colique de chaque individu possède son
propre équilibre bactérien, qu’il faut maintenir. En effet,
les perturbations de cet équilibre entraînent ou aggra-
vent celles de la fonction intestinale. Par ailleurs, l’éta-
blissement dans le tube digestif de bactéries qui ne
sont normalement que « de passage » peut avoir des
conséquences à long terme méconnues mais non moins
nocives.
Hélas, parmi les agresseurs de notre flore com-
mensale, il faut ranger non seulement des souches micro-
biennes pathogènes, mais aussi les antibiotiques, qu’ils
soient utilisés à bon escient ou de façon erronée. Presque
tous les antibiotiques utilisés par voie orale sont actifs
sur la flore colique, ainsi que les antibiotiques adminis-
tés par voie parentérale lorsqu’ils ont une élimination
biliaire. Les antibiotiques à large spectre (pénicillines
de synthèse, céphalosporines…) sont les plus actifs, et
les associations accroissent le risque.
Pseudomonas aeruginosa est
normalement « en transit » dans
le côlon de l’homme.
Un traitement antibiotique (ici, par
bacitracine, néomycine et strepto-
4
mycine) multiplie par 10 3 ou 10
le
● L’une des conséquences les plus fréquentes de
nombre de
Pseudomonas aerugi-
l’altération de la flore colique par les antibiotiques est la
diarrhée, qui résulte de la non digestion des hydrates
de carbone et de la diminution de la production d’acides
gras volatils. Cet effet secondaire est sans doute le plus
fréquent observé sous antibiotiques, et l’un des plus
nosa dans les fèces de souris nude
en isolateur (d’après Tancrède et
coll., 1977).
Antibiothérapie
gênants pour le patient.
● L’altération de la flore de barrière par les antibio-
tiques peut entraîner la prolifération de certaines de
ses bactéries (Clostridium spp…), qui peuvent deve-
nir dangereuses : l’exemple type en est la redoutable
colite pseudo-membraneuse à C. difficile. La destruc-
tion de la flore colique peut aussi permettre l’implan-
tation de souches exogènes : exemple, la prolifération
sous traitement antibiotique de Pseudomonas spp ou
de levures comme Candida albicans, habituellement
saprophytes.
Dans les deux cas existe le risque d’une sélection
de souches résistantes aux antibiotiques.
Certes, en général, l’équilibre normal se rétablit après
l’arrêt de l’antibiothérapie. Néanmoins, chez les sujets
à risque (immunodéprimés, diabétiques, sujets âgés ou
nourrissons…), il ne faut pas méconnaître le risque
d’une infection grave.
Nombre de P. aeruginosa/gramme de fèces
ISM

2003 - A.I.M. 86

19

Crédit photo

3. CLASSIQUE, MAIS RELATIVEMENT PEU FRÉQUENTE :

LA SÉLECTION D’UNE RÉSISTANCE CHEZ LE GERME PATHOGÈNE TRAITÉ

1 Antibiotique 2a 2b INDUCTION DIRECTE D’UNE RÉSISTANCE Bactéries Diminution de la dose d’antibiotique
1
Antibiotique
2a
2b
INDUCTION DIRECTE
D’UNE RÉSISTANCE
Bactéries
Diminution
de la dose
d’antibiotique
Début de destruction
des bactéries
Diarrhée
Apparition et sélection
de bactéries résistantes
Parfois, tout va bien (1)
et le foyer infectieux est
éliminé sans effets
secondaires gênants.
Mais trop souvent, alors
que la destruction des
bactéries pathogènes
n’est pas encore ache-
vée, la perturbation de
la flore colique par
l’antibiotique provoque
une diarrhée (2a)… Le
patient « allège » son
traitement, des bacté-
ries résistantes ont le
temps d’apparaître et
sont sélectionnées (2b).

Lorsque la guérison d’un malade atteint d’une infec- tion bactérienne demande l’utilisation d’un antibiotique, il faut faire en sorte que ce traitement ait à la fois une efficacité optimale et une bonne tolérance.

L’efficacité est obtenue par l’emploi d’une molé-

cule adaptée (de façon probabiliste ou après antibio- gramme) au germe traité, mais aussi par le respect d’une posologie capable d’assurer des concentrations anti- biotiques appropriées au site de l’infection, adminis- trée pendant une durée de traitement suffisante. Dans ces conditions, on limite au mieux le risque d’apparition et de sélection d’une mutation résistante au sein de la souche bactérienne traitée. Ce risque est en effet éva- lué à une résistance pour 10 à 100 millions de bactéries soumises à l’antibiotique (1 pour 10 7 à 10 8 ). Or, le foyer infectieux compte 10 6 à 10 8 bactéries pathogènes. Le risque que soit sélectionnée une bactérie pathogène résistante est donc faible si le traitement est bien conduit. De ce fait, les résistances apparaissant directe- ment chez le germe pathogène traité malgré l’obser- vance des règles de bon usage de l’antibiothérapie sont relativement rares. Historiquement, on connaît le cas des résistances du bacille de Koch à la streptomy- cine utilisée seule dans les méningites tuberculeuses, lesquelles rechutaient presque toutes.

Malheureusement, la tolérance de l’antibiotique

est assez souvent médiocre. Nous l’avons vu, en rai- son notamment de l’effet des antibiotiques sur la flore commensale du côlon, beaucoup d’antibiothérapies sont responsables de diarrhées : ce sont les diarrhées associées aux antibiotiques (DAA). Les facteurs de risque de DAA sont aujourd’hui bien connus : âges extrêmes de la vie (moins de 6 ans et plus de 65 ans), sévérité de la madie sous-jacente, immunodépression, antécédents de DAA, hospitalisa- tion, alimentation par sonde nasogastrique, antibiothé- rapie à large spectre (céphalosporines, clindamycine…), association de plusieurs antibiotiques, antibiothérapie prolongée ou répétée. La physiopathologie des DAA (LV McFarland, Ann Med Interne, 1998, 149), infectieuse ou métabolique, est liée aux perturbations de la flore intestinale normale (voir schéma). Les diarrhées associées aux antibiotiques sont le plus souvent peu graves en elles-mêmes (mais pas tou- jours – c’est le cas des diarrhées à C. difficile). Cepen- dant, elles peuvent conduire le patient à écourter ou à « alléger » indûment son traitement. Cette réduc- tion de la posologie peut alors laisser au germe patho- gène la possibilité d’évoluer suffisamment pour qu’apparaisse une résistance.

Il faut tâcher d’empêcher cet engrenage par une bonne information du patient, mais aussi par la pré- vention et le traitement de la diarrhée associée aux antibiotiques. Dans ce but, la consommation d’aliments « probiotiques » (yaourts…) a traditionnellement été recommandée, bien qu’elle soit sans doute inutile, puisque les germes apportés (type Lactobacillus casei) sont eux- mêmes victimes des antibiotiques. Dans ce cadre, l’uti- lisation d’une levure thérapeutique (type Saccharomyces boulardii) apparaît plus logique. Les études expérimen- tales effectuées chez l’animal sont encourageantes.

Des études effectuées chez l’homme ont confirmé l’efficacité de S. boulardii dans la prévention de la DAA :

c’est le cas d’une étude en double insu de CM Surawicz et al (Gastroenterology 1989 ; 96 : 981-8) effectuée chez 180 patients hospitalisés et traités par antibiotiques. Parmi ceux ayant reçu un placebo, 22 % ont souffert de DAA, contre 9,5 % de ceux ayant reçu S. boulardii. Cette levure agirait en exerçant un effet trophique sur la muqueuse colique et/ou en combattant la production de toxines par les bactéries (effet démontré sur les toxines de C. difficile).

ANTIBIOTHÉRAPIE

Perturbations de la flore intestinale normale

Perte de l’effet de barrière

Prolifération de germes pathogènes :

Clostridium difficile ++, Candida albicans, Klebsiella oxytoca, Salmonella, etc.

Altération des fonctions métaboliques de la flore

Baisse de la digestion des hydrates de carbone non absorbables

Sécrétion d’eau

osmotique

Baisse de la production d’acides gras à chaîne courte

Baisse de l’absorption colique d’eau et d’électrolytes

Diarrhée

Diarrhée

toxinogène (ou par autre mécanisme)

d’origine

métabolique

Risque de mauvaise observance et d’interruption de l’antibiothérapie

10

Possible apparition

de RÉSISTANCES

Transfert de matériel génétique (ADN – flèche) entre deux colibacilles Dennis Kunkel - Phototake -
Transfert de
matériel
génétique
(ADN – flèche)
entre deux
colibacilles
Dennis Kunkel - Phototake - ISM

Une conjugaison génétique (comme

ci-dessus)

peut permettre à des bac-

téries commensales de transférer leur résistance à des pathogènes

(à gauche, bactéries de la flore du côlon ascendant).

4. MOINS CONNUE, MAIS SANS DOUTE PLUS FRÉQUENTE :

LA SÉLECTION D’UNE RÉSISTANCE DANS LA FLORE COMMENSALE, SUIVIE DU TRANSFERT DE RÉSISTANCE AUX GERMES PATHOGÈNES

 

Ce mécanisme d’apparition de

1

Antibiotique

2

Bactéries

souches pathogènes résistantes a été plus récemment mis en évidence, mais c’est probablement aujourd’hui

 

pathogènes sensibles

le

plus fréquent. Ici, la sélection des

 

souches résistantes a lieu au sein des nombreuses populations bac- tériennes commensales qui com- posent les écosystèmes des sujets traités. Ensuite, celles-ci transfèrent leur résistance aux bactéries patho- gènes. Des travaux expérimentaux,

 
Virus ORL Bactéries Transfert de gènes Pathogènes sensibles
Virus ORL
Bactéries
Transfert
de gènes
Pathogènes
sensibles

chez la souris, ont en effet montré que

le

transfert de gènes de résistance

est possible in vivo à l’intérieur du tube digestif, même entre des bactéries

très éloignées phylogénétiquement.

 
         

Ce mécanisme en deux temps

est particulièrement inquiétant pour plusieurs raisons.

Sélection de bactéries commensales résistantes

Apparition de bactéries pathogènes résistantes

 
 

D’abord, les bactéries com-

INDUCTION DUNE RÉSISTANCE EN DEUX ÉTAPES.

 

mensales subissant l’action de l’antibiotique sont beaucoup plus

Trop souvent, l’infection responsable de la prescription d’antibiotique est virale. Mais l’antibiotique s’attaque à la flore colique, où appa- raissent des souches résistantes (1).

 

nombreuses que les bactéries pathogènes (même lorsque celles-

 

ci

existent) : 10 13 à 10 14 , rien que dans le côlon (il y a aussi

 

les commensales de la peau, de la gorge…), contre 10 6 à 10 8 dans le foyer infectieux. De plus, ces bactéries repré- sentent un grand nombre d’espèces. L’ensemble multiplie le risque d’apparition de résistances par un facteur de l’ordre de 10 6 au moins.

position des écosystèmes, justifiant pleinement son appella- tion d’impact écologique des antibiotiques. Il faudra à l’ave- nir en tenir compte dans la définition et la mise en œuvre des stratégies thérapeutiques. En réalité, une prescription d’anti- biotiques, en l’absence d’une infection bactérienne sensible

qui l’impose, n’est pas seulement inutile : elle est nocive.

 

Ensuite, la sélection de résistance peut se produire

En effet, la prise de conscience de l’impact écologique

lors de chaque administration de l’antibiotique, que celle-

de toute prescription d’antibiotique conduit à s’inquiéter de

ci

soit justifiée ou non (alors que la sélection directe de

résistance au sein d’un foyer infectieux ne se produit évi- demment pas lorsque l’infection pour laquelle l’antibiotique

la croissance vertigineuse des prescriptions d’antibiotiques en France : par exemple, de 1980 à 1990, + 3,7 % par an en

moyenne (avec des pointes à 10 % !). La consommation

a

été prescrit était en réalité virale).

 

d’antibiotiques est en France le triple de ce qu’elle est en

Enfin, une fois des souches résistantes apparues au sein

de la flore commensale, elles peuvent y perdurer très long- temps, jusqu’à ce que l’occasion se présente de transférer leur résistance à un pathogène. De plus, si un gène de résis- tance a été intégré au sein d’un plasmide de multirésistance, il pourra être cosélectionné par un antibiotique très différent de celui auquel il est associé.

Cette sélection de résistance chez les bactéries com- mensales retentit à court, moyen et long terme sur la com-

Hollande… et la proportion de souches résistantes aussi. En pratique, chaque médecin peut intervenir sur cet impact écologique à chaque possibilité de prescription d’anti- biotique. Il n’est évidemment pas question de ne pas pres- crire un antibiotique à un malade porteur d’une infection bactérienne, mais il est souhaitable d’apprendre à éviter les prescriptions inutiles ou inadaptées pour limiter les risques de prolifération des résistances. Il a été démontré qu’une dimi- nution de la pression de sélection antibiotique pouvait bel et bien se traduire par une diminution du niveau de résistance.

3 Antibiotique

Bactéries

commensales

résistantes

3 Antibiotique Bactéries commensales résistantes Par la suite, lorsque le patient entre en contact avec un

Par la suite, lorsque le patient entre en contact avec un pathogène, celui-ci peut « emprunter » le(s) gène(s) de résistance des bactéries commensales résistantes (2)… et lorsque le pathogène provoque une infection, celle-ci est résistante (3).

CONCLUSION L’importance de l‘impact des antibio- tiques sur la flore intestinale apparaît aujourd’hui majeure.
CONCLUSION
L’importance de l‘impact des antibio-
tiques sur la flore intestinale apparaît
aujourd’hui majeure. Les altérations de la
flore colique liées aux antibiotiques jouent
certainement un rôle capital dans la mul-
tiplication des souches résistantes.
Face à cette problématique, chaque
médecin doit apprendre à éviter les pres-
criptions inutiles pour réduire la pression
de sélection antibiotique.
Mais l’impact des antibiotiques sur la
flore commensale s’exerce aussi lorsque
la prescription d’antibiotiques est justifiée.
Pour en réduire les conséquences, on peut
chercher à améliorer l’observance par une
meilleure éducation du patient et en s’effor-
çant d’éviter les effets secondaires des
antibiotiques, dont la diarrhée, facteur fré-
quent d’inobservance.

2002 - A.I.M. 86

31