QUMICA FARMACUTICA I

(Apontamentos Tericos 2007/2008)

Elaborado por:
Pedro Brando (2 Ano)

QUMICA FARMACUTICA: DAS MOLCULAS AOS

FRMACOS
A Qumica Farmacutica uma cincia independente que se relaciona
intimamente com outras disciplinas, tratando-se portanto de uma cincia multi-, inter- e
transdisciplinar.
Qumica farmacutica est relacionada com as seguintes reas:
- Qumica, instrumentao, biologia celular, gentica, biotecnologia, informtica,
bioqumica, fisiologia, biologia molecular, protemica, farmacologia.

Definio:
rea cientifica multidisciplinar que, tendo como base a qumica, estuda as
substancias biologicamente activas, o seu isolamento, inveno, descoberta, desenho,
identificao, preocupa-se em compreender a sua interaco com o mundo biolgico a
nvel molecular, o seu metabolismo, o estabelecimento de relaes estruturaactividade e contribui para a sua utilizao segura ao servio do Homem, utilizando
para o efeito princpios orgnicos qumicos e fsicos, a anlise farmacutica e a
sntese qumica.

Molculas naturais
ou sintticas

Molculas teis
biologicamente activas

Aquelas que intervm com a vida dos

seres vivos, no fazendo parte da
nutrio.
- Poluentes
- Pesticidas
- Semioqumicos
- Nutracuticos
- Frmacos

Paul Ehrlich postula a existncia de quimiorreceptores e refere a bala mgica

(composto direccionado apenas e s para um receptor).
Da molcula ao frmaco h 3 fases essenciais:
I. Descoberta
II. Desenho
III. Desenvolvimento

H 3 grandes perodos histricos na evoluo deste tipo de cincia:

1. At meados do sc. XX
- antes do sc. XIX: ervas e poes
- a partir de meados do sc. XIX: isolamento e purificao de substncias
naturais activas
- elucidao de estruturas activas
- sntese de anlogos
- nada se sabia sobre mecanismo de aco em termos moleculares.
2. 1950 1980
- menor contributo do acaso/sorte e maior racionalizao
- cooperao entre qumicos e bilogos
- maior preocupao em saber o que se passa a nvel molecular
- a investigao sobre frmacos incide no composto Lder o principio activo
isolado o qual modificado quimicamente at poder ser utilizado como frmaco
- metodologia: tentativa-erro.

Velho Paradigma (Fisiolgico)

Substncia

Modelo animal da doena

Efeito

Optimizao Molecular

3. 1980 at actualidade
- Estudo dos alvos teraputicos (macromolculas geralmente)
Ex: receptores, enzimas, hormonas e factores, canais inicos,
receptores nucleares, cidos nucleicos.
- Qumica computacional e combinatria
- Rastreio massivo

Novo Paradigma (Reducionista ou baseado no alvo)

A capacidade de identificar/validar um grande n de alvos, de rastreio massivo
e automatizao do processo de descoberta de novos frmacos, bem como a
possibilidade de formular requisitos simples e claros sobre a estrutura das molculas
capazes de interagir com determinado alvo teraputico, conduz a uma Selectividade,
maior potncia e diminuio/eliminao dos efeitos laterais dos frmacos.
Ex: Inibidores da COX2 (anti-inflamatrios) - Celecoxib
Inibidores selectivos da recaptao de serotonina (antidepressivos)
Fluoxetina
Inibidores da acetilcolinesterase (Alzheimer) Donepezilo
Inibidores da Cinase da tirosina (anticancergenos) Imatinib
A produo de novos frmacos baseada neste novo paradigma, conduziu a
uma diminuio no nmero de frmacos realmente inovadores: os frmacos que
surgem actualmente no tm nenhuma novidade teraputica, so apenas frmacos

com o mesmo modo, ou semelhante, de tratar uma doena (esta envolve um conjunto
de mecanismos bioqumicos interdependentes, e este paradigma ao dissociar-se da
fisiologia, falha!)
Frmacos como Aspirina, Ibuprofeno, Cimetidina, Fluticasona e Budenosida
no seriam descobertos pela aplicao do novo paradigma.
Assim, h 2 abordagens na descoberta de frmacos:
- Baseada no alvo: desenvolve molcula que afecta determinado alvo ou
mecanismo.
- Baseada na funo fisiolgica: desenvolve molcula que produz um
determinado efeito biolgico, independentemente do mecanismo de aco.

Substncia

Alvo/Mecanismo

Interaco especifica
Selectividade
EFICCIA
TERAPUTICA

Substncia

Funo fisiolgica

Normalizao da funo

Caso: Malria (pela tcnica do alvo)

- em glbulos vermelhos.
- produo de hematina mata o parasita; contudo este tem um mecanismo de
destoxificao que consiste em polimerizar a hematina, formando a hemozona
(juno de dmeros).
- frmacos com actividade anti-malrica podem actuar a nvel desta
polimerizao (receptores putativos complementares ao potencial electrosttico).
- as xantonas apresentam este tipo de complementaridade.
A Histria da quase totalidade dos frmacos comea com a identificao de
uma substncia dotada de actividade biolgica, mas que no pode ser usada como
frmaco HIT (Substncia Activa).
1. Descoberta
- encontrar hits
- gerar lideres a partir de hits.
2. Desenho
- optimizar hits at obter candidatos a frmacos (melhorar farmacocintica e
farmacodinmica)
3. Desenvolvimento
- transformar um frmaco candidato num frmaco vivel clinicamente (ensaios
clnicos, regulamentao)
A transformao de Hit a frmaco, passando pelos lderes um processo afunilado.

HIT seleccionado:
Estrutura molecular com potencial para ser optimizado (estrutura confirmada,
potncia e selectividade adequadas, fiabilidade farmacocintica).
So eliminados HITs com aspectos estruturais proibidos (grupos reactivos ou
molculas que apresentem toxicidade) ou HITs pouco especficos para um alvo (HITs
promscuos).
Drug-Like HIT:
Conceito que tem de acompanhar todo o processo evolutivo de criao de um
frmaco, depende da via de administrao e dos descritores utilizados na sua
avaliao.
H 32 esqueletos-base para a quase totalidade dos frmacos e cerca de 20 a
30 grupos laterais diferentes.
uma estrutura com caractersticas biolgicas (ADMET) e fsico-qumicas
(solubilidade, estabilidade) consistentes com a eficcia clnica.
Druglikeness corresponde a um conjunto de propriedades comuns a uma
dada classe de frmacos (presena ou ausncia de certos grupos estruturais e
funcionais; caractersticas bio-fsico-qumicas numa dada gama de valores).

Regra de 5 de Lepinski
- para frmacos administrados por via oral (90%)
- PM < 500
- Log P < 5
- dadores de ligaes de H < 5
- aceitadores de ligaes de H < 10
- se uma molcula falhar um destes pressupostos pouco provvel ter a actividade
desejada em administrao oral (o aspecto negativo da regra que pode levar a uma
eliminao precoce de molculas cuja capacidade teraputica podia ser muito
importante)
Optimizao de Farmacodinmica e Farmacocintica:
Optimizao
- A: construo de anlogos estruturais;
- B: avaliao da actividade;
- C: determinao de parmetros bio-fsico-qumicos.
A, B e C ocorrem quer na passagem de Hit a Lder, quer na passagem de Lder
a Candidato.

optimizao multidimensional: os diferentes parmetros para melhorar a molcula

so executados simultaneamente, e no um a um. Assim, com a optimizao,
medida que a toxicidade e os efeitos laterais vo diminuindo, a selectividade,
afinidade, potncia e caractersticas de ADMET vo melhorando.
A. Optimizao da farmacodinmica (interaco com o alvo)
- estabelecimento de relaes estrutura-actividade
- identificao do farmacforo
- sntese de anlogos (estratgias de modificao estrutural clssicas,
bioissteros, desenho de frmacos baseado na estrutura, modelizao molecular,
RMN).
B. Optimizao da farmacocintica (acesso ao alvo)
- melhorar a absoro (modificar polaridade e/ou pKa)

- inibir ou promover o metabolismo

- aumentar a selectividade
- utilizar pr-frmacos
- associar frmacos
- utilizar substncias endgenas.

QUMICA MEDICINAL
A Qumica Medicinal est relacionada com a inveno, descoberta, design,
identificao e preparao de compostos biologicamente activos, assim como com o
estudo do seu metabolismo, interpretao do seu modo de aco a nvel molecular e o
estudo da relao estrutura-actividade.
Frmaco:
Frmaco uma substncia pura, quimicamente definida, extrada de fonte
natural ou obtida por sntese dotada de actividade biolgica e que poder ser
aproveitada pelos seus efeitos teraputicos.
Medicamento:
Medicamento toda a substncia (ou mistura) fabricada, vendida, posta
venda ou recomendada para tratamento, alvio, preveno de sintomas ou diagnstico
de uma enfermidade ou estado fsico anormal e para o estabelecimento, correco ou
modificao de funes orgnicas no Homem ou em animais.
Desenvolvimento de um frmaco:
1. Descoberta de uma nova molcula lder; ensaios in vitro (tenta recriar condies in
vivo)
2. Ensaios em animais
3. Ensaios clnicos (Fase 1: segurana e farmacocintica; Fase 2: dose-efeito; Fase 3:
eficcia comparada (placebo/produto de referencia))
4. Comercializao (Fase 4: farmacovigilncia e frmaco-epidemiologia)
5. Patente
Todo este processo pode demorar entre 10 a 17 anos.

O que se passa a nvel celular e molecular?

Comunicao Intercelular
Comunicao qumica: Pequenas molculas/Ies + Macromolculas
Quando esta comunicao qumica alterada, pode conduzir a estados
patolgicos, que conduz necessidade de definir os alvos a atingir para corrigir/curar
essa patologia.

ALVOS

A nvel estrutural:
1 . Receptores:
- de membrana
- intracelulares
- nucleares
No envolvem reaco qumica: o mensageiro liga-se ao local activo, h
alterao conformacional do receptor e a mensagem passada, sendo que o receptor
sa deixando o receptor intacto.
2. Enzimas
Envolvem reaco qumica.
3. Canais Inicos
Podem formar poros hidroflicos e funcionar como alvos para anestsicos
locais.

4. Transportadores
So muito usados como alvos de antidepressivos, porque bloqueando o
transportador que recoloca os neurotransmissores no neurnio pr-sinptico, vamos
conseguir aumentar a concentrao destes na fenda sinptica.
A Glicoprotena P (Pgp) uma bomba de efluxo para retirar compostos txicos
(e por vezes frmacos) do interior da clula pelo que o seu bloqueio til como
anticancergenos.
5. cidos Nuclecos
(Doxorrubicina e Daunorrubicina, derivados da Idarubicina)
6. Mitocndrias.
Ainda no muito usado como alvo, mas poder ser muito til no tratamentos
de doenas tumorais, neurodegenerativas e preveno de cardiopatias.
A nvel molecular:
1. Protenas
- Receptores
- Enzimas
- Transportadores
- Estruturais (tubulina) a tubulina um dos constituintes do citoesqueleto,
constitudo por microtbulos; em situaes tumorais ou neurodegenerativas h
problemas na tubulina, pelo que est pode ser um alvo (Taxol estabiliza microtbulos e
h morte celular anticancergeno; Vinblastina destabiliza os microtubulos e destri
clulas tumorais)
2. Lpidos
Alvos para anestsicos gerais.
3. Carbo-hidratos
Glicoprotenas/Glicolpidos = Glicoconjugados
Funcionam como etiquetas superfcie da membrana, porque permitem o
reconhecimento.
4. cidos Nuclecos
No Homem, frmacos que actuam no DNA enquanto agentes antitumorais; em
bactrias fluoriquinolonas formam complexos com o DNA e topoisomerase.

RECONHECIMENTO MOLECULAR

Pequenas molculas:
- substrato
- ligandos
- frmacos
Para que o reconhecimento
complementaridade de:
- Forma
- Tamanho
- Caractersticas electrostticas

molecular

seja

eficaz,

tem

de

haver

Quando o receptor uma molcula quiral, e a pequena molcula se trata de

uma mistura de dois enantimeros, apenas um destes se liga ao receptor.
Tipos de interaces:
1. Electrostticas
- io-io
- io-dipolo
- dipolo-dipolo
2. Ligaes de H (dipolo-dipolo)
3. Hidrofbicas
- entre duas cadeias apolares ou dois aromticos.
- induzem dipolos instantneos.

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4. Complexos de transferncia de carga

- empilhamento .
- depende dos substituintes (NO2 retirador de densidade electrnica; CH3
dador)

- no empilhamento aresta-face o electro do H puxado pelo sistema do

outro anel.
Interaces no covalentes:
- As superfcies moleculares tm de estar prximas, dependendo as ligaes
da distncia.
- Interaces fracas
- Efeitos resultantes so reversveis e a aco limitada no tempo
- em estimulantes do SNC.
Interaces covalentes:
- Estabelecem-se com DNA ou algumas enzimas
- Ligaes muito fortes
- Formao de complexo muito estvel
- em anticancergenos e frmacos suicidas.

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Mudanas Conformacionais
Estas mudanas conformacionais so importantes para que a macromolcula
ou a pequena molcula adquiram a conformao bioactiva.
Por exemplo, a progesterona encontra-se na conformao bioactiva quando
est em conformao de meia-cadeira.
Frmacos:
Fundamentalmente no so mais do que pequenas molculas que modulam
patologias por ligao a protenas alvo e nesse local alteram o comportamento destas
(por ex: agonistas, antagonistas). A protena pode ser do organismo humano ou de um
organismo invasor.
HIT:
Estrutura no optimizada obtida a partir de um processo de screening numa
protena alvo. Os compostos sujeitos ao screening podem ser de origem natural ou
sinttica.
- Ensaios clssicos;
- Screening de alta eficincia (High-Throughput Screening=HTS)
Geralmente, o HIT ideal aquele que consiste num ligando com uma ligao
no covalente, reversvel, com alta afinidade e que depois poder ser convertido num
bom lder, com grande probabilidade de optimizao.
LDER:
Estrutura geralmente derivada de um HIT e, embora continue sem ser
optimizada, possui caractersticas apropriadas para ser percursor de um frmaco.
- Estrutura qumica definida;
- Actividade biolgica/farmacolgica pretendida pode apresentar
caractersticas indesejveis (toxicidade, insolubilidade, problemas metablicos) pelo
que se efectuam modificaes sintticas, fazendo-se assim a optimizao do
composto Lder.
Descoberta de um composto lder: identificao de novas entidades qumicas
que, por subsequentes modificaes qumicas, podem ser transformados em
frmacos.
Assim, para se obter um frmaco:
- Extraco de compostos;
- Identificao;
- Ensaios in vitro;
- Seleco do HIT;
- Maior variedade estrutural;
- Determinao da REA (relao estrutura-actividade);
- O HIT tem de ser optimizado para chegar ao Lder (filtros);
- O Lder (que geralmente parte do HIT) ainda tem de ser optimizado para
chegar a frmaco

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O cido Saliclico
um exemplo de um bom lder que um mau frmaco, porque apresenta um
mau sabor e txico para a mucosa gstrica.

Percurso de um frmaco no organismo

Absoro passagem do local de administrao para a corrente sangunea

(etapa inexistente em administrao endovenosa).
Tecido teraputico = Local de aco teraputica.

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Metabolizao e Eliminao aps exercerem a sua actividade ou durante a

distribuio (a ltima etapa no obrigatria).
No caso dos pr-frmacos, a metabolizao ocorre antes do efeito teraputico
pretendido.
O fgado o principal rgo de metabolizao. nele que ocorre o efeito de
primeira passagem, que consiste na metabolizao dos frmacos antes de estes se
dirigirem para locais alvo.

Existem duas fases:

1. Fase farmacocintica: Absoro, distribuio, biotransformao e eliminao;
2. Fase farmacodinmica: Formao do complexo frmaco-receptor.
A intensidade da resposta biolgica depende da:
- concentrao do frmaco;
- afinidade do frmaco para o receptor.
Esta afinidade expressa pela constante de dissociao KD.

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Quanto menor for o valor de KD maior ser a afinidade do frmaco para o

receptor e maior a concentrao do complexo F-R. Est relacionado com a Potncia
do frmaco.
Factores que influenciam a aco dos frmacos:
- via de administrao
- modo de administrao
- perodo de latncia (intervalo de tempo entre administrao e efeito
teraputico).
Frmaco Ideal
Implica o equilbrio entre as propriedades bio-fsico-qumicas para o composto
atingir o local de aco no organismo, a uma dada concentrao, durante uma
durao de aco necessria e com uma janela de segurana adequada para dar a
resposta teraputica esperada.

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FACTORES QUE INFLUENCIAM A ACTIVIDADE DE FRMACOS

Influenciam a forma de interaco com o receptor (Fase Farmacodinmica),
ADME, biodisponibilidade proporo da dose do frmaco que efectivamente atinge a
corrente sangunea (fala-se sobretudo na via oral, embora exista em todas as vias
excepto endovenosa) e tempo de vida no organismo (Fase Farmacocintica)
1. Propriedade Fsico-Qumicas
1.1. Solubilidade (Lipofilicidade; Hidrofobicidade)
O organismo humano possui meios aquosos e meios no aquosos
(membranas), pelo que os frmacos tm de conseguir dispersar-se em ambos os tipos
de meios. Isto exige uma espcie de equilbrio entre lipofilicidade e hidrofilicidade.
Hidrofilicidade:
a tendncia que um determinado composto exibe para ser solvatado pela
gua (relaciona-se com ligaes de H e io-dipolo)
Hidrofobicidade:
Traduz-se pela associao de grupos ou molculas no polares num ambiente
aquoso e que surge na tendncia exibida pela gua para excluir molculas no
polares.
Lipofilicidade:
Representa a afinidade de uma molcula ou poro dela para um ambiente
lipofilico. habitualmente medida pelo seu comportamento de distribuio num
sistema bifsico, seja lquido-lquido (ex: coeficiente de partilha em 1-octanol/gua) ou
slido-lquido (ex: reteno em HPLC ou num sistema de TLC).
Coeficiente de partilha (P)
P = [frmaco] leo / [frmaco] gua
- difcil fazer in vivo
- realiza-se em ampolas (in vitro: n-octanol / tampo fosfato pH 7,4)
- Solubilidade (Lipofilicidade):
Log P = log [frmaco] leo / [frmaco] gua
1.2. Coeficiente de Ionizao (pH, pKa)
- Maior parte dos frmacos so cidos fracos ou bases fracas.

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- Apenas a forma no ionizada (sem carga) que consegue atravessar as

membranas, j que a forma ionizada solvatada pela gua.
- Grande parte dos frmacos contm grupos amina.
- Forma ionizada facilita a distribuio em meio aquoso, bem como as interaces.
A pH fisiolgico 7,4:
- Os frmacos cidos encontram-se sobretudo na forma aninica.

- Os frmacos bsicos encontram-se sobretudo na forma catinica.

O grau de dissociao expresso pelo pKa:

pKa = pH + log [RCOOH] / [RCOO-]
pKa = pH + log [RNH3+] / [RNH2]
A constante de ionizao afecta:
- a Farmacocintica: as formas ionizadas geralmente no atravessam as
barreiras lipdicas.
- a Farmacodinmica: se os frmacos interagem com o receptor na forma
ionizada, o pKa e o pH afectam a sua actividade.
2. Topografia e Estereoqumica dos Frmacos
2.1. Isomeria Conformacional
Um frmaco pode possuir uma grande variedade de confrmoros e o receptor
apenas ligar-se a um deles (conformao bioactiva).
2.2. Isomeria Geomtrica
Dietilestilbestrol (Honvan)

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2.3. Quiralidade
Nos mamferos, os aminocidos que constituem os alvos so constitudos por
L-aa (quirais) pelo que podem actuar de forma diferente ou at mesmo discriminar
certos enantimeros Enantiosselectividade. Esta enantiosselectividade encontra-se
portanto muito presente em fenmenos enzimticos, processos metablicos e
interaces receptor-mensageiro/frmaco. A quiralidade neste contexto ento tida
como uma propriedade intrnseca das molculas.
Os enantimeros caracterizam-se por serem estruturas no sobreponveis, que
so o objecto/imagem no espelho e por ausncia de um plano de simetria.
preciso ter em conta que existem molculas quirais sem centros
estereognicos (os designados atropismeros exemplo: 2 anis aromticos com 2
grupos volumosos em cada anel, que se encontram ligados por uma ligao simples,
no pode rodar totalmente).
Os enantimeros apresentam propriedades fsicas e fsico-qumicas idnticas
excepto na rotao especfica.

O reconhecimento molecular, pelos motivos descritos, pode portanto ser mais

eficiente para um determinado enantimero, o que explicado pelo Modelo dos 3
pontos de ligao, que afirma que um receptor pode diferenciar enantimeros se
houver, pelo menos, 3 locais de ligao (ex: enantimero R (-) da Epinefrina).

Actividade Biolgica e Farmacolgica

R ou S
- Situao ideal, contudo pouco comum.

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R=S
- Situao pouco comum (Prometazina um anti-histamnico).

RS
- o caso do Propoxifeno

- Da Cetamida e da Penicilamina

- E um dos casos mais divulgados o da Talidomida, uma vez que foi comercializada
na forma racmica e depois descobriu-se que a (R)-(-)-Talidomida tinha uma aco
sedativa e a (S)-(+)-Talidomida uma aco teratognica. A administrao do
enantimero R puro no vivel uma vez que racemizao reversvel dos
enantimeros no organismo.

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R<S/R>S
- Trata-se da situao mais comum, e os 2 enantimeros tm o mesmo tipo de
aco teraputica contudo um muito mais activo o Eutmero em comparao
com o outro o Distmero. Ou seja, s muda a aco em termos quantitativos.
- Dexclorfeniramina um anti-histamnico em que o ismero (S) 200 vezes mais
potente que o (R).

- Ciclofosfamida um antineoplsico em que o enantimero (S) tem actividade 2

vezes mais efectiva.

- Salbutamol um broncodilatador em que o enantimero (R) 80 vezes mais activo.

- O Verapamil tem dois tipos de aco: cardio-depressora em que o enantimero (R)

8 a 10 vezes menos potente; vasodilatadora em que ambos os enantimeros so
equivalentes na potncia.

Razo Eudsmica = Potncia (afinidade) do eutmero

Potncia (afinidade) do distmero
Quanto maior a potncia do eutmero, maior ser esta razo.
Quando o centro estereognico est localizado na regio crtica de ligao ao
receptor verificam-se razoes eudsmicas elevadas; quando fora dessa regio,
verificam-se razes baixas.

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Frmacos enatiomricamente puros patenteados nos ltimos anos (Quiral

Switching):

Comercializao de racematos/misturas racmicas:

- Actividade semelhante nos 2 enantimeros;
- Difcil sntese e resoluo dos enantimeros;
- Difcil isolar enantimeros puros ou estes reconvertem-se;
Vantagens da comercializao de frmacos enantiomericamente puros:
- Doses menores;
- Produtos mais activos;
- Menos efeitos indesejveis;
- Simplificao da monitorizao do frmaco;
- Rapidez da relao dose-resposta.
Obteno de enantimeros puros:
- Abordagem Quiral: sntese enantiosselectiva.
- Abordagem racmica: separao da mistura racmica (mais fcil).
Resoluo de enantimeros
- Mtodo Indirecto
A uma mistura de enantiomeros adicionamos reagente opticamente puro, que
origina uma mistura de diastereoismeros (que tm propriedades fsico-qumicas
diferentes). De seguida, efectuada uma separao convencional, por exemplo, por
cristalizao, cromatografia, destilao, etc. Depois de separados os
diastereoismeros, faz-se uma reconverso e obtemos ento os enantimeros
separados.
um processo demorado e com muitos critrios. preciso ter em ateno que
quando o reagente no apresenta 100% de pureza ptica, obtemos pares de
enantimeros.

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- Mtodo Directo
Trata-se de um processo cromatogrfico, em que se efectua uma eluio por
coluna (no convencional), em que esta tem de ser quiral para separar os
enantimeros selector quiral (na fase estacionria ou mvel).
- Selector quiral + enantimero = complexo diastereoismerico (transitrio).
Selector quiral: componente quiral do sistema de separao capaz de
interactuar de forma enantiosselectiva com os enantimeros a serem separados.

HPLC (High Performance Liquid Chromatography)

Fases estacionrias quirais em HPLC disponveis no Mercado:
Classificao das FEQs para HPLC baseada na formao do complexo analito-FEQ
(Wainer, 1993):

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FEQ Tipo I

Base da estratgia de Pirkle

Um anel aromtico com substituintes retiradores de electres designa-se cido;

quando possui substituintes dadores de electres chama-se bsico.
Os trabalhos de Pirkle permitiram:
- Conhecer mecanismos responsveis pela resoluo enantiomrica;
- Desenvolvimento de FEQs para analtos especficos;
- Aumento da selectividade enantiomrica devido a aperfeioamento das FEQs
anteriormente concebidas.

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METABOLISMO
- Biotransformao de substancias endgenas;
- Mecanismo de defesa contra xenobiticos de baixo PM;
- Geralmente envolve processos enzimticos (sobretudo de enzimas hepticas);
- Facilita a excreo;
Xenobiticos:
Todos os compostos estranhos/exgenos ao organismo que no
desempenham funes fisiolgicas, ou seja, aps exercerem a sua aco tm de ser
excretados.

- H cerca de 30 enzimas/sistemas enzimticos responsveis pela transformao dos

xenobiticos (enzimas promscuas);
- Metabolitos so, por norma, mais hidrossolveis, o que facilita a sua eliminao;
- H contudo frmacos que so eliminados intactos.
As enzimas intervenientes no metabolismo de frmacos esto a concentraes
diferentes consoante o rgo:
- [ ] alta Fgado;
- [ ] mdia Pulmes, Rins, Intestino;
- [ ] baixa Pele, Testculos, Placenta, Adrenais;
- [ ] muito baixa Sistema Nervoso.
As alteraes metablicas conduzem a:
- aumento da polaridade, hidrossolubilidade e excreo renal;
- diminuio da actividade.
O metabolismo envolve 2 tipos fundamentais de reaces:

1. Reaces de Fase I
- So reaces de funcionalizao;
- Aumentam a polaridade e alteram os grupos funcionais.

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1.1. Oxidao
- Envolve/exige presena de C, N ou S;
- Catalizada pela Citocromo P450 e por vrias oxidases que promovem
reaces de hidroxilao ou epoxidao em vrios substratos;
- Oxidases de funo mista (requer O2 e NADPH agente redutor).

Sistemas enzimticos como a Flavina Monoxigenase, MAO A e B,

Prostaglandina Sintase, Aromatase, Xantina Oxidase so responsveis por processos
oxidativos sobretudo em substncias de origem endgena.
1.1.1. Oxidao Alqulica
- Origina lcoois e/ou cidos carboxilicos.

1.1.2. Oxidao Olefnica

- Origina a formao de epxidos, que so altamente reactivos e no raras vezes
txico/cancergeno.

1.1.3. Oxidao Aromtica

- Leva formao de fenis (intermedirios: epxidos).

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1.1.4. N-Oxidao
- Libertao de cetona ou aldedo;
- N-desmetilao / N-desalquilao oxidativa.

- Semelhante para frmacos com S (so raros).

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1.2. Reduo
- Envolve/exige grupos carbonilo, nitro, azo ou sulfxido.
- Catalizada por vrias reductases e so reaces mais raras que as
oxidaes.
- Cetorredutases: transformao de cetona em lcool.

- Azorredutases (no caso do Prontosil 1 pr-frmaco): transformao de grupo azo

em grupo amina.

- Nitrorredutases (no caso do Cloranfenicol, que um antibitico): transformao de

grupo nitro em amina.

- Sulfxidorredutases: transformao de grupo sulfxido em tioter.

1.3. Hidrlise

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- Envolve/exige steres ou amidas e as reaces so catalizadas por esterases

e amidases consoante o substrato (estas ltimas promovem as reaces de uma
forma mais lenta).
- Os steres originam um lcool e um cido carboxlico.
- As amidas originam uma amina e um cido carboxlico.

2. Reaces de Fase II
- So reaces de sntese.
- So reaces de conjugao (da molcula do frmaco ou de um seu
metabolito da Fase I com uma molcula endgena polar (cido glucurnico, sulfato,
aminocidos, glutationa).
- H frmacos que no precisam de fase I.
- Catalizadas por vrias transferases.

Substrato (xenobitico)

Reagente Endgeno

Reaco de Conjugao

c. carboxlicos, lcoois,
fenis, aminas

c. glucurnico

Glucuronidao

lcoois, fenis, aminas

Sulfato

Sulfatao

Aminas

Acetil-CoA

Acetilao

Fenis, aminas, tiis

S-adenosinametionina

Metilao

c. carboxilicos

Glicina, glutamina

Epxidos, xidos de areno,

compostos clorados,
quinona-imina

glutationa

2.1. Glucuronidao
- das mais frequentes;

28

- Enzima: UDP-glucuronosiltransferase.

2.2. Sulfatao
- Enzima: sulfotransferase;
- Ocorre no cido saliclico.

2.3. Acetilao
2.4. Metilao

Processos metablicos so estereosselectivos

Consequncias:
- Molculas aquirais podem ser transformadas em metabolitos quirais;
- Dois enantimeros podem dar origem a dois metabolitos diferentes, por
passos metablicos diversos;
- Um racemato pode sofrer metabolismo como se se tratasse de 2
xenobiticos, em que cada enantimero tem a sua farmacocintica e farmacodinmica
prpria.
Caso: Propanolol (quiral; racemato)

Por via oral, o produto final o da via 2 (porque sofre metabolizao de 1

passagem).

29

Via 2 mais selectiva para enantimero R; vias 1 e 3 so mais selectivas para

enantimero S.
Locais de Metabolismo:
- Fgado;
- Rins e Intestinos (Fase II);
- Sangue e Plasma (hidrlise de amidas e steres).

Factores que afectam o metabolismo

1. Dose
- Dose exagerada metabolitos tornam-se txicos (porque o conjugante
endgeno normal foi esgotado); ocorre um novo tipo de conjugao.
- No caso do Paracetamol, uma overdose conduz a uma saturao, em que a
formao de metabolitos txicos leva a hepatotoxicidade.
2. Via de Administrao
- No caso da administrao oral, por aco da microflora intestinal, das
enzimas digestivas e devido ao efeito da 1 passagem no fgado leva a circulao
sistmica (baixa concentrao).
Exemplo:

3. Idade
- A aco de algumas enzimas varia de acordo com a idade.
4. Certas Patologias
- Sobretudo patologias hepticas;
- Dificuldades de previso da influncia na excreo de frmacos.
5. Interaces com outros frmacos
- Competio para o mesmo sistema enzimtico;
- Muitos frmacos so capazes de inibir/induzir o metabolismo de outros
frmacos;
- Interaces frmaco-frmaco;
- Inibio do metabolismo (por destruio do citocromo P-450; por formao de
complexos inactivos com o citocromo P-450).

30

6. Factores Genticos
- Diferenas individuais na expresso de isoenzimas (ex: 3A4 do Citocromo P450).
7. Espcie
- Variaes quantitativas na Fase I (velocidade);
- Variaes qualitativas na Fase II.
8. Sexo
- As enzimas metablicas actuam de forma diferente em homens e mulheres
(alguns antibiticos, cardiotnicos, analgsicos),

31

DESCOBERTA DE UM COMPOSTO LDER

Bioensaio
- Meio de determinar, num sistema biolgico e em relao a um composto controlo, se
o composto em estudo possui Actividade desejada e qual a sua Potncia;

Efeito biolgico
ou farmacolgico
pretendido

Dose do frmaco requerida para produzir

um efeito especfico de dada intensidade
quando comparado com um padro de
referncia.
Quanto maior a afinidade frmaco-alvo,
maior a potncia

- Iniciados em testes in vitro, podendo tambm ser executados testes in vivo.

Metodologias para Obteno de Novos Frmacos
1. Extraco a a partir de fontes naturais;
2. Sntese (ureia foi o 1 composto orgnico a ser sintetizado).
1. Produtos Naturais
- Origem vegetal (mais significativa);
- Origem marinha;
- Compostos de bactrias e fungos (ex: penicilina);
- Venenos e toxinas de origem animal.
Metabolitos secundrios de origem vegetal

Usados tal e qual ou

servindo de modelo.

TAXOL
Actua a nvel dos microtbulos, apresentando act.
Extrado a partir da Vinca - (Catharantus roseus)
antitumoral.
Foi isolado em 1969 e introduzido na teraputica
em 1994. Extrado a partir do Teixo (Taxus
baccata).

32

Metabolitos secundrios de fungos

PENICILINA

Toxinas
(+) - Epibatidina lder para analgsicos fortes. obtida atravs de uma
espcie de r.

Venenos
O veneno da jararaca (uma serpente), formado por pptidos, podem ser
usados enquanto agentes anti-hipertensores, tendo uma actividade inibitria sobre a
ECA.
Metabolitos secundrios de origem marinha
As Briostatinas so lactonas macrocclicas obtidas a partir de uma esponja
marinha. Em monoterapia no exercem actividade anti-cancergena. Contudo,
associada ao Taxol, parece aumentar a actividade anti-cancergena deste em certos
tipos de cancro, nomeadamente cancros da mama, ovrio e pulmo.

Os
produtos
naturais
portanto ajudar a resolver problemas no reconhecimento molecular.

podem

2. Sntese

33

H 3 mtodos sintticos:
2.1. Sntese Clssica
Envolve vrios passos e muito controlo das condies experimentais.
2.2. Sntese Biomimtica
Visa mimetizar o que ocorre na natureza (fornecedora de blocos construtores
chave), envolvendo controlo mais brando das condies reaccionais, menos etapas e
maiores rendimentos.
Exemplo:
Kielcorinas (xantonolignides) = Xantona + lcool
E
nvolve reaces de acoplamento oxidativo.

De 10 kielcorinas iniciais, depois do bioensaio, foi obtido um composto hit,

que apresentava quiralidade, que por cromatografia, sofreu posteriormente bioensaio
quer do racemato, quer de cada enantimero, para o estudo da inibio do
crescimento de linhas celulares tumorais humanas.
2.3. Sntese Combinatria
A qumica combinatria tem por finalidade a obteno de bibliotecas de
compostos atravs da sntese de todas as combinaes possveis de um conjunto de
pequenas molculas (blocos construtores). Podem ser aplicadas tecnologias de
robtica para qumica em fase slida ou soluo, assim como equipamento para de
alta eficincia (high-throughput) em purificao.
- Processo mais rpido e mais barato;
- Sabe-se a estrutura o que nem sempre ocorre em extractos naturais;
- A sntese em fase slida usa resina insolvel qual se liga o produto final;
- Pode envolver sntese em conjunto ou em paralelo (individual mas
simultnea).

34

NOVOS FRMACOS
Serendipismo
- Descobertas acidentais.
- o caso da descoberta das penicilinas, por contaminao de uma placa com
Staphylococcus aureus com Penicillium notatum.
Estratgias para Descoberta de Novos Frmacos
1. Clssicas
As estratgias clssicas usam molculas naturais como modelo para novos
frmacos. o caso da utilizao da morfina, a sua converso em Meperidina, entre
outros analgsicos opiides; e da cocana, cuja converso em Procana leva
obteno de um anestsico local.
Pode ocorrer Screening de intermedirios de sntese, que possuem
semelhana molecular com os compostos bioactivos e que so sujeitos a ensaios
biolgicos e/ou farmacolgicos. Ocorre por exemplo na converso de quinazolina
(benzodiazepina) em clordiazepxido, que um tranquilizante. Deste composto foi
desenvolvido o Diazepam (Valium).
Outra estratgia a melhoria de frmacos j existentes, na qual, conhecendose o princpio activo, se desenvolvem-se novas molculas, tendo por principais
objectivos aumentar a potncia, melhorar a especificidade e aumentar a segurana.
Geralmente h 3 tipos de interveno que podem ser efectuadas em frmacos j
existentes:
1. Pequenas alteraes mascarar sabor, novas formas de administrao,
aumento da durao da aco, aumento da potncia (novas molculas Pr-frmacos);
2. Explorao dos efeitos laterais desenvolvimento de novas molculas com
a mesma aplicao teraputica e menos efeitos secundrios ou a transformao de
um efeito secundrio numa aplicao teraputica til;
3. Fase I das vias metablicas com origem de novos compostos bioactivos
(metabolitos activos).
O conceito de Mee too drugs surgiu pela utilizao de frmacos
desenvolvidos por outras empresas farmacuticas como compostos lder de srie,
para o desenvolvimento de novos frmacos.

A explorao dos efeitos secundrios levou ao aparecimento de inmeros

frmacos, tal como a Tolbutamida (a partir da Carbutamida), de anti-hstaminicos H1
clssicos (Fenbenzamina, Prometazina, Difenidramina), assim como do Sildenafil
(Viagra). Este ltimo foi inicialmente concebido como agente anti-hipertensor e
antianginoso inibidor da fosfodiasterase (PDE-5), contudo no mostrava os efeitos
desejados durante os ensaios clnicos.

35

Mecanismo de aco do Sildenafil:

O Viagra apresenta uma estrutura semelhante ao cGMP:

A utilizao da Fase I de vias metablicas como origem de novos compostos

bioactivos consiste na utilizao dos metabolitos activos resultantes do metabolismo
de Fase I de um frmaco como origem de novos frmacos ( o caso de
antidepressivos tricclicos Imipradina => Desipramina; e das benzodiazepinas).

36

2. Planeamento Racional
Este baseia-se na estrutura da pequena molcula ou na estrutura da
biomacromolcula, implicando o conhecimento a nvel molecular dos processos
fisiolgicos e bioqumicos associados a uma dada patologia e envolve ensaios in vitro
e in vivo adequados e fiveis.

S possvel devido a avanos em diferentes reas, tais como a Biologia

Molecular, tcnicas cristalogrficas de alta eficincia, fontes de synchroton de alta
energia, RMN, Qumica Combinatria, screening de alta eficincia e Qumica
Computacional.
2.1. Planeamento racional baseado na pequena molcula
- Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) como agentes antihipertensores (veneno da jararaca).

Angiotensina II o agente hipertensor e o veneno contm pptidos que

impediam a formao desta, nomeadamente o teprotide (9 aa). A ECA uma
zincometaloproteinase difcil de isolar. Usando o teprotide como lder de srie, chegouse ao frmaco Captopril, IECA de natureza no peptdica e o primeiro a poder ser
administrado por via oral.
2.2 Planeamento racional baseado na biomacromolcula

37

Este tipo de planeamento necessita de um conhecimento prvio da estrutura

tridimensional do alvo, para estudo da topografia das superfcies complementares dos
ligandos e das respectivas protenas alvo, para assim ser possvel sintetizar
compostos optimizados para formar melhores interaces, permitindo uma maior
potncia e selectividade.
O planeamento racional levou ao desenvolvimento de antivirais baseados na
estrutura do cido silico, que fossem reconhecidos pela neuraminidase mas que a
bloqueasse, que levou obteno de frmacos como o Zanamavir (Relenza) e o
Oseltamivir (Tamiflu). O Zanamivir administrado por inalao por ser muito polar.

O planeamento racional utiliza ferramentas como a Qumica Computacional, a

Cristalografia de Raios X e a RMN (permite saber se h interaco).

38

ESTRATGIAS E METODOLOGIAS
DE MODIFICAO MOLECULAR
Modificao Molecular:
Pode ser usada para:
- tornar um hit em lder;
- optimizar um lder;
- proceder a estudos de relao estrutura-actividade;
- contribuir para a identificao do farmacforo;
- modular a actividade de um frmaco (aumentar a potncia, alterar
sabor, modificar biodisponibilidade ou farmacocintica, etc).
Mtodos de Modificao Molecular:
1. Simplificao
2. Associao
2.1. Adio Molecular
2.2. Replicao Molecular
2.3. Hibridao Molecular
3. Replicao Moduladora
1. Simplificao (variao estrutural disjuntiva)
- Molculas de complexidade estrutural significativa, principalmente de origem
natural;
- Visa eliminar componentes que no interessam, no alterando o farmacforo;
- Envolve muitas vezes a supresso de anis.
Atravs da optimizao molecular, podemos melhorar as propriedades de
compostos com baixa actividade e baixa selectividade.
2. Associao Molecular
- Unio de duas estruturas com uma determinada actividade com o objectivo de
a potenciar;
2.1. Adio Molecular
- Implica a associao de molculas diferentes por ligaes dbeis, de
natureza electrosttica.
2.2. Replicao Molecular
- Envolve a associao covalente de unidades idnticas.
2.3. Hibridao Molecular
- Associao covalente de duas ou mais unidades diferentes.
3. Replicao Moduladora
- a estratgia mais frequente;
- Substituio ou introduo de determinados grupos, segundo critrios
determinados, tendo como base um composto lder;
- Alterao das propriedades fsico-qumicas dos compostos (pka, polaridade,
flexibilidade).
Critrios Clssicos para a Modificao Molecular
1. Abertura e formao de anis;
2. Introduo de ligaes duplas;
3. Homologia;
4. Introduo de grupos volumosos;
5. Isosterismo

39

No planeamento de anlogos importante considerar:

- Evitar introduzir demasiadas modificaes na molcula lder simultaneamente;
- Alteraes estruturais simples na molcula lder originam informao til;
- A acessibilidade sinttica das molculas.
1. Abertura e formao de anis

Uma cadeia flxivel, por anelao, pode apresentar a mesma actividade, mas
est mais rgida.
A abertura de um anel geralmente leva a alterao da actividade.
2. Introduo de insaturaes
- Aumento da rigidez molecular;
- Modificao das propriedades fsico qumicas;
- Possibilidade de alterao das propriedades farmacolgicas.
Cortisona

Glucocorticides

Prednisona

Complexo mais estvel

com o receptor.

Princpio da Vinilogia
Dois substituintes (X e Y) unidos por uma cadeia vnilica, polivinlica ou anel
benznico comportam-se, sob o ponto de vista electrnico, como se estivessem
unidos directamente.

O grupo vinilo ou combinaes deste pode(m) transmitir os efeitos electrnicos

caractersticos de grupos conjugados Efeito de Ressonncia.

40

Quando a aco farmacolgica est ligada ao efeito electrnico, a actividade

mantm-se nos vinlogos do composto de referncia.

Interrupo da conjugao
3. Homologia
Srie homloga: uma srie de compostos que diferem uns dos outros por uma
unidade repetida, geralmente um grupo metileno.

A actividade farmacolgica pode ser alterada se a homologia afecta uma parte

da molcula que participa na unio ao receptor.

4. Introduo de grupos volumosos

Relao Agonista
Antagonista
- H diminuio da potncia, ligao com reconhecimento molecular mas no
vai elicitar a resposta biolgica correspondente.

41

5. Isosterismo
Numa molcula activa, a substituio de um tomo ou grupo de tomos por outro que
apresente um arranjo electrnico e estrico comparvel baseada no conceito de
isosterismo.
Isosterismo Clssico:
O conceito de Langmuir (1919) duas molculas so consideradas isostricas
se contm o mesmo nmero de tomos e o mesmo nmero e arranjo de electres,
apresentando propriedades fsico-qumicas semelhantes:
O2-, F-, Ne, Na+, Mg2+, Al3+ 1 tomo, 8 electres de valncia.
ClO4-, SO42-, PO43- 5 tomos, 32 electres de valncia.
Issteros isoelectrnicos: -C=O e - N=N - ; CO2 e NO2
O conceito de Grimm (1925) Lei de Deslocamento de Hidreto um
determinado tomo ser isstero de uma espcie que resulta da adio de hidreto
(H: -) ao tomo que o precede no sistema peridico.

O conceito de Erlenmeyer (1932) Expanso do conceito de isosterismo

issteros como elementos, molculas ou ies nos quais as camadas perifricas de
electres pudessem ser consideradas idnticas.

42

Expanses do conceito de isosterismo de Erlenmeyer:

- Todo o grupo de elementos presente numa dada coluna da tabela peridica;
- Grupos que, primeira vista, parecem totalmente diferentes mas, que na
prtica, possuem propriedades similares (-Cl, -CN, -SCN);
- Equivalentes anelares.

Conceito de Bioisosterismo
- Friedman: Bioissteros so compostos que correspondem definio mais
larga de isstero e tm o mesmo tipo de actividade biolgica, mas que exibam
propriedades opostas (antagonistas).
- Thornber: Bioissteros so grupos de molculas que tm semelhanas
qumicas e fsicas e produzem, de um modo geral, efeitos biolgicos similares.
Conceito actual de Isosterismo
O principal conceito para isosterismo que duas molculas isostricas devem
apresentar volumes e formas semelhantes ou idnticas.
Os issteros so muitas vezes mais semelhantes nas suas propriedades
biolgicas que nas suas propriedades fsicas e qumicas.

Isosterismo No Clssico:
Aspectos a ter em considerao:
- Posio relativa de certos grupos;
- Densidade electrnica;
- Acidez, solubilidade, capacidade de ligaes de H;
- Tridimensionalidade.
Modificaes Isostricas mais frequentes
1. Substituio de tomos ou grupos univalentes

2. Substituio de tomos ou grupos bivalentes

Anlodos de
Meperidina
(Hipnoanalgsico)

43

3. Substituio de tomos ou grupos trivalentes

- Antidepressivos tricclicos

4. Equivalentes anelares
- Sulfonamidas antibacterianas

- Anti-histamnicos H2
5. Substituio por grupos com efeitos polares similares
5.1. Da funo do cido carboxlico

5.2. Da funo ster

- Anestsicos locais

Procana

Procanamida

44

5.3. De amidas e pptidos

5.4. Inverso da posio de grupos funcionais

- Anestsicos locais

Alteraes resultantes de Substituies Isostricas

1. Parmetros Estruturais
Respeitantes forma global da molcula, so importantes quando a poro da
molcula envolvida na substituio isostrica serve para manter determinados grupos
funcionais numa geometria particular.

2.

Parmetros

Electrnicos

45

Relacionados com a natureza das interaces ligando-receptor alvo, atravs de

efeitos indutivos, polarizabilidade e capacidade de formar ligaes de hidrognio.

3. Parmetros de Solubilidade
Adio de
grupos lipoflicos
volumosos.
Quando o grupo funcional
envolvido
na mudana
isostrica desempenha um
papel importante na absoro, distribuio e excreo da molcula activa, preciso ter
em ateno os parmetros hidrofilia-lipofilia.
Assim, a abordagem do isosterismo s tem interesse se tiver por consequncia:
- Aumento da potncia, selectividade e melhoria da disponibilidade e/ou;
- Diminuio da toxicidade e efeitos laterais indesejveis.
Modificao Molecular caso prtico
Formao de anis melhora actividade e
ligaes duplas contribuem para
aumentar a planaridade da molcula.

HIT

46

MODULAO FARMACOCINTICA

Ex: lipfilo em
soluo aquosa.
Ex: acumulao
em tecidos no
teraputicos.

Pr-Frmacos

Enzimtica ou
Qumica (ex:pH)

Pr-frmaco
- qualquer composto que sofre biotransformao antes de exibir a respectiva
actividade farmacolgica;
- considerado como frmaco contendo grupos protectores no txicos,
usados de uma forma transitria, para alterar ou eliminar propriedades indesejveis da
molcula base.
H 3 tipos fundamentais de objectivos - Farmacuticos, Farmacocinticos e
Farmacodinmicos:

47

Melhor aceitabilidade
Melhor biodisponibilidade

Efeito de 1 passagem.
Relaciona efeito teraputico
com efeito txico.

Tipos de Pr-Frmacos
- Com Carregador
- Bipartido Mtuo
- Tripartido
- Bioprecursores

O frmaco obtido in
vivo

Pr-Frmaco com Carregador

- Contm na sua constituio uma ligao temporria de um dado composto
activo com um grupo carregador, que leva a uma mlehoria das propriedades fsicoqumicas ou farmacocinticas, e que pode ser facilmente removido in vivo geralmente
por quebra hidroltica.
- O carregador, por norma, no txico, quimicamente estvel, de fcil
obteno e transporta o frmaco at ao alvo adequado.
Exemplos:
- Prontosil;
- Estradiol;

Act. estrognica

Maior durao da
aco porque h
aumento da lipofilia,
o que dificulta a
absoro.

48

- Cloranfenicol
Antibitico

Melhor sabor porque

a cadeia aliftica
diminui a dissoluo
na saliva.

Pr-frmaco Mtuo
- Corresponde associao numa nica molcula de 2 frmacos, geralmente
sinergistas, em que um deles funciona como carregador para o outro e vice-versa.
Exemplos:
- Benorilato

cido
Acetilsaliclico

Paracetamol

Pr-frmaco Tripartido
- O carregador est ligado ao frmaco activo por uma ponte qumica. Ocorre
geralmente quando o carregador demasiado estvel ou demasiado frgil.

49

Pr-frmaco tripartido mtuo

Exemplo:
- Penicilina associada a um inibidor de -lactamases

Pr-frmacos Bioprecursores
- No implica ligao a um grupo carregador, mas resulta de uma modificao
molecular de um composto.
- Esta modificao gera um novo composto, com capacidade de ser
transformado metablica ou quimicamente, sendo o composto resultante o prprio
composto
activo.
Via oral
Injectvel

Apenas 15 a 20% do
frmaco seria absorvido
(baixa biodisponibilidade).
Pr-frmaco aumenta a
absoro.

Pr-frmaco 18x mais

hidroflico.

Obteno de pr-frmacos
1. Pr-frmacos de cidos carboxlicos, lcoois e fenis
steres (Esterases)
Modulao da solubilidade
e estabilidade

teres (R-O-R)
Menor hidrofilicidade

50

Exemplo:
Metilprednisolona (R=H)
- corticoesteride;
- aumenta lipofilicidade com acetato (R=COCH3);
- aumenta hidrofilicidade com succinato sdico
(R=COCH2CH2COO- Na+).
Tamiflu
- anti-viral;
- pr-frmaco ster;
- composto activo (g. carboxlico) maior interaco com receptor.

2. Pr-frmacos de Aminas
Muito estveis (formadas por N-acilao).

Envolve enzimas plasmticas.

Exemplo:
Eritromicina
- tem sabor amargo e alterada em pH cido.
- o pr-frmaco, formado por esterificao, leva a um melhor sabor e maior
estabilidade em meio cido, assim como a uma maior lipofilia, facilitando a absoro.

51

Progabide
- anticonvulsionante;
- pr-frmaco muito lipfilo porque precisa de atravessar a barreira
hematoenceflica.
3. Pr-frmacos de Aldedos e Cetonas

Exemplo:
PGE2
- havia problemas no armazenamento, uma vez que o composto slido se
liquefazia;
- a formao de um acetal origina um slido estvel.

Modulao Metablica
- O metabolismo como base para o planeamento de frmacos menos txicos.
O metabolismo oxidativo (Heptico) conduz formao de intermedirios muito
reactivos (epxidos, radicais livres) que so txicos.
Para evitar esta toxicidade h 2 tipos de estratgia:
- Suprimir o metabolismo:
- Frmacos de eliminao rpida;
Frmacos duros/Hard Drugs
- Frmacos resistentes metabolizao.
- Promover metabolismo no oxidativo

Frmacos brandos/Soft Drugs

52

Obteno de frmacos duros

A finalidade dos frmacos duros obter uma molcula farmacologicamente

activa que seja resistente biotransformao e excretada sem alterao.

ster

Amida

Dificilmente so
hidrolizadas.

Obteno de frmacos brandos

53

Uma forma de evitar/minimizar os problemas de toxicidade relacionados com o

metabolismo oxidativo atravs da criao de frmacos activos com o metabolismo
controlvel e previsvel que originem metabolitos no txicos depois de produzir o
efeito farmacolgico adequado.
Os frmacos brandos funcionam quase como o oposto dos pr-frmacos,
uma vez que o frmaco administrado est na sua forma activa e o metabolismo leva a
produtos no txicos.

Antedrug definido como derivado sinttico activo localmente que

desenhado de forma a sofrer biotransformao para a forma inactiva eliminvel assim
que entra na circulao sistmica, minimizando efeitos laterais.

54

QUIMIOTERAPIA
Definio:
Utilizao de frmacos para combater (matar ou inibir o crescimento)
organismos estranhos (bactrias, parasitas, vrus, protozorios, metazorios) e clulas
aberrantes (clulas cancergenas).
Baseado no princpio da quimioterapia, originalmente o conceito de bala
mgica de Ehrlich, sendo que os principais agentes quimioterpicos so:
- Antibacterianos;
- Antifngicos;
- Anti-parasitrios;
- Antivirais;
- Anticancergenos;
- Imunomoduladores.
Geralmente actuam por inibio de enzimas especficas, intervenientes em
processos de:
- Deficincia/excesso de metabolito (ex: GABA, cido rico);
- Infeco por organismos estranhos;
- Crescimento de clulas aberrantes;
em que a normalizao ou destruio da actividade provocam uma melhoria do estado
de sade.
Assim, a actividade de um frmaco deveria ser de um inibidor ideal, capaz de
uma inibio selectiva. Como tal difcil de encontrar, necessrio explorar as
diferenas entre o microrganismo e o hospedeiro:
- Enzimas nicas, que apenas existem no microrganismo;
- Enzimas compartilhadas, podemos aproveitar quando o hospedeiro possui
uma via alternativa, qual este recorre quando a via afectada pelo frmaco inibida,
resultando assim em diferenas qualitativas;
- Propriedades farmacolgicas diferentes, resultantes por exemplo do facto de
a enzima ser igual mas o composto ter maior afinidade para a enzima do
microrganismo (diferenas qualitativas).
Estes trs pontos so importantes para se entender a toxicidade selectiva,
baseada em diferenas qualitativas ou diferenas cinticas (esta ltima ocorre, por
exemplo, nas clulas cancergenas, que apresentam um maior metabolismo).
Assim, de acordo com estas caractersticas, um agente quimioterpico ideal
apresenta toxicidade selectiva para o parasita (especificidade total para uma enzima
alvo) e simultaneamente incuo para o hospedeiro.
As caractersticas do frmaco podem ser avaliadas atravs de:
ndice Quimioterpico = Dose mx. tolerada pelo hospedeiro/Dose mn. teraputica
ndice Teraputico = LD50(dose letal)/ED50(dose efectiva)
Os agentes quimioterpicos podem apresentar 2 tipos de efeito: o efeito cida(ex: -lactmicos) ou efeito sttico(ex: sulfamidas, que podem ter efeito cida em doses mais
elevadas). O efeito apresentado depende de vrios factores:
- Concentrao do frmaco;
- Temperatura, pH;
- Espcie do organismo estranho;
- Fase do crescimento desse organismo.

55

Outro conceito a ter em conta o conceito de Reaces Adversas, que podem ser:
- Alrgicas;
- Biolgicas;
- Txicas.
Quanto ao Espectro de Aco, este pode ser largo ou estreito.

Para uma mesma dose de frmaco, que deveria ter actividade teraputica, por vezes
verifica-se a ausncia desta actividade. Isto indica que foram desenvolvidos
Mecanismos de Resistncia, tais como:
- Alterao do uptake do frmaco que pode dever-se, por exemplo, a alterao
da carga da membrana;
- Overproduo ou alterao da enzima alvo;
- Produo de uma enzima destruidora do frmaco (ex: -lactamases);
- Depleo da enzima que activa o pr-frmaco;
- Overproduo do substrato da enzima alvo (competio impede que o
frmaco iniba a enzima);
- Nova via de formao do metabolito para enzima alvo.
O uso simultneo de dois frmacos pode levar a efeitos sinergistas, aditivos,
antagonistas, etc. No caso do sinergismo, este tem por principais mecanismos:
- Inibio da enzima destruidora do frmaco;
- Bloqueio sequencial;
- Inibio de enzimas em diferentes fases metablicas;
- Uso de vrios frmacos para o mesmo alvo.

SULFAMIDAS ANTIBACTERIANAS
Em termos histricos, a primeira sulfonamida foi obtida por Gerhard Domagk
em 1935, obtida a partir do Prontosil, utilizado para infeces estreptoccicas). Em
1948 j haviam sido identificadas 4500 novas sulfamidas.
Metabolismo do Prontosil

56

Sntese de Azocompostos

Sntese da Sulfanilamida
1 Passo:
I) Sulfonao da acetilanilida;
II) Formao do cloreto de p-acetamidobenzenosulfonilo.

2 Passo:
Sntese da p-acetamidobenzenosulfonamida.

3 Passo:
Sntese da p-aminobenzenosulfonamida.

57

Nomenclatura das Sulfamidas

Modificaes Moleculares (obteno de anlogos)

Os objectivos das modificaes moleculares so:
- Melhorar as propriedades farmacocinticas;
- Aumentar a actividade;
- Diminuir a toxicidade;
- Alargar o espectro de aco;
- Conferir maior especificidade.
Relao Estrutura-Actividade

R1
- Grupo amino na posio para essencial, pelo que no deve ser substitudo;
- Quando num pr-frmaco este substitudo, in vivo tem de estar livre;
- Anel aromtico e grupo sulfonamido, sendo que o anel s pode ser para-substitudo.
R2
- Forma activa = ionizada;
- Substituio 2-6 X, monossubstitudo por heterocclicos e aromticos;
- sulfona, carboxamida e cetona.
Apresenta um pKa = 6,6 7,4.
Anlogo das Sulfonamidas

58

- De rpida aco ou aco intermdia (rapidamente absorvidas e eliminadas).

59

As sulfamidas de rpida eliminao so geralmente utilizadas em infeces urinrias.

- De longa durao (rapidamente absorvidas e lentamente excretadas)

- Grupos lipoflicos (metilos, alcoxilos, cloro);

- No devem ser administrados a doentes com comprometimento renal pois pode
ocorrer cristalria (formao de cristais nos tubos renais).
- Pr-frmacos (pouco absorvidas).

- Utilizados em infeces intestinais (aco local), colites ulcerosas e reduo da flora

bacteriana.
A razo pela qual as sulfas em pr-frmacos so pouco absorvidas pode ser
explicada pelo que se passa com o Succinilsulfatiazol.

In vi
vo

Substituies no azoto amnico por

grupos benzolo (hidrofobicidade).

60

Mecanismo de Aco

61

H cofactores/coenzimas que so importantes para a sntese de piridina (dos

cidos nucleicos), uma vez que estes transferem um tomo de carbono para a sntese
desta molcula. As sulfamidas vo inibir a produo destes cofactores.
A vantagem do uso destes compostos que, como pode ser visto pelo
esquema anterior, o Homem apresenta uma via alternativa para sintetizar os
cofactores, pelo que as sulfamidas apresentam uma toxicidade selectiva, uma vez que
a
enzima
diidropteroato
sintetase
apenas
existe
nas
bactrias.
O
Metotrexato/Trimetropim actua numa enzima comum aos dois organismos, a
diidrofolato redutase, contudo apresenta maior afinidade para a das bactrias, pelo
que a sua aco se baseia em diferenas qualitativas.

que as sulfamidas fazem mimetizar o substrato natural (o cido p-aminobenzico

PABA), bloqueando a enzima. Conseguem produzir este efeito porque as estruturas,
caractersticas electrnicas e distncias so semelhantes como vemos na imagem que
se segue:

A imagem que se segue mostra exactamente a aco do composto no centro

activo da enzima diidropteroato sintetase, atravs do modelo do receptor:

62

Podemos ento caracterizar as Sulfamidas Antibacterianas da seguinte forma:

- Antimetabolitos clssicos;
- Similares ao substrato (PABA);
- Inibidores Competitivos (inibio reversvel);
- Toxicidade selectiva;
- Actividade bacterioscttica.
Antimetabolitos

do

cido flico:

As principais aplicaes teraputicas desta classe de frmacos so em

infeces urinrias, oculares, intestinais e das mucosas. Apresentam contudo
limitaes ao uso, a nvel de toxicidade, por provocar cristalria, danos renais,
hematria, hipersensibilidade e convulses por hipoglicemia (teste sensibilidade).
Os principais mecanismos de resistncia a este tipo de frmacos consistem no
aumento da produo do PABA, a sntese de diidropteroato sintetase mediada por um
plasmdeo menos sensvel e o decrscimo da permeabilidade da membrana celular.
Os efeitos secundrios das sulfamidas antibacterianas podem ser aproveitados
na teraputica. A partir das convulses por hipoglicemia, atravs de modificaes
moleculares adequadas, foi possvel produzir sulfamidas hipoglicemiantes. Por outro
lado, a partir do facto de produzirem alcalinidade da urina, aumentarem a diurese,
provocarem acidose sistmica e aumentarem [anidrase carbnica], e procedendo a
modificaes moleculares adequadas, produziram-se sulfamidas diurticas.
Anidrase Carbnica
Esta enzima responsvel pela manuteno do balano inico e aquoso entre
os tecidos e a urina e degrada o CO2.

63

Trata-se de uma metaloenzima, tendo o io Zn2+ em 4 resduos de histidina e

ainda uma molcula de gua.

Nesta imagem vemos o que ocorre quando a enzima no inibida. Neste caso,
o Na+ acompanha HCO3-, sendo que este ltimo reabsorvido, enquanto que o Na +
trocado por H3O+ ou K+.

64

Na imagem que se segue vemos o que ocorre quando a AC inibida, que leva
a diminuio do H+ e HCO3-, sendo que tanto este ltimo e o Na+ no so
reabsorvidos. Ocorre ainda excreo de Na+ (e K+) H2O em grandes quantidades
(efeito osmtico) aumentando portanto a diurese. O HCO 3- eliminado pela urina o
que leva sua alcalinidade.

Assim, importante reter que o grupo SO2NH2 livre importante para a

actividade antidiurtica. Por sua vez o grupo NH2 livre importante para a actividade
antibacteriana.
Os compostos que se seguem so exemplos de sulfamidas inibidoras da AC:

As aplicaes teraputicas deste tipo de compostos so, por exemplo:

- o tratamento do glaucoma (diminuio do humor aquoso e da presso intraocular, por aco sobre a AC presente nos olhos).
- controlo de certas formas de epilepsia (em combinao com
anticonvulsionantes).

65

Este composto a Carbutamida, que provoca convulses por hipoglicemia.

Tornou-se ento num composto lder que atravs de modificaes moleculares foi
transformado em sulfamidas hipoglicemiantes (importantes no tratamento da diabetes
tipo II sobretudo).
Estas sulfamidas hipoglicemiantes so tambm designadas por sulfonilureias,
sendo que da sua metabolizao origina a formao de compostos activos (no
administrar a doentes com problemas hepticos). Dos compostos abaixo, verificou-se,
por exemplo, que a troca de CH3 por Cl aumenta o tempo do composto na corrente
sangunea.

A relao estrutura-actividade (REA) indica que:

- a actividade mxima atingida quando R contm uma cadeia entre 3 a 6
tomos de carbono;
- substituintes arlicos em R originam compostos txicos;
- substituintes em R influenciam sobretudo a durao da aco.
O Mecanismo de Aco destes compostos baseia-se na capacidade de
inibirem a sada de K+ e permitir a entrada de Ca 2+, que a nvel das clulas do
pncreas permite que o ATP passe a cAMP (aumento da relao ATP/ADP) por aco
dos receptores 2 e permite a libertao da insulina.

Actualmente h uma srie de compostos em estudo, que so novos anlogos das

sulfamidas, com actividade antitumoral e antiviral.

66

Antibiticos -Lactmicos
Por definio, os Antibiticos so compostos qumicos especficos derivados de
organismos vivos ou produzidos por eles, bem como anlogos estruturais obtidos por
sntese, capazes de inibir, em baixas concentraes, processos vitais de outros
microrganismos.
A Classificao dos antibiticos pode ser de duas formas:
1. Mecanismo de Aco:
- Inibidor da sntese da parede celular;
- Inibidores da sntese proteica;
- Inibidores na transcrio e replicao dos cidos nucleicos;
- Antimetabolitos, como as Sulfonamidas (que so antimetabolitos do PABA e
bacteriostticas).
2. Qumica:
- -lactmicos clssicos:
- Penicilinas;
- Cefalosporinas.
- -lactmicos no clssicos:
- Tienamicinas;
- Norcadicinas;
- Monobactmicos;
- cido clavulnico.
- Aminoglicosdeos;
- Tetraciclinas;
- Macrlidos;
- Cloranfenicol;
- Quinolonas.

Estes compostos inibem a

sntese da parede celular
bacteriana, sendo
Bactericidas.

PENICILINAS Naturais

Esta molcula o cido 6aminopenicilnico (6-APA).

A sua sntese muito difcil,
devido existncia de 3 C
estereognicos
e
uma
grande tenso angular. Os
anis condensados no so
coplanares (117).
Contudo trata-se de uma
boa molcula a partir da
qual podem ser obtidos
anlogos da penicilina.

67

As penicilinas possuem dois tipos de nomenclatura: sistemtica e simplificada.

A influncia da tenso anelar e torcional do anel -lactama muito importante
na grande reactividade destes compostos. Por exemplo, leva facilmente abertura do
anel em meio cido, o que inactiva o composto. Estes compostos apresentam uma
grande sensibilidade aos nuclefilos.
O grupo carbonilo da cadeia lateral muito importante para a sensibilidade
demonstrada por estes compostos ao meio cido, que ao sofrer alterao/inactivao
a pH baixo, justifica o facto destes compostos no poderem ser administrados por via
oral.

Assim, as principais reaces de inactivao das penicilinas so:

68

Sntese (ou semi-sntese) do 6-APA:

A benzilpenicilina um composto de origem natural (penicilina G) que pode

sofrer semi-sntese. Neste processo usa-se a piridina para captar os protes, para que
o pH no desa e degradar o anel -lactmico. Ocorre por 4 passos fundamentais:
esterificao, clorao (para haver um bom grupo abandonador), metilao e posterior
hidrlise para obter o 6-APA. A hidrlise enzimtica um processo mais simples e
directo, contudo menos executado porque tem baixo rendimento, exige a
manipulao de microrganismos potencialmente perigosos e demora mais tempo.
A partir do 6-APA podemos passar semi-sntese da ampicilina:

Assim, o mtodo qumico de obteno do 6-APA vantajoso porque elimina a

manipulao de microrganismos, reduz a durao do processo e aumenta o
rendimento.
Em termos de REA, importante o COOH livre, pois o local onde se podem
obter pr-frmacos, j que se podem formar sais de cidos (orgnicos e inorgnicos) e
steres.
As modificaes moleculares que podem ser feitas para a obteno de
anlogos apresentam vrias vantagens, tais como:

69

- diversificar a via de administrao;

- melhorar as propriedades farmacocinticas;
- aumentar a resistncia ao pH cido;
- aumentar a resistncia s -lactamases;
- alargar o espectro de aco.
Os grupos a introduzir em R para atingir
estes objectivos so sobretudo de 3 tipos:
1) Volumosos por impedimento estrico,
aumentam a resistncia s -lactamases;
2) Electroflicos diminuem a reactividade do
carbonilo lateral, permitindo a administrao
por via oral, pois aumenta a resistncia ao pH baixo;
3) Hidroflicos permitem a passagem por canais de purina de Gram -, aumentando o
espectro de aco.

Para a sensibilidade da benzilpenicilina aos cidos, a tenso do anel

essencial, bem como o carbonilo altamente reactivo desse mesmo anel. A reactividade
do grupo carbonilo da cadeia lateral tambm um factor importante.
A. Penicilinas de Administrao Oral.

B. Penicilinas Resistentes s Penicilases (-lactamases)

70

No caso da Meticilina, embora resistente s penicilases, no resistente a pH cido.

C. Penicilinas Resistentes s Penicilases e ao pH cido

O espectro de actividade de cada penicilina assim dependente de vrios factores;

- estrutura;
- facilidade para atravessar membrana exterior das bactrias Gram -;
- susceptibilidade s enzimas -lactamases;
- afinidade para a enzima alvo;
- velocidade com que bombeada para fora da clula (Gram +).
O aumento da actividade contra Gram maior quanto o grupo hidroflico
(NH2, OH, COOH) est ligado ao C7 do carbonilo da cadeia lateral.
Grupos hidroflicos em C6 da cadeia lateral:

71

1) Aminopenicilinas (Penicilinas de largo espectro)

Estas penicilinas so resistentes a cidos, no so txicas, so sensveis s lactamases e tm fraca absoro a nvel intestinal.

Para melhorar a absoro intestinal so transformadas em pr-frmacos que depois

sofrem a aco de esterases. No so usados steres muito pequenos porque no
impedem a aco de esterases por impedimento estrico em locais inadequados, mais
prximos dos anis (o que ocorre com steres maiores).
Eis alguns exemplos de pr-frmacos da Ampicilina:

A hidrlise que estes pr-frmacos sofrem in vivo pelas esterases ocorre do

seguinte modo:

Os pr-frmacos da benzilpenicilina, caracterizam-se pela introduo de grupos

lipfilos, que diminuem a solubilidade em gua:

2) Carboxipenicilinas (Penicilinas de Largo Espectro)

Quando vemos que ocorre a administrao da Ticarcilina com o cido
clavulnico, porque este um antibitico no clssico que destri as -lactamases.

72

3) Uredopenicilinas (tambm Penicilinas de Largo Espectro)

Em termos de Modificaes Moleculares em C3, sabe-se que estas modificam a

Absoro e Libertao do frmaco e que so feitas sobretudo 2 tipos:
1) Sais
- Com bases inorgnicas (sdica e potssica):
- rapidamente absorvidas;
- Com bases orgnicas (procana e benzana):
- limitam a solubilidade em gua;
- formas dept ou de latenciao, isto , o frmaco libertado/usado
quando necessrio.
2) steres
- Obteno de pr-frmacos por esterificao:
- hidrolisados enzimaticamente aps absoro pela mucosa intestinal a
frmaco activo.
Em termos de efeitos laterais, aqueles que se verificam mais envolvem:
- reaces alrgicas;
- reaces de hipersensibilidade cutnea;
- toxicidade heptica;
- toxicidade renal;
- perturbaes gastro-intestinais.

73

CEFALOSPORINAS
Trata-se do 2 maior grupo, e verificou-se que o composto sintetizado pelo
Cephalosporium acremonium, a Cefalosporina P1 (esterodica) no tinha actividade
anti-bacteriana.
O segundo composto, a Cefalosporina N (Penicilina N) verificou-se que no
apresentava grande actividade anti-bacteriana.
Por sua vez, a Cefalosporina C, com cadeia lateral distinta das penicilinas, bem
como um anel diferente, embora apresentasse baixa actividade, tinha uma maior
resistncia s lactamases a baixo pH, transformando-se no composto lder.

O ncleo mais importante, o 7-ACA, no sintetizvel.

As Cefalosporinas so compostos que apresentam uma tenso angular menor
que as penicilinas, bem como menor reactividade. Seguem um sistema de
nomenclatura semelhante s penicilinas.

As cefalosporinas podem sofrer vrios tipos de reaces de inactivao:

74

No caso da inactivao por aco de H+/esterases, verifica-se a reduo do

grupo acetoximetilo (bom abandonador), que leva formao de um lcool ou cetona
(inactivos).
A sntese do 7-ACA e dos anlogos de cefalosporinas ocorre do seguinte
modo:

O primeiro passo reaccional para a formao do grupo cloroimino ocorre do

seguinte modo:

A REA deste tipo de compostos indica que o tomo de enxofre no essencial,

contudo essencial:
- o anel -lactama e o sistema biciclo;
- o grupo carboxilato ionizado na posio 4;
- a cadeia acilamino na posio 7;
- a estereoqumica dos grupos e do anel biciclo importante (cis).
As modificaes moleculares executadas nestes compostos tm por objectivos:
- diversificar a via de administrao;
- melhorar as propriedades farmacocinticas;
- aumentar a resistncia a pH cido;
- aumentar a resistncia s -lactamases;
- alargar o espectro de aco.

As substituies em R afectam sobretudo a farmacocintica e metabolismo

dos compostos (r. nucleoflica ou r. de reduo), havendo formao de sais e steres.
No caso da Cefalotina, a aco das esterases leva inactivao do composto,
o que implica que hajam modificaes moleculares em C3 (1):

75

- Carboiloximetilo
- aumenta a estabilidade metablica e os nveis sricos.
- Metilo
- aumenta a estabilidade metablica e a absoro oral.
- Metilpiridnio (Zweterio)
- aumenta a solubilidade em gua, diminui a ligao as protenas plasmticas e
a absoro a nvel intestinal.
- S-nuclefilos
- aumentam a durao da aco.
Podem haver ainda substituies em C7 da cadeia lateral (2):
- Fenilglicilo
- aumenta a absoro oral e resistncia a pH cido.
- Iminometoxilo (oximinocefalosporina)
- aumenta a estabilidade a algumas enzimas -lactamases.
H ainda substituies em C7 (3):
- Metoxilo (Cafamicinas)
- aumenta a resistncia a algumas enzimas -lactamases.
O sistema de Classificao das Cefalosporinas divide-as em 4 geraes, que
aumentam gradualmente o espectro de aco:
1) Cefalosporinas de 1 Gerao:

Estes compostos apresentam grande actividade contra Gram + mas mais baixa para
Gram -. A Cefapirina solvel em gua, sendo administrada por via injectvel. A
Cefazolina usada em profilaxia (cirurgia, transplante).
2) Cefalosporinas de 2 Gerao:
Apresentam maior actividade contra Gram - e actividade varivel contra cocos
Gram+.

76

Destes compostos, sabemos que o Cefaclor, por ter um bom abandonador,

pode ser administrado por via oral. Por sua vez, o Cefamandol, tem um bom
abandonador em R2 que confere resistncia a esterases. A Cefuroxima, por ter um
furano na cadeia lateral, apresenta resistncias s -lactamases.
3) Cefalosporinas de 3 Gerao:

Em R1, o grupo aminotiazol fica com carga positiva a pH fisiolgico, o que

favorece a passagem pelas paredes das Gram e a afinidade a transpeptidases
tambm aumentada. Apresentam ainda grupos que permitem passar canais de
porina em Gram-.

77

4) Cefalosporinas de 4 Gerao:
So compostos de largo espectro, com actividade contra cocos Gram + e
bactrias Gram- (pseudomonas e algumas enterobacteriaceas). Apenas se utiliza a
nvel hospitalar. Para os compostos em estudo, preciso ter em ateno que no
basta a facilidade em atravessar a parede das clulas por canais de porina, tambm
preciso haver afinidade para as transpeptidases.

A Resistncia s cefalosporinas est relacionada sobretudo com 3 factores:

- habilidade para atingir a enzima alvo;
- estabilidade para cada -lactamase;
- afinidade das cefalosporinas para o alvo.
A imagem que se segue trata-se de um exemplo de um antibitico -lactmico
com substituio alostrico, com largo espectro, resistncia a -lactamases e usado
no tratamento da meningite. O grupo metoxilo em C7 importante na resistncia as lactamases. Vemos ainda que CH2 e O pode substituir o S no anel.

Terminamos aqui o estudo dos -lactmicos clssicos. A partir daqui entramos no

domnio dos antibiticos -lactmicos no clssicos.
1) CARBAPENENOS
So estruturalmente semelhantes s penicilinas, mas apresenta um C em vez
de um tomo de S no anel. Caracterizam-se por ter uma grande reactividade e tenso,
um enxofre na cadeia lateral (em C2 do anel). A estereoqumica dos H diferente do

78

que ocorre nas penicilinas, sendo que nos carbapenenos trans. De uma forma geral,
podemos ainda dizer que estes compostos apresentam:
- baixa toxicidade;
- resistncia s -lactamases;
- largo espectro;
- fraca estabilidade metablica, qumica, sendo que no absorvido no trato
gastro-intestinal (TGI).
A imagem que se segue representa a Tienamicina:

Para que os compostos apresentem maior estabilidade, mas preservem a

resistncia s -lactamases, as modificaes que sofrem so sobretudo na cadeia
lateral de C2, ao contrrio do que se passava nos clssicos.
O
Imipeneno
apresenta
resistncia s -lactamases e
um
largo
espectro.
A
cilastatina usada para
conferir
resistncia
s
deidropeptidases.

O Meropenemo (Pseudomonas) apresenta

maior espectro que o composto anterior e
resistente a deidropeptidases por si. A
especialidade farmacutica, Meronem,
utilizada no tratamento de pneumonia,
meningite, infeces intestinais e urinrias.

O Ertapenemo possui resistncia s

deidropeptidases, e apresenta um maior
tempo de semi-vida.

2) MONOBACTMICOS
So compostos caracterizados pela ausncia de biciclo, o que lhes confere
uma menor actividade. No caso da Nocardicina A, esta apresenta actividade
moderada, baixa toxicidade e um estreito espectro de aco. Por seu lado o

79

Aztreonamo um composto de sntese total, estreito espectro de aco (Gramaerbios) e no nefro nem ototxico.

Uma molcula de grande importncia e que utilizada na teraputica em

conjugao com vrios antibiticos o CIDO CLAVULNICO.

Este composto actua como um kamikaze, na medida em que inibe

irreversivelmente as -lactamases, e uma vez que no apresenta cadeia acilamino,
tem baixa actividade antibacteriana. Para tal existem alguns requisitos essenciais para
esta actividade anti--lactamase:
- tenso anelar;
- configurao da ligao dupla Z;
- no apresentar substituintes no C6;
- estereoqumica 2R, 5R;
- cido carboxlico.
Outra classe de compostos utilizada semelhante do anterior a das
SULFONAS.

As sulfonas no apresentam cadeia lateral, tm um grupo sulfona em vez de

um tomo de O, permitem alargar o espectro de actividade e promover a sinergia com
antibiticos e so fortes inibidores irreversveis de algumas enzimas -lactamases.
Os esquemas e imagens seguintes mostram como actua o cido clavulnico
com o centro activo da enzima-alvo.

80

A Penicilina to eficaz em inibir a transpeptidao que ocorre na formao

das paredes bacterianas porque mimetiza a D-alanil-D-alanina nessa reaco.

81

A 6-metilpenicilina mais parecido com D-Ala-D-Ala que a penicilina, contudo

no tem actividade, o que justificado com o facto de a penicilina no se ligar
directamente ao local activo mas prximo deste, cobrindo-o.
Os principais Mecanismos de Resistncia aos antibiticos -lactmicos esto
relacionados com:
- Barreira fsica;
- Inactivao enzimtica;
- Aumento da enzima;
- Afinidade da enzima alvo para a penicilina (PBP alteradas);
- Alterao da membrana exterior (Bomba de efluxo);
- Mutao gentica.

Termina aqui o estudo dos -lactmicos (clssicos ou no).

82

TETRACICLINAS

A molcula representada acima a Clortetraciclina (aureomicina) que

apresenta um largo espectro, sendo usada em profilaxia, infeces e como promotor
do crescimento em animais.
As caractersticas fsico-qumicas gerais referem que:

- derivado do octahidronaftaceno;
- vrios centros estereognicos;
- estabelecem ligaes de H intra e intermoleculares;
- propriedades quelantes (quelatam ferro e clcio, pelo que no se deve beber leite em
simultneo);
- possuem dois grupos cromforos (compostos cristalinos de cor amarelada);
- carcter anfotrico (3 constantes de dissociao);
- sensveis luz;
- formam sais de cidos solveis e estveis;
- formam sais de bases solveis e instveis.
A existncia de muitos grupos funcionais leva a uma instabilidade qumica e
um ponto-chave para a actividade do composto, porque, por exemplo, a pH intermdio
pode ocorrer epimerizao em C4 (tem um H e um grupo dimetilamino), fazendo com
que o composto natural se transforme em epitetraciclina, que tem uma actividade
diminuda (apresenta cerca de 5% de actividade) e ocorre em solues envelhecidas.
Isto indica que a estereoqumica em C4 importante para a actividade antibacteriana.

A inactivao de tetraciclinas com grupo OH em C6 pode ocorrer de duas

formas distintas: aromatizao em meio cido ou rearranjo do anel C em meio bsico
como demonstra a imagem:

83

Em meio cido, a aromatizao ocorre pelo seguinte mecanismo:

Em meio bsico, a inactivao ocorre pelo seguinte mecanismo:

Nas Tetraciclinas de curta durao (de origem

natural) verifica-se a presena de grupos polares e
hidroflicos, que leva a uma curta durao e baixa
solubilidade lipdica. O Cl que algumas apresentam
funciona como retirador de electres, o que aumenta a
actividade.

84

A obteno destes compostos ocorre por fermentao feita por microrganismos

ou por semi-sntese a partir de compostos naturais, para assim obter anlogos o que
leva a uma melhoria significativa das propriedades farmacocinticas, tais como
permisso da administrao oral (estabilidade a pH cido) e aumento do tempo de
semi-vida, surgindo compostos de mais longa durao, classificados num novo grupo.
Todos estes compostos tratam-se de 6desoxitetraciclinas, que so mais apolares e
lipoflicas, o que confere estabilidade em meio cido
e alcalino, faz com que sejam completamente
absorvidas por via oral e aumenta o tempo de semivida.

O N(CH3)2 da Minociclina um grupo lipfilo que faz com que este frmaco
atinja o SNC.
Em termos da REA das tetraciclinas vemos que tem um arranjo linear de 4
anis, em que s o D aromtico:
O grupo N(CH3)2

importante
para
formar quelatos com o
Mg2+, importantes no
transporte
das
tetraciclinas
para
o
interior das clulas.

A Sanciclina o
grupo
farmacforo
mnimo das tetraciclinas
(6-desoxi-6desmetiltetraciclina),
que alm dos quelatos
importante
para
a
inibio da biossntese
das protenas.

85

A m solubilidade das tetraciclinas em gua leva necessidade de prfrmacos para administrao parenteral e formar frmacos de latenciao, como por
exemplo a Limeciclina e a Rolitetraciclina, que apresentam grupos polares na cadeia
lateral:

As Gliciltetraciclinas so utilizadas em animais e levam propagao de

resistncia, pois embora a introduo de grupos nitro, amino ou hidroxilo em C9
originem compostos com menor actividade, a introduo de grupos N-alquilglicilamido
em C9 retm a actividade antibacteriana. Tm actividade contra bactrias portadoras
de genes responsveis pelo efluxo dos frmacos e pela proteco ribossomal.

Este ltimo frmaco, o tygacil, actua por ligao do derivado 9-t-butilglicilamido

da minociclina (grupo volumoso) ao ribossoma, mais concretamente subunidade
30S. A ligao ocorre ou porque a molcula altera a sua conformao para entrar no
ribossoma, ou porque o ribossoma altera a sua conformao.
O Mecanismo de Aco das tetraciclinas deve-se sobretudo a:
- inibio da sntese proteica bacteriana;
- impedimento da associao do aminoacil-tRNA ao complexo ribossomal (subunidade
30S)/mRNA;
- inibio da interaco codo-anticodo no local A dos ribossomas;
- aco bacteriosttica (ligaao reversvel ao ribossoma);
- toxicidade selectiva (aumento da concentrao do frmaco preferencialmente em
clulas bacterianas que em clulas humanas).
Estes frmacos no devem ser administrados em grvidas nem crianas em
crescimento, pois apresenta as seguintes Reaces Adversas:
- irritao gastrointestinal;
- desmineralizao ssea (devido aos quelatos que formam com o clcio);
- hipoplasia da coroa e descolorao dos dentes;
- problemas no crescimento;
- super-infeces (destruio de bactrias da flora intestinal);
- hepatoxicidade;
- toxicidade renal.

86

No que diz respeito aos Mecanismos de Resistncia s tetraciclinas:

- mecanismo efectivo de efluxo (por protenas da membrana plasmtica);
- alteraes no ribossoma bacteriano provocando menor afinidade para as tetraciclinas
(sobretudo metilao ribossomal).

AMINOGLICOSDEOS
Tratam-se de aucares com grupos amino ou no, ligados entre si por ligaes
glicosdicas.

A Estreptomicina foi o 1 aminoglicosdeo a ser usado na teraputica.

As Propriedades Fsico-Qumicas dos Aminoglicosdeos so:
- apresentar caractersticas bsicas;
- a pH fisiolgico existem em policaties;
- formam sais cristalinos de cidos inorgnicos (sulfatos e cloridratos);
- no so absorvidos no TGI.
A Resistncia a estes antibiticos est sobretudo relacionada com a actividade
de enzimas:

Assim, as 3 reaces mais provveis de ocorrer so a O-fosforilao pela

fosfotransferase, a N-acilao pela aminoacetiltransferase e a O-adenilao pela
nucleotidiltransferase.

87

Os nveis de resistncia dependem:

- microrganismos;
- estirpe individual;
- quantidade de enzima produzida;
- eficincia cataltica;
- tipo de aminoglicosdeo.
Contudo o que se verifica que dos 3 tipos de enzimas, apenas as fosfotransferases
produzem nveis elevados de resistncia.
Dentro desta classe de antibiticos temos as Canamicinas A, B (mais potente,
mas sujeita a todas as inactivaes) e C (muito menor potncia).

um composto de origem natural, com aplicao tpica

(inf. pele) e administrao oral (deprime flora entrica no
pr-operatrio da cirurgia do clon). Sofrem ainda ataque
das enzimas bacterianas.

Este ltimo pargrafo pode

tambm ser aplicado a outro tipo de
frmacos que tambm se incluem nesta
classe de antibiticos, a Neomicina.

88

Existem ainda as Gentamicinas, que so mais resistentes a algumas enzimas,

uma vez que no possuem OH em C3 e C4 do anel I e tm um OH em posio axial
no anel III. So compostos de origem natural, utilizados em infeces sistmicas e
usados
por
aplicao
tpica
(dermatologia
e
oftalmologia).

Os objectivos das Modificaes Moleculares nestes compostos so:

- aumentar a actividade antibacteriana;
- diminuir a toxicidade;
- obter novos modelos moleculares resistentes s enzimas bacterianas
A estratgia para obter tais vantagens consiste em eliminar alguns dos grupos
funcionais sensveis ao ataque enzimtico e introduzir grupos que inibam algumas
dessas enzimas, nomeadamente por impedimento estrico.
A REA, baseada na comparao entre os AMG naturais e de semi-sntese, dita
o seguinte:

Importante relembrar que o Anel I era o que sofria mais ataques, e a acilao
no anel II tem por vantagem o impedimento estrico. Podemos ento comparar dois
compostos, um de origem natural (Tobramicina), utilizado em infeces sistmicas e
aplicado topicamente e outro de semi-sntese (Netilmicina), utilizada tambm em
infeces sistmicas.

89

Na Netilmicina,
(impedimento estrico).

grupo

etilamina

impede

inactivao

por

enzimas

A Amicacina obtida por semi-sntese a partir da Canamicina A e utilizada em

infeces sistmicas. Sofre uma acilao em 1-NH2.

Um composto mais recente a Isepamicina, ainda no comercializado em

farmcia comunitria, que um aminoglicosdeo de largo espectro, com alto nvel de
estabilidade s enzimas inactivantes, com baixa toxicidade a nvel renal e do ouvido
interno e que s deve ser utilizado em infeces por microrganismos resistentes
Amicacina (1 dose diria).

O Mecanismo de Aco desta classe de antibiticos deves-se s seguintes

caractersticas:
- inibidores da sntese proteica;
- a pH fisiolgico tm carga positiva, que permite ligao inica com o LPS que
vai deslocar ies Ca2+ e Mg2+, o que permite o rearranjo do LPS formando canais para
atravessar a membrana exterior;
- os aminoglicosdeos ligam-se subunidade 30S ribossomal;
- induzem uma leitura errada da mensagem codificada no mRNA;
- formao de protenas anmalas que se integram na membrana
citoplasmtica bacteriana, alterando-lhe a sua permeabilidade;
- bactericida de largo espectro;
- toxicidade selectiva (sobretudo de diferenas qualitativas).
Os Mecanismos de Resistncia desenvolvidos pelas bactrias so sobretudo:

90

- impermeabilizao da membrana exterior das bactrias Gram-;

- impermeabilizao da membrana citoplasmtica (anarobios estritos
intrinsecamente resistentes);
- inactivao enzimtica (menor afinidade para a subunidade ribossomal 30S);
- alvos ribossomais alterados (metilao ribossomal).

so

Os efeitos adversos mais comuns so nefrotoxicidade, ototoxicidade e rash

cutneo. Pode tambm ocorrer febre, mas muito mais raro. Por vezes utilizam-se
ento formulaes lipossomais.
MACRLIDOS
Tratam-se
de
lactomas
macrocclicas com 12, 14, 15 ou 16
tomos:
- cetona em C1;
- 1 ou 2 aminoaucares ligados
glicosidicamente ao anel macrocclico;
- grupo dimetilamino ligado ao resduo
de acar;
- um acar neutro ligado ao ncleo
lactnico.
As propriedades fsico-qumicas caractersticas desta classe de antibiticos so:
- slidos cristalinos;
- bases fracas;
- baixa solubilidade em gua;
- formam sais solveis em gua;
- sensveis a cidos (porque so bases e tm ligaes glicosdicas que quebram);
- estveis em solues neutras.

A Eritromicina utilizada em infeces do trato respiratrio, por Legionela,

difteria e no tratamento (tpico) do acne. Trata-se de um composto natural (C 14), com
ef. gastrointestinais e que usado como composto lder.
As Modificaes Moleculares que este tipo de composto sofre tm sobretudo 2
objectivos: aumentar a solubilidade hidro ou lipofilica (administrao IV) e aumentar a
estabilidade a pH gstrico (administrao oral).

91

Para conferir resistncia a pH gstrico, as formas farmacuticas so revestidas

ou ento de libertao prolongada; podem ainda ser formados sais, como o estearato,
com ligao do grupo dimetilamina com o cido esterico, e assim obtendo um prfrmaco com libertao a nvel intestinal. Uma terceira hiptese a formao de
steres, como o etilssuccinato, em que h esterificao do grupo hidroxilo com o cido
etilssuccnico, formando-se assim um pr-frmaco, que absorvido a nvel
gastrointestinal e na distribuio sobre hidrlise, contudo os produtos desta
degradao aumentam o peristaltismo, apresentando assim efeitos gastrointestinais.
A Espiramicina um composto de
origem natural, com 16 tomos no anel e 2
aminoacares, que apresenta menor
intolerncia gastrointestinal e tem a
particularidade
de
exibir
elevadas
concentraes salivares, o que permite uma
extensa aplicao em infeces da
cavidade oral. utilizado no tratamento prnatal da toxoplasmose.

Outro composto desta classe a Miocamicina, tambm

com 16 tomos no anel, muito semelhante espiramicina e
aplicada em infeces respiratrias e no acne. Este composto
apresente maior actividade contra anaerbios estritos e contra S.
aureus.
As modificaes moleculares podem conduzir aos Macrlidos de 2 Gerao,
que se caracterizam por:
- aumento da actividade antibitica;
- melhoria das propriedades farmacocinticas, tais como o aumento do tempo
de semi-vida e o aumento da estabilidade a pH gstrico.
- diminuio dos efeitos gastrointestinais
Estes compostos apresentam actividade reduzida para bactrias produtoras de
resistncia a Macrlidos.
Atravs destas modificaes obtiveram-se compostos como a Roxitromicina, com um
grupo oximino em C9 (-C=N-O-), utilizada em infeces do trato respiratrio.
Apresenta melhor actividade mas espectro semelhante Eritromicina, um tempo de
semi-vida de 12h (maior que o da Eritromicina), maiores concentraes sricas e
tecidulares e ainda menores problemas gastrointestinais.

92

A introduo de um tomo de azoto no anel lactnico leva a um aumento da

basicidade e uma das caractersticas da Azitromicina. Este composto apresenta um
tempo de semi-vida de 24h, um espectro semelhante Eritromicina mas actividade
superior para Gram-, com menores efeitos gastrointestinais. utilizado no tratamento
de infeces do trato respiratrio.

Na molcula da Eritromicina vemos um OH em C6, que permite a formao de

um cetal intramolecular (em meio cido):

A Claritromicina no tem este OH, o

que impede a formao do cetal, porque h
uma introduo de grupo metoxilo em C6,
que aumenta a estabilidade a pH gstrico,
melhorando a absoro oral. Apresenta um
tempo de semi-vida de 12h e maior
estabilidade gastrointestinal, sendo utilizada
em infeces do trato respiratrio e
tratamento de lceras.
Uma vez que eram desenvolvidas muitas resistncias, surgiu a necessidade de
criar um composto mais resistente a estas, como a Telitromicina (quetlido).

93

Este frmaco apresenta um tempo de semi-vida de 24h e utilizado em

situaes de pneumonia, bronquite e sinusite. preciso ter em ateno os seguintes
pontos sobre esta molcula:
- a cladinose em C3 no essencial para a actividade e parece ser responsvel pela
induo de resistncia aos macrlidos de 14 membros e pela bomba de efluxo;
- a introduo de C=O pode impedir a induo de resistncia aos macrlidos e
activao da bomba de efluxo;
- estabilidade ao meio cido (grupo OCH3 em C6) e maior espectro de aco;
- o grupo ciclocarbamato em C11 e C12 ligados cadeia carbonada e anis
aromticos parecem dar resistncia metilao ribossomal, aumento de actividade e
das propriedades farmacocinticas.
No que diz respeito ao Mecanismo de Aco, estes frmacos:
- so inibidores da sntese proteica;
- ligam-se reversivelmente subunidade 50S dos ribossomas, bloqueando o local P e
prejudicando a transpeptidao;
- so bacteriostticos.
Os Mecanismos de Resistncia mais comuns a estes compostos so:
- impermeabilizao da membrana exterior;
- mutao ribossomal;
- inactivao enzimtica (hidrlise, glicosilao e fosforilao);
- alterao enzimtica dos ribossomas;
- bomba de efluxo;
- proteco ribossomal.
Os Efeitos Secundrios que se verificam mais so:
- nuseas, vmitos, diarreia;
- hepatoxicidade;
- perda de audio transitria (em altas doses);
- hipersensibilidade;
- colite pseudo-membranosa.
CLORANFENICOL
Trata-se de um composto de origem natural (isolado de
Streptomyces venezualae, com 2 centros estereognicos na
cadeia acilaminopropanodiol e apenas e s o D-(-)-treoismero activo (levgiro).

Como apresenta 2 C*, apresenta 4 esteroismeros, numa nomenclatura

semelhante aos acares (D ou L). E assim verifica-se que apenas um, o D-(-)-treo,
no tem actividade vestigial mas sim uma grande actividade antibacteriana.

94

A
sntese
do
Cloranfenicol
um processo
bastante
complexo, que
envolve vrios
passos:
Algumas notas
sobre
este
processo:
- aps a
monoacetilao (3 passo) vemos que se procedeu proteco do grupo amina,
aumento da cadeia com o CH2OH, e no passo seguinte, a hidrogenao selectiva, vaise executar a reduo do C=O;
- ao obter dois diastereoismeros (treo e eritro) aps o (passo 4), estes tm de
ser separados por cristalizao ou cromatografia preparativa;
- a desacetilao (5 passo) executada para remoo do grupo protector, e
antes de se obter o produto final, obtida uma mistura racmica, o que exige a
passagem por uma fase estacionria quiral ou reaco com cido opticamente activo,
para ento obter diastereoismeros, que podem ser separados pelos processos
anteriormente descritos.
O Cloranfenicol tem um largo espectro (Gram + e -, anaerbios estritos) e
utilizado em infeces oculares e febre tifide. Existe sobre diversas especialidades
farmacuticas (Clorocil, Fenoptic, Micetinoftalmina) e nos efeitos adversos
destacam-se as alteraes hemticas (nomeadamente anemias aplsicas).
Em termos de Modificaes Moleculares executadas neste frmaco, ocorrem
por exemplo no NO2, pois este confere sabor amargo e a sua reduo a NO leva a
uma
perda
de
potncia
(substituio
por
metilcetona
e
metilsulfonilo).

95

A formao de steres em C3 (no em

C2 por impedimento estrico), permite mascarar
o sabor e melhorar as propriedades fsicoqumicas, formando-se assim pr-frmacos
(formas latentes). Estes por aumento da lipofilia
diminuem a solubilidade em gua, que leva a
uma diminuio da afinidade para os receptores
do sabor a nvel oral. Sofrem ainda hidrlise no
TGI (por lipases pancreticas).

Quanto ao Mecanismo de Aco, estes compostos actuam por:

- inibir a sntese proteica;
- ligar-se subunidade 50S, inibir a transpeptidase e impedindo a transpeptidao;
- impedir a incorporao de aminocidos na cadeia peptdica em formao;
- aco bacteriosttica;
- inibio estereoespecfica (uma vez que s um dos enantimeros se liga ao
receptor).
O mecanismo molecular de aco do cloranfenicol deve-se inibio suicida
de enzimas fisiolgicas importantes no ciclo evolutivo dos microrganismos e clulas do
hospedeiro, apresentando potencial toxicofrico (=citotxico) dependente do
mecanismo de aco, s devendo ser usado portanto em situaes de difteria e em
ltimo recurso, uma vez que as enzimas so importantes para microrganismo e para o
Homem.

O farmacforo assinalado a amarelo instvel, pelo que sofre hidroxilao

enzimtica in vivo. A consequente formao de um cloreto de cido leva a que este
ataque o nuclefilo do centro activo da enzima, havendo inibio.
Os Mecanismos de Resistncia compreendem sobretudo:
- impermeabilizao da membrana citoplasmtica;
- mutao ribossmica;
- inactivao enzimtica (acetiltransferases).

96

Os principais Efeitos Adversos verificados so:

- alteraes hemticas;
- hipersensibilidade;
- perturbaes gastrointestinais.
QUINOLONAS
So compostos de sntese total, com algumas caractersticas, tais como a
existncia de mais do que um anel ou o N ter de ser trissubstitudo. Dos compostos
abaixo, o cido nalidxico dos que tem maior importncia, aplicado sobretudo em
infeces urinrias. Estes compostos levam rapidamente ao desenvolvimento de
resistncia.

Como rapidamente so desenvolvidas resistncias, as Modificaes

Moleculares so essenciais:
- introduo de um tomo de F em C6 (aumento da actividade e passagem pela
membrana);
- introduo de um anel piperaznico em C7 (aumenta a absoro, actividade e
distribuio) (piperazinil, metilpiperazinil, dimetilpiperazinil).
Formam-se assim as 6-fluoroquinolonas, capazes de formar zwiterion que
passa facilmente a membrana. So compostos com largo espectro de aco
(aumentou potncia contra Gram- e + e pseudomonas). Houve tambm melhoria da
farmacocintica, porque tornaram-se activas por via oral e so sobretudo usados em
infeces urinrias e sistmicas.

97

Eis alguns exemplos de 6-fluoroquinolonas:

Todos estes compostos so mais lentos a adquirir resistncia. No caso da

Ciprofloxacina, o anel de 3C ajuda a alargar o espectro e o C no 2 anel em vez de um
tomo de N permite diminuir as reaces adversas e aumentar a actividade contra S.
aureus.
Outro composto semelhante Moxifloxacina, utilizada em pneumonia,
bronquite e sinusite (Avelox e Proflox).

H ainda um grupo designado de fluoroquinolonas de 3 gerao, que sofrem

sobretudo alteraes nos substituintes.

Mecanismo de Aco destes compostos baseia-se no facto de estes serem inibidores

da sntese de cidos nuclecos, assim como inibidores da topoisomerase IV e
topoisomerase II do DNA bacteriano ou DNA Girase.

98

O frmaco forma um complexo no intercalante com enzima e DNA, formando

assim um complexo ternrio que impede a separao das cadeias de DNA. Isto
conduz a uma diminuio do super-enrolamento, que impede a transcrio, impedindo
a sntese proteica e levando a uma rpida morte celular (Bactericida).

O complexo formado entre topoisomerase, DNA e fluoroquinolonas:

Em que a ligao a enzima pelo O - por interaces inicas, enquanto que

pelos Rs so de vrios tipos.
Assim, o mecanismo de aco consiste em:
- Inibio da DNA Girase e Topoisomerase IV provoca:
- alteraes no DNA;
- diminuio dos super-enrolamentos negativos;
- impossibilidade dos desencadeamentos do DNA circular;
- inibio da sntese de DNA;
- inibio da sntese de RNA e protenas;
- aco bactericida (morte celular rpida).
Os principais Mecanismos de Resistncia so:
- bomba de efluxo;
- alterao das enzimas topoisomerase, com diminuio de afinidade (rara);
- alterao dos canais de porina.
Os efeitos laterais mais verificados so:
- perturbaes digestivas;
-rash cutneo;
- estes compostos so geralmente bem tolerados.

ANTINEOPLSICOS

99

Muitas vezes estes compostos so tambm designados de citotxicos ou

anticancergenos, sendo que so utilizados como adjuvantes em cirurgia e
radioterapia.
Um Cancro, tambm designado de Neoplasma, caracterizado pelo
crescimento celular anmalo, que apresenta um comportamento invasivo, originando
por vezes metstases.
Quanto Origem do Neoplasma, estas podem ser de dois tipos principais:
- Externos:
- produtos qumicos carcinognicos no fumo, alimentao e ambiente;
- xenobiticos (frmacos, aromatizantes e antioxidantes);
- viroses;
- radiaes e radioterapia.
- Internos:
- falhas genticas:
- proto-oncogenes convertidos a oncogenes, que produzem protenas
anormais que aceleram a proliferao celular;
- inactivao de genes supressores tumorais (TP53);
- predisposio gentica;
- deficincias do sistema imunitrio.
A descoberta de anticancergenos pode ser emprica, racional ou por
serendipismo, contudo h um grande objectivo que explorar as diferenas
(bioqumicas, biolgicas e metablicas), sobretudo cinticas (porque quanto ao resto
as diferenas so mnimas), entre clulas normais e clulas cancerosas.
Um exemplo de uma descoberta por serendipismo a
cis-platina, um antitumoral explorado porque verificou-se que
as clulas morriam com elctrodos de platina em amnia,
apresentando propriedades semelhantes aos agentes
alquilantes.
O rastreio ao acaso consiste numa tcnica em que
todos os compostos so testados em bioensaios
independentemente das suas estruturas.
O rastreio no casual uma outra tcnica de descoberta de novos frmacos,
em que so testados selectivamente compostos vagamente semelhantes a compostos
pouco activos revelados no rastreio ao acaso, ou ento compostos contendo grupos
funcionais diferentes de um composto lder, sendo que este mtodo tem vindo a
substituir o rastreio ao acaso. Pode-se testar ainda o mesmo composto em diferentes
linhas celulares.
Outro mtodo muito importante a aproximao racional, que parte do
conhecimento do processo fisiopatolgico para permitir a escolha correcta do alvo
teraputico. Para tal preciso saber do que resulta a doena e os seus sintomas, que
normalmente tm origem no desequilbrio de um determinado composto no organismo,
ou da invaso por um organismo estranho ou de um crescimento celular aberrante.
O alvo teraputico, geralmente um receptor (cataltico, no cataltico, DNA)
que apresenta uma estrutura tridimensional que pode ser conhecida, seguindo um
modelo de receptor biolgico ou desconhecida, seguindo um modelo de pequena
molcula endgena.
O modelo receptor biolgico compreende um conjunto de tcnicas, tais como
a cristalografia de raios X, programas computacionais que tentam construir ligandos
para o receptor e bases de dados com centenas de milhar de compostos e verificar
quais os que se adaptam molecularmente.
Pela aproximao racional chegou-se a compostos como os inibidores da
Timilidato Sintetase:

100

(cofactor)
(composto natural)
Daqui foram obtidos compostos, que tanto podem ser anlogos do substrato,
como cofactor.

De seguida foram feitos estudos de cristalografia de raios X do complexo

enzima-CB3717. Verificou-se que as interaces de ligao no local activo eram
sobretudo ligaes de hidrognio e que o anel pteridnico est localizado numa bolsa
hidrofbica.

Foram ento efectuadas alteraes para criar inibidores no similares aos

substratos naturais, que apresentavam maior actividade e menos efeitos laterais,
devido inibio de outras enzimas e receptores que usam estes ligandos naturais. A
imagem que se segue trata-se de um inibidor modificado:

Existem algumas Limitaes da Quimioterapia:

- diferenas subtis entre as clulas normais e cancerosas;

101

- clulas tumorais no so totalmente estranhas ao hospedeiro, pelo que o sistema

imune no reage;
- desenvolvimento de resistncia;
- deficincias de irrigao sangunea na zona tumoral (perfuso no local melhora);
- antitumorais altamente txicos.
Contudo, por vezes, h desenvolvimento de Mecanismos de Resistncia a este
tipo de frmacos:
- diminuio do uptake do frmaco pela clula;
- aumento da sntese da enzima alvo (no h ligao do frmaco enzima);
- alterao da afinidade para a enzima alvo (mutao);
- diminuio da actividade do frmaco (pr-frmacos que no so activados);
- aumento da desactivao do frmaco;
- utilizao de vias alternativas para a biossntese de metabolitos (o frmaco
pode ser direccionado para uma s via);
- diminuio da necessidade de determinado produto metablico;
- aumento da capacidade de reparao do DNA;
- mutaes podem aumentar a expresso da glicoprotena (GP) P;
- diminuio de receptores hormonais.
Os Alvos para os anticancergenos esto relacionados sobretudo com o ciclo
de vida celular:

De um modo geral, na fase G1 so utilizados antimetabolitos, na fase S

agentes alquilantes e nas fases G2 e M so usados inibidores de microtbulos.
preciso ter em conta que as clulas que entram em G0 tendem a ser mais resistentes
terapia. O quadro seguinte sintetiza a aco dos diferentes tipos de agentes:

1) Frmacos com aco directa no DNA

102

- A Agentes alquilantes (por norma so compostos altamente electroflicos);

- B Agentes intercalantes (formam ligaes reversveis com bases, alterando estrutura
terciria do DNA);
- C Agentes degradantes (radicais livres que conduzem quebra do DNA).
A - Agentes Alquilantes:
- Mostardas nitrogenadas;
- Nitrosureias;
- steres do cido metanossulfnico;
- Mitomicina;
- Cisplatina e anlogos (nem sempre considerados porque apenas se ligam
irreversivelmente, no fazem uma verdadeira alquilao).
O gs mostarda utilizado na guerra foi o ponto de partida, na medida em que
ele provocava leucopenia, aplasia ssea, dissoluo do tecido linfide e ulcerao do
trato gastrointestinal, ou seja, actuava directamente em clulas em rpida diviso.
Comeou por ser usada a mostarda sulfurada por injeco directa em tumores
humanos, mas apresentada uma elevada toxicidade para uso sistmico, o que levou
ao desenvolvimento de estudos com mostardas nitrogenadas (-haloalquilaminas
menos reactivas).
A definio de agente alquilante que este um composto capaz de substituir
um tomo de hidrognio por um grupo alquilo em condies fisiolgicas (compostos
altamente electroflicos). Na imagem est representado o mecanismo geral, em que X
um bom abandonador:

Em baixo esto representados os principais grupos suscptives a ser

alquilados, sendo que o tiol o mais reactivo (mais nuclefilo). (recordo que SN1
envolve dois passos intermedirios e SN2 apenas um passo).

Os locais de alquilao do DNA apresentam uma reactividade controlada por

diversos factores:

103

- efeitos estricos (s as bases localizadas nos sulcos maior e menor podem

ser afectadas);
- efeitos electrnicos;
- ligaes de hidrognio (electres de N ou O apresentam maior
nucleofilicidade, razo pela qual grupos amina das bases so facilmente alquilados).
As bases dos cidos nuclecos so os locais nuclefilos mais facilmente
atacados, sendo que a N-7 guanina o maior nuclefilo:

Os agentes alquilantes (bifuncionais) estabelecem ligaes cruzadas com o

DNa de 3 formas diferentes: ligao cruzada intracadeia, ligao cruzada intercadeia,
ligao cruzada interhlices:

No que diz respeito s Mostardas Nitrogenadas, o seu mecanismo reaccional :

O mesmo mecanismo pode ser apresentado sob a seguinte forma:

104

 importante ter em conta que a Mecloretamina tem uma ligao altamente

polarizada, sendo bifuncional, porque apresenta dois grupos cloroetino. Em contacto
com o DNA d-se um ataque nucleoflico, pois o io aziridnio muito instvel. Cada
molcula de Mecloretamina forma dois ies aziridnio. No final temos ies amnio
carregados positivamente.
A formao do io amnio em N7 torna a guanina mais cida, o que tem
consequncias:
- desvia o equilbrio a favor do tautmero enol;
- emparelhamento com a timina em vez da citosina;
- erros da replicao que levam a alterao na protena.
A guanina alquilada em N7 mais susceptvel hidrlise, havendo abertura da
ligao entre a posio 7 e 8, com destruio do ncleo da purina (desguanilao) ou
ruptura guanina-desoxirribose.
Ocorre a reaco dos grupos cloroetil com grupos tiol ou amina de protenas,
havendo ligao cruzada DNA-protena.
Assim, o efeito mutagnico e citotxico deve-se desguanilao, a erros de
emparelhamento e a funes do DNA comprometidas. Podemos dizer que h
toxicidade selectiva para clulas em proliferao rpida (selectividade limitada).
Uma das caractersticas mais importantes nas mostardas nitrogenadas serem
agentes alquilantes bifuncionais, isto , apresentam 2 locais electroflicos, como j foi
visto. Isto faz com que estes frmacos promovam cross-linking do DNA intra e
intercadeias e que sejam mais eficazes que compostos monofuncionais. Contudo
preciso ter em conta que a eficcia destes agentes alquilantes depende de factores
farmacocinticos, tais como:
- solubilidade lipdica;

105

- habilidade de penetrao no SNC;

- propriedades de transporte atravs das membranas;
- reaces de destoxificao;
- reaces enzimticas especficas de reparao dos locais alquilados.
A REA destes compostos tambm importante. O principal composto lder a
Mecloretamina vista anteriormente:

Este composto utilizado na doena avanada de Hodkgin (terapia de

combinao), apresentando toxicidade selectiva para o sistema linfide). instvel
hidrlise, formando um sal slido seco de preparao extempornea e perda de
frmaco at ao local de aco, ou seja, o composto alquila ao longo da administrao
e distribuio, pelo que no pode ser tomado por via oral, mas sim por via intravenosa.
O frmaco pode ento sofrer Modificaes Moleculares, nomeadamente
substituindo o CH3 por um grupo retirador de electres.
- Substituinte arilo;
- diminui nucleofilicidade de N, diminuindo a velocidade de formao do io
aziridnio, diminuindo por consequncia a reactividade;
- permite administrao oral, porque a absoro e distribuio ocorre antes de
haver alquilao extensa;
- contudo, esta substituio baixa a solubilidade em gua para administrao
IV.
- Introduo de arilcarboxilatos (grupo com maior hidrofilia e mais cido):
- efeito retirador de electres, leva a diminuio da reactividade.
- Introduo de grupos metilenos entre carboxilato e fenilo (n=3):

- Fenilalanina
- como precursor da melanina,
pensou-se que poderia ser usado no
tratamento de melanomas, o que no se
verificou;
- verificou-se que era activo oralmente para mielomas mltiplos (juntamente
com inibidores mitticos), linfoadenoma, carcinoma dos ovrios e da mama.
Outras mostardas nitrogenadas utilizadas na teraputica so:

Existem ainda pr-frmacos deste tipo de compostos:

106

Esta molcula tem um ncleo semelhante ao estradiol, pelo que se difunde facilmente.

Para todos estes compostos, o facto de haver um elevado nmero de

fosfoamidases em certas clulas tumorais, explica a sua maior selectividade.
Relativamente Ciclofosfamida (que no pode ser vista directamente como um
agente alquilante) podemos ver qual o seu mecanismo de aco:

O Cit P450 promove uma reaco de oxidao (adio do grupo OH ao anel). A

Mesna tem grupos sulfonilo o que importante, porque a Acrolena um metabolito
muito txico para rins e bexiga porque reage com sulfidrilos celulares e assim este tipo
de complicao evitado.
Deixando as Mostardas Nitrogenadas, passamos a um outro tipo de composto,
a Mitomicina C. Este tipo de frmaco obtido atravs das carbinolaminas, um
antibitico, e utilizado em cancro da mama, estmago e bexiga, apresentando
contudo grande toxicidade. Sofre alquilao redutora (tumores hipxicos) e a sua via
de administrao IV.

107

Quinona

Hidroquinona

g. amida sofre nova alquilao do DNA

intercadeias.
A carbinolamina viniloga tem um anel aziridnio cuja importncia j foi vista.
A imagem seguinte representa doutra forma o cross-linking do DNA pela
mitomicina C:

Um outro grupo de frmacos antineoplsicos alquilantes so os

Metanossulfonatos, que no caso do Bussulfano apresentado na imagem seguinte,
bifuncional e apresenta um bom grupo abandonador (segue mecanismo SN2) e
promove ligao cruzada intercadeias.

Um outro tipo de frmacos alquilantes so as Nitrosoureias, cujo composto

lder a N-metilnitrosoureia, que no apresenta grande actividade citotxica:

108

Da surgiu a necessidade de se criar anlogos 2-cloroetilnitrosureias que

apresentam as seguintes caractersticas:
- lipoflicos, pelo que atravessam a barreira hematoceflica (BHE), sendo por
isso usados no tratamento de mielomas e tumores cerebrais;
- fazem alquilao intercadeias entre G-C ou G-G;
- apresentam toxicidade para a medula ssea, porque forma isocianatos que
um agente carbamoilante.
Eis alguns exemplos destes anlogos:

De seguida est representado o mecanismo de aco de uma nitrosoureia:

Um agente inorgnico que tambm intervm em reaces irreversveis com o

DNA a Cis-Platina, que se liga ao N7 da guanina, promovendo reaco cruzada
intracadeia, alterando a conformao do DNA, pois quebra ligaes de hidrognio,
levando ao desenrolamento local do DNA. Inibem ainda a transcrio e impedem a
aco de enzimas reparadoras de DNA, o que acaba por conduzir a uma quebra
permanente do DNA. utilizado em monoterapia ou juntamente com outros frmacos.
Eis o seu mecanismo de aco:

A Cis-Platina usada no tratamento de cancro dos ovrios e testculos,

contudo apresenta efeitos laterais severos. Esta a principal razo para terem sido
criados alguns derivados da platina:

Os principais efeitos adversos destes compostos envolvem depresso da

medula ssea, nefrotoxicidade, neurotoxicidade, nuseas e vmitos, sendo que so
menos pronunciados com a Carboplatina. No caso da Oxaliptatina, a ciclohexano

109

impede resistncias, mas como torna o composto menos solvel, houve necessidade
de se colocarem dois grupos carbonilo na molcula.
Outros grupos de compostos so as Dacarbazina e a Procarbazina, que so
pr-frmacos. A Dacarbazina usada em terapia de combinao em linfoma de
Hodgkin, melanoma e sarcomas (marcada toxicidade). O seu mecanismo de aco :

O io metildiaznio que se forma no citotxico, sendo mesmo um

intermedirio da sntese de bases.
A Procarbazina utilizada na terapia de combinao de linfoma no Hodgkin,
melanoma maligno e doena avanada de Hodgkin. Os principais efeitos laterais so
nuseas e depresso da medula ssea.

Os Mecanismos de Resistncia mais comuns contra os agentes alquilantes so:

- diminuio da entrada de frmaco nas clulas;
- aumento de enzimas metablicas (glutationa-S-transferase);
- aumento da reparao do DNA (metiltransferases).
As principais Caractersticas dos Agentes Alquilantes so:
- inibidores irreversveis;
- possvel uma grande variedade de alquilaes no DNA/RNA;
- reagem com outras biomolculas;
- muitos agentes alquilantes so mutagnicos e/ou carcinognicos;
- geralmente bloqueiam a sntese do DNA;
- so monofuncionais ou bifuncionais (cross-linkers);
- os locais mais comuns de alquilao so o N7 da guanina e o N3 da guanina e da
adenina;
- actuam por mecanismo SN1 ou SN2;
- nas reaces SN1 a eliminao ocorre antes do ataque nucleoflico, a velocidade da
reaco independente da concentrao do nuclefilo;
- substituio nucleoflica bimolecular em SN2, em que Y o nuclefilo e inclui o
complexo ternrio activado.
A - Agentes Intercalantes:
Estes agentes intercalam-se sobretudo entre G e C, actuando sobretudo nos
sulcos, com reconhecimento por ligaes de hidrognio. Apresenta algumas
caractersticas prprias:
- no mnimo 3 anis condensados (aromticos ou heteroaromticos);
- planares e cromofricos;
- intercalam no DNA (insero e acondicionamento entre os pares de bases da
hlice dupla.
So frmacos que actuam sobretudo na actividade de enzimas como a DNA
polimerase e topoisomerases.

110

Alguns destes compostos haviam sido agentes antibacterianos, mas foram

retirados da teraputica dada a sua citotoxicidade:

Nas antraciclinas, preciso ter em conta que o anel A forma um ngulo, no

sendo uma molcula totalmente plana.
Um outro composto a Dactinomicina, de origem natural:

A Intercalao de que estes agentes so capazes, consiste na interaco no

covalente na qual o frmaco retido perpendiculamente ao eixo da hlice. O
Reconhecimento Molecular que ocorre por transferncia de carga, estabilizao por
ligaes de hidrognio, empilhamento - e outras ligaes electrostticas e
hidrofbicas. A formao das ligaes de hidrognio um processo energicamente
favorvel (ocorre favoravelmente na sequncia piridimidina-3,5-purina).

111

A separao vertical das bases (que geralmente no rompe ligaes WatsonCrick) distorce o esqueleto fosfato-acar, alterando a forma da dupla hlice, podendo
haver desenrolamento do DNA. A consequncia imediata deste fenmeno a
interferncia com a ligao das enzimas ao DNA (DNA polimerase e Topoisomerase).
Assim, os principais agentes intercalantes so: Acridinas, Dactinomicina,
Antraciclinas e Mitoxantrona.
No que diz respeito s Acridinas, a sua evoluo histrica provm dos produtos
laterais da sntese de corantes de anilina (agente antimalrico). Deste criou-se a
proflavina, um antibitico local usado na 1 GM (1). Na 2 GM este havia sido alterado
para a aminoacridina, um antibitico muito utilizado (2). Mais tarde, foram feitos testes
de anlogos anilinossubstitudos da 9-aminoacridina (3) como antineoplsicos, e
verificou-se que um destes anlogos, o derivado 3,4-diamino (4) apresentava alguma
actividade, contudo era muito instvel (oxidao). Da REA deste composto percebeuse a necessidade de um dador de electres, da a adio de um grupo sulfonamida,
obtendo-se assim um composto lder (5), uma vez que este apresentava actividade
antineoplsica, ao mesmo tempo que a instabilidade foi ultrapassada.

5
1

4
2

Do composto 5, a REA levou a adio de um outro grupo dador de electres,

um grupo metoxilo.

O Mecanismo de Aco deste composto consiste em o sistema tricclico planar

e cromofrico intercala no sulco maior do DNA, enquanto que o grupo sulfonamida
intercala no sulco menor. Apresenta um log P, pKa, efeitos estricos de grupos
volumosos que so importantes para a actividade. As ligaes de reconhecimento
molecular mais importantes so hidrofbicas, emparelhamento -, transferncia de
carga e ligaes de hidrognio. A sua utilizao em leucemia aguda e linfomas,
contudo apresenta um espectro estrito e dificuldade de formulao, dada a reduzida
solubilidade em gua, pelo que se procedeu a estudos de derivados com maior
solubilidade e largo espectro:

Outro tipo de agentes intercalantes so as Combilexinas, cujo desenvolvimento

teve por objectivo criar frmacos mais seguros e mais activos. As Combilexinas so

112

molculas hbridas (ligandos), com sequncia especfica, que combina com agente
intercalante, que estabiliza o complexo DNA/combilexina e interfere com a
Topoisomerase.

As Estratgias de obteno de agentes antitumorais dependem sobretudo do

reconhecimento molecular:
- interaces com as cadeias da dupla hlice;
- especificidade da ligao para as sequncias de nucleotdeos;
- cintica associao/dissociao.
Como a neoplasia uma doena que depende dos genes, os factores mais
importantes para o desenvolvimento de frmacos so:
- interaces frmacos/DNA/protenas reguladoras do gene (factores de
transcrio e topoisomerases);
- estrutura da cromatina (modelo correspondente ao modelo DNA in vivo);
- a forma como as protenas/DNA pode afectar a ligao (e o prprio
reconhecimento molecular).
Estes agentes, por norma, apresentam ento um ligando do DNA no sulco
menor e um ligando cromforo intercalante no DNA, pelo que podem ser consideradas
molculas hbridas:
- Pseudopeptdicas:
- maior selectividade para sequncias do DNA;
- facilitar a entrada nas clulas;
- formar complexos/DNA de dissociao lenta, pode mais eficientemente
bloquear as actividades das enzimas reguladoras do gene.
- Cromforos intercalantes:
- maior afinidade na ligao ao DNA no sulco menor (TA);
- modular as actividades das topoisomerases.
No que diz respeito a uma outra classe, as Antraciclinas, podemos dizer que
so aminoglicosdeos de antraquinonas isolados de varias espcies de Streptomyces
origem natural (relacionadas com os antibiticos tetraciclinas).
Quanto ao Mecanismo de Aco, o cromforo tetracclico orienta-se e intercalase no sulco maior nas sequencias de bases de C-G. No sulco menor os substituintes
no acar , nomeadamente grupos amina, ligam-se s bases prximas do local de
intercalao. Na forma ionizada estabelece ligaes inicas com as cargas negativas
dos grupos fosfato da desoxirribose, formando um complexo que estabilizado por
transferncia de carga e por ligaes de hidrognio (OH e carbonilo do anel A),

113

geralmente com C e G. Inibem assim a topoisomerase II, a replicao e transcrio

(complexo ternrio-frmaco/DNA/topoisomerase).

O que frmacos como a Doxorrubicina fazem , quando intercaladas com o

DNA, estabilizar o complexo enzima/DNA, quando a topoisomerase se encontra
covalentemente ligada ao DNA quebrado. O complexo ternrio formado inibe ento
processos como replicao e transcrio e quando esto num nmero excessivo,
resultam em quebras permanentes do DNA, que quando encontradas por DNA
polimerases e helicases envolvidas na replicao, desencadeiam a apoptose. A
imagem que se segue representa a aco normal da topoisomerase II e o 2 complexo
aquele que estabilizado pelo frmaco.

A quebra da cadeia de DNA pode ser induzida pela presena de radicais,

atravs de um mecanismo de transferncia de um electro.

114

Os radicais aninicos formados, isto , o superxido e antraciclina, podem

originar radical hidroxilo, responsvel por danos no DNA. Eis as reaces que levam
formao dos radicais hidroxilo.

Para a actividade destes compostos, preciso entender o mecanismo de

formao do complexo antraciclina-DNA-io ferro:
- 1 O complexo frrico pode reagir com o superxido para originar oxignio e o
respectivo complexo ferroso:

- 2 Ocorre uma reaco de Fenton (io ferroso reage com perxido de

hidrognio) que gera radicais hidroxilo:

Para haver ligao ao DNA, preciso haver reduo e eliminao do acar:

O importante destes frmacos saber a relao com a topoisomerase, a

formao de radicais e a sada do acar e alquilao (mecanismo mltiplo).
A Mitoxantrona um composto semelhante s antraciclinas, sem anel A (do
qual s tem relevo o OH e o carbonilo) nem acar (existe um NH na posio do
acar). Surgiu porque se concluiu que o grupo fenlico, o OH, o C=O e o NH que
so importantes farmacforos. Tem um mecanismo de aco semelhante s
antraciclinas, ou seja, inibe a topoisomerase.

115

So frmacos usados no tratamento de leucemia e linfomas, em terapia de

combinao no cancro avanado dos ovrios e mama e apresentam menor
cardiotoxicidade.
Outro tipo de compostos a Dactinomicina, com actividade antibacteriana, que
deriva do anel fenoxazona com duas cadeias lactnicas pentacclicas simtricas. Esta
molcula apresenta elevada toxicidade e utilizada no tumor testicular e no cancro
disseminado.
A molcula intercala-se no sulco menor e
faz ligao dupla hlice do DNA. Dependendo
da concentrao, pode inibir a sntese do DNA ou
a sntese do RNA, no impede no entanto a
iniciao da cadeia, bloqueando sim o
alongamento. Inibe ainda a topoisomerase.
Exibe fortes ligaes de hidrognio, entre
NH da valina com o C=O de outra molcula de
valina e entre o grupo 2-amino da G e o carbonilo
da treonina. H ainda uma fraca ligao de
hidrognio entre o grupo N3 da G e o N da
treonina. Estas ligaes contribuem para a
dissociao lenta entre o DNA e a Dactinomicina.

Os principais Mecanismos de Resistncia so:

- aumento da expresso da glicoprotena P MDR;
- aumento da actividade reparadora da enzima topoisomerase II;
- aumento da produo de glutationa.

116

Os Efeitos Laterais que se verificam com mais frequncia so:

- nuseas, vmitos;
- depresso medular;
- alopccia (queda de cabelo);
- cardiomiopatia;
- mucosite formulaes lipossomais.
As Bleomicinas so compostos que podemos dizer que so um misto de
intercalante e degradante. So molculas muito grandes, com diferentes domnios,
que so antibiticos glicopeptdicos isolados de Steptomyces verticillus, mas
utilizado em cancro de pele, carcinoma testicular e linfomas (terapias de combinao).

A activao do complexo ternrio activado depende de uma reaco enzimtica

dependente do heme.

117

A formao do complexo ternrio activado pode ser iniciado pela transferncia

de um electro de uma segunda unidade do complexo ternrio j formado ou pela
reduo do NAD(P)H-citocromo P450 redutase.

A Bleomicina (BLM) cinde o DNA. O mecanismo reaccional de quebra do DNA.

A Bleomicina tem de ser activada para que o mecanismo radicalar ocorra e

cinda em C3-C4 da desoxirribose.
O Mecanismo de Aco consiste no facto de as Bleomicinas activadas
intercalarem o DNA e:
- originarem radicais hidroxilo;
- quebrarem de forma oxidativa as cadeias da ligao C3-C4 (DNA);
- inibirem a DNA ligase (enzima que actua na replicao e reparao do DNA).
A sua utilizao no cancro de pele, carcinoma testicular e linfomas, sendo
que apresente toxicidade elevada para pele e membranas mucosas (resiste s
inactivaes metablicas, contudo a toxicidade medular menor (pelo que menos
txica que compostos vistos anteriormente).
Na pele e nas membranas mucosas, h uma grande acumulao da
Bleomicina, devido presena de uma enzima, a bleomicina hidrolase, que degrada
amida e grupo -aminoalanina, originando cido junto ao grupo NH2 que se liga ao

118

ferro. Alterando o pH junto deste grupo amina, a ligao com o ferro enfraquecida,
havendo menor afinidade do ligante, o que conduz a uma menor activao da
Bleomicina.
Existe um Mecanismo de Resistncia principal para este composto que
consiste na expresso da enzima referida anteriormente, a bleomicina hidrolase
(aminopeptidase que hidrolisa o grupo carboxamida do substituinte Laminoalanilcarboxamida), em que a bleomicina resultante menos efectiva na
formao dos complexos de bleomicina activada (BLM-Fe(V)=O).
H ainda compostos, designados de Agentes No Intercalantes, como os
derivados de Podofilotoxina.

Quanto ao Mecanismo de Aco, estes compostos actuam semelhana das

antraciclinas, mas no h intercalao:
- estabilizam o intermedirio covalente formado entre o 5- das cadeias de DNA
quebrado/Topoisomerase II;
- impedem a formao da ligao fosfodister;
- parece ocorrer mecanismo de formao de radical livre (grupo OH em C4 e o
glucosdeo).
Quanto Selectividade, estes compostos apresentam maior concentrao da
enzima nas clulas cancergenas. Os Mecanismos de Resistncia so aumento da
expresso de bomba de efluxo e mutaes na enzima topoisomerase II.
Deixando a classe de frmacos que danificam o DNA, passamos a um outro
tipo de frmacos:
Frmacos com interveno na Sntese de DNA:
- Antimetabolitos
So frmacos que actuam sobretudo na fase G1 e S (especficos de fase).
Surgiram por planeamento racional, baseado nos substratos naturais. Apresentam
estruturas semelhantes a metabolitos normais que interferem com a biossntese ou a
utilizao de um metabolito celular normal.
O seu mecanismo de aco baseia-se no facto de serem inibidores
competitivos ou alostricos, inibindo as enzimas envolvidas na sntese de metabolitos
importantes na biossntese de DNA ou das purinas e pirimidinas. De uma forma geral,
o que ocorre a incorporao de um falso bloco construtor em macromolculas
essenciais.
Os efeitos adversos que podem advir do uso destes frmacos so a inibio da
replicao na medula ssea (depresso da MO) e a forma de obteno destes
frmacos baseia-se em pequenas mudanas estruturais no metabolito.

119

Segue-se uma listagem do tipo de frmacos considerados antimetabolitos:

1 - Inibidores da enzima Diidrofolato Reductase:
- anlogos do cido flico: Metotrexato, Aminopterina;
2 - Inibidores da enzima Amidofosforibosiltransferase:
- anlogos da purina: 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina;
3 - Inibidores da enzima Timilidato Sintetase:
- anlogos da pirimidina: 5-fluorouracilo;
4 - Inibidores da enzima DNA Polimerase:
- Citarabina, Fludarabina;
5 - Inibidores da enzima Ribonucleotido Reductase:
- Hidroxiureia, Gencitabina.
1 Inibidores da Di-Hidrofolato Reductase (THFR)

Dada a similaridade estrutural, so designados de antimetabolitos do cido

flico.
Apresentam um largo espectro, sendo utilizados em cancro da mama, cabea e
pescoo, bem como linfomas no-Hodgkin.
A sua toxicidade envolve depresso da MO, toxicidade gastrointestinal e
nefrotoxicidade.

O esquema acima representa o Ciclo do Folato. Dado q o dTMP um substrato

natural, fcil perceber que a aco do frmaco vai impedir a obteno deste
composto que precursor do DNA. O frmaco liga-se a um resduo de aspartato27 da

120

DHFR, atravs de um grupo amina, tendo

uma afinidade cerca de 3000 a 100000
vezes maior que com o cido flico.
Seguindo o ciclo, percebe-se que isto vai
inibir a THF, inibindo a sntese de
cofactores, que inibe a transferncia de um carbono na sntese da pirimidina e
consequentemente inibe a sntese de cidos nucleicos.
Tratam-se de inibidores competitivos reversveis (toxicidade selectiva), que
actuam na fase S e G1 do ciclo celular.
Quanto ao metabolismo, os poliglutamatos/metotrexato so acumulados no
interior da clula (glutamato para o interior da clula diminui o metabolismo do
composto).
Os principais mecanismos de resistncia adquirida so:
- aumento dos nveis de glutamato;
- aumento da enzima DHFR com decrscimo da afinidade;
- diminuio do transporte atravs da membrana celular.
2 Inibidores da enzima Fosforibosiltransferase (AFRT)

Os 2 frmacos representados (6-mercaptopurina e 6-tioguanina) so na

realidade pr-frmacos, que so activados pela HGPRT no interior da clula. Os
monofosfatos so ento capazes de inibir a AFRT. As diferenas de aco destes
frmacos deve-se ao facto de a XO existir em menor quantidade nas clulas
cancergenas (diferenas qualitativas).
O seu mecanismo de aco consiste na inibio da sntese dos nucletideos
da purina, e incorporao nos cidos nucleicos. O que os monofosfatos referidos
anteriormente permitem :
- inibir a AFRT impedindo a biossntese de purinas para o DNA;
- serem convertidos nas formas de di e trifosfato (pela guanina quinase), uma
vez que as bases tm de estar na forma trifosforilada e so ento incorporadas no
DNA e RNA, como que enganando-o;
- pela xantina oxidase, formar os 8-hidroxiderivados, apresentando portanto
toxicidade selectiva.

121

Os principais anlogos de
purinas so os representados nestas
imagens, sendo que o primeiro
usado na leucemia no linfoctica
aguda, enquanto o outro utilizado
na doena de Crohn, Colite ulcerosa
e Doenas autoimunes (psorase).
A
toxicidade
destes
compostos revela-se a nvel da
medula ssea, a nvel gastrointestinal
e na nefrotixicidade. A resistncia que se pode verificar deve-se a diminuio da
enzima HGPRT, que necessria activao das tiopurinas.
3 Inibidores da enzima Timidilato Sintetase (TS)
Estes compostos so os anlogos da Pirimidina. O composto mais importante
o 5-fluorouracilo (FdUMP). importante ento ver onde intervm este composto para
impedir a sntese da dTMP. Para tal, voltamos ao ciclo do folato:

No ciclo est representado

onde actua o FdUMP e os
compostos inibidores da DHFR
vistos anteriormente.
O Mecanismo reaccional de
aco do dUMP complexo:

122

 preciso ter em conta que, inicialmente h polarizao do carbonilo e ataque

nuclefilico. De seguida liga-se um cofactor e forma-se um estado de transio
(enzima TS + cofactor + dUMP) e depois h uma oxidao e uma -eliminaao. No
final temos uma hidrlise e obtemos o dTMP (ou seja, o objectivo final deste
mecanismo a adio de um grupo metilnico do cofactor para o dUMP).
Vimos o que ocorre numa situao normal. Agora preciso verificar o que
ocorre com o FdUMP. Para tal preciso ver como ocorre a bioactivao do 5fluoruracilo, um pr-frmaco (5-FU).

Agora que vimos como foi obtido o composto activado para inibir a timidilato
sintetase (FdUMP), preciso verificar como q ele substitu o dUMP numa situao
normal.

123

O complexo ternrio (enzima+cofactor+substrato) numa situao normal sai H +,

com o frmaco teria se sair F carregado positivamente, o que no ocorre, pelo que a
inibio irreversvel.
Em termos de aplicao teraputica, vulgarmente aplicado em cancro do
sistema gastrointestinal, no carcinoma colorectal avanado (uso paliativo) e ainda em
cancro da mama, cabea e pescoo. A adio de MTX (Metotexato) aumenta a
acumulao intracelular de 5-FU activo, podendo ser usado em cancro do ovrio,
pncreas e estmago.
A sua toxicidade ocorre sobretudo nas clulas de rpida diviso (medula ssea
e trato gastrointestinal). A toxicidade selectiva, na medida em que baseada em
diferenas cinticas, uma vez que clulas cancergenas apresentam actividade
aumentada da TS. tambm baseada em diferenas qualitativas, uma vez que h
enzimas degradantes do 5-FU em maior quantidade nas clulas normais.
A resistncia desenvolvida a este tipo de frmaco devida a:
- aumento da sntese da enzima TS;
- afinidade alterada da TS para o monofosfato de deoxiuridilato (MFdU);
- diminuio das enzimas que activam o 5-FU a nucleotdeos;
- aumento do pool de monofosfato de desoxiuridilato;
- aumento do catabolismo do 5-Fluoruridilato.
Quanto utilizao:
- administrao IV;
- tempo de meia-vida de alguns minutos;
- atravessa a BHE atingindo o SNC;
- tumores slidos: colorectal, mama, gstrico e pancretico;
- administrao tpica: leses da pele (queratose solar, carcinoma superficial das
clulas basais).
Outro tipo de compostos que actuam como inibidores da TS, so inibidores da
regio de ligao ao cofactor, tambm designados de Antifolatos:

124

Fizeram-se estudos de cristalografia de raios X do complexo enzimaTSCB3717, em que perceptvel a importancia do ncleo pteridnico, localizado numa
bolsa hidrofbica:

4 Inibidores da enzima DNA Polimerase

A DNA Polimerase catalisa o alongamento da cadeia de DNA, pela adio de
novos nucleotdeos por ligao fosfodister.
Estes inibidores so pr-frmacos:

Tem arabinose (2OH em trans)

Epmero da ribose
A Ara-C administrada por via IV e utilizada em leucemias agudas (em
coterapia com daunor, ou Idar., 6-tioG) e em linfomas no-Hodgkin (terapia de
combinao), apresentando toxicidade a nvel da MO e GI.
A Fludarabina tem a mesma via de administrao e usada em linfoma de
clulas B e linfoma cutneo de clulas T.
Sendo um pr-frmaco, preciso ter em ateno a bioactivao, que consiste
principalmente na aco de cinases, para que o composto fique trifosforilado para
integrar o DNA. Actua na DNA polimerase por inibio competitiva com o substrato
natural:

125

O Mecanismo de aco destes compostos, quando esto na forma trifosforilada

(por aco de cinases nuclesideo pirimidina), consiste no facto destes compostos
serem:
- inibidores especficos da fase S;
- inibidores competitivos da DNA Polimerase;
- incorporam-se no DNA ou impedem a replicao do DNA modificado;
- terminadores de cadeia.
Levando assim inibio da sntese do DNA e sua reparao.
No que farmacocintica do Ara-C diz respeito, sabe-se que um composto
com baixa absoro oral, com pouco tempo de semi-vida, devido actividade da
citidina desaminase, que metaboliza o composto no fgado, rins e mucosa intestinal.
Quanto aos Mecanismos de Resistncia, estes envolvem processos como:
- aumento de enzimas inactivantes (citidina desaminase e monofosfato de
desoxicitidina desaminase);
- aumento do pool da da TFdC (substrato natural), que diminui a inibio competitiva;
- diminuio da enzima de activao (desoxicitidina quinase);
- alterao da afinidade para DNA polimerase (diminuio da afinidade para o trifosfato
de Ara-C).
Estes compostos permitiram o desenho de novos antineoplsicos, anlogos da
Citosina, como a Gencitabina, um pr-frmaco:

O seu mecanismo de aco depende da forma em que se encontra:

- na forma trifosforilada inibe competitivamente a DNA Polimerase;
- inibe a citidina sintetase (diminui a transformao de TFC a TFU);
- na forma difosforilada inibe a ribonucleotido redutase (diminui a sntese de difosfato
de desoxicitidina).
5 Inibidores da enzima Ribonucleotido Redutase (RNR)
O frmaco que se destaca nesta classe a hidroxicarbamida, que especfico
de fase, destabiliza o io ferro (cofactor) ligado RNR e requer bioactivao forma
difosfato:

126

A utilizao deste composto sobretudo na leucemia granuloctica crnica

resistente ao Bussalfano, no cancro da cabea, pescoo e cervical (terapia de
combinao). A resistncia mais comum aumento da expresso da enzima RNR.
H ainda um 6 grupo, que so os Inibidores da Adenosina Desaminase, em
que se destaca a Pentostatina. Este o mecanismo de desaminao da Adenosina:

O intermedirio tetradrico serviu de modelo para a criao

da Pentostatina, que um isstero do estado de transio.
utilizado em leucemias, sendo ento um poderoso inibidor
da Adenosina Desaminase, actuando como inibidor do estado de
transio, porque mimetiza o intermedirio tetradrico e inibe assim a
RNR.
Termina aqui o estudo dos antineoplsicos que tm por alvo o DNA.
2) Frmacos com aco no aparelho mittico
H dois grandes grupos, que so:
A - Vimblastina e anlogos;
B - Taxol e anlogos.
Estes compostos tm por aco ou inibir a polimerizao ou inibir a
despolimerizao, sendo que por qualquer destes processos, desencadeada a morte
celular.
Fazendo uma breve reviso ao aparelho mittico e aos microtbulos:
- permitem movimento dos cromossomas na mitose;
- regulam a morfologia da clula;
- afectam secreo de hormonas;
- transporte entre diversos organelos intracelulares;
- ancoradouro dos receptores da membrana;
- mobilidade celular.
So formados quando as unidades de e tubulina copolimerizam.

127

A - Vimblastina e anlogos
Estes compostos so alcalides da Vinca (origem natural).

O problema que estes compostos eram pouco especficos e tinham alta

toxicidade. Da surgiu a necessidade da produo de anlogos destes alcalides. Por
remoo de um grupo OH com criao de uma ligao dupla no anel, criou-se a
Vinorelbina, um composto de semissintese, com menos toxicidade e um espectro mais
alargado:

A Vinorelbina usada no tratamento de 1 linha do cancro avanado da mama,

em 2 linha no cancro da mama resistente a antraciclinas e tambm no cancro do
pulmo. A resistncia que tende a ser desenvolvida o aumento da expresso da
glicoprotena P, que est envolvida no transporte dos frmacos para fora da clula.
O seu Mecanismo de Aco consiste em ligar-se tubulina impedindo a
formao dos microtbulos e consequentemente a polimerizao. Interrompem a
diviso celular na metfase e alteram o transporte celular.

B - Taxol e anlogos
O Taxol um composto de origem natural, extrado da casca de uma rvore.
Apresenta uma estrutura complexa, com um ncleo taxano (19 tomos de C) e 9
centros estereognicos), o que justifica a dificuldade da sua sntese total (30 passos).

128

A obteno a partir da Taxus

brevifolia
tambm
apresentava
um
rendimento muito baixo (0,6%), o que
implicaria o abate de muitas rvores, pelo
que foi necessrio passar ao estudo de
outras espcies da famlia de Taxaceas.
O Taxol utilizado em carcinomas
refractrios e avanados do ovrio e da
mama.
Do isolamento de compostos semelhantes, surgiu a 10-desacetilbacatina II, um
composto muito semelhante, mas sem a cadeia lateral em C13, que demonstrou ter
actividade 50x inferior. Isto serviu de indicador da importncia na actividade desta
cadeia lateral em C13 quiral. Partiu-se ento para a semi-sntese de vrios anlogos
do Taxol a partir da 10-desacetilbacatina II e respectivas REA.
Um dos compostos a que se chegou foi o Docetaxel, utilizado no cancro
avanado da mama:

A REA do Taxol a que se chegou est resumida na imagem seguinte:

129

O Mecanismo de Aco do taxides, ao contrrio do que se passava com a

Vimblastina, a inibio da despolimerizao dos microtbulos, estimulando no
entanto a sua formao:

A inibio da despolimerizao interrompe a dinmica necessria mitose,

induzindo a apoptose celular.
Os principais Mecanismos de Resistncia que podem ocorrer so:
- mutaes da tubulina;
- aumento da expresso da protena de transporte GpP.
H uma srie de outros compostos naturais, como as epotilonas, eleuterobim e
discodermolide com estruturas diferentes que compartilham o mecanismo de aco
com os taxides. Pelas REA e modelizao molecular pode-se ento chegar a
algumas concluses:
- quanto ao farmacforo, a Bacatina III deve servir como esqueleto rgido que
assegure a correcta orientao dos grupos C-2, C-3 e C-3N, obtendo-se assim uma
estrutura mais simples que retm muitas das caractersticas tridimensionais e sem a
complexidade estrutural. Isto permitiu partir para o design e sntese deste tipo de
esqueleto mais simples:

Pelas imagens possvel verificar que as distncias e ngulos dos

substituintes em C5-C8 da indolizidina so semelhantes aos de C2-C13 na bacatina III
(e portanto nos taxides em geral).

130

Fizeram-se ento estudos de comparao de actividade destes compostos 2 e 3:

Tanto 2(H) como 3(H) revelam menor citotoxicidade e muito menor actividade,
o que sugere a importncia da rigidez da molcula. Nos ensaios in vitro, 2 e 3 no
apresentam actividade; nas culturas de cancro da mama, apresentavam elevada
citotoxicidade, pelo que continuam a ser bons lderes. Pelos valores v-se que 3 um
pouco mais potente que 2, o que indica vantagem de ter uma cadeia mais flexvel.
Destes lderes surgem ento os Taxanos de 2 gerao:

Os anlogos com grupo -OH em C14 da desacetilbacatina III mostraram maior

solubilidade, maior disponibilidade e reduzida resistncia, devido hidrofobicidade.
Em termos de REA, os substituintes fenil em C-2, C-3 e C-3N no so essenciais
citotoxicidade e ligao tubulina. A substituio em C-3 por grupos alquilos ou
alcenilos mais simples, aumentou a actividade para linhas celulares sensveis e
resistentes aos frmacos.
O composto ao lado um anlogo
do Paclitaxel e o primeiro anticancergeno
activo por via oral, embora tambm possa
ser administrado por IV. um derivado da
14-OH da desacetilbacatina mas com
maior
solubilidade
e
maior
biodisponibilidade.
Apresenta
reduzida
resistncia devido hidrofobicidade.
Em termos de vantagens, este
composto
apresenta
menor
neurotoxicidade,
cardiotoxicidade
(toxicidade em geral); apresenta maior

131

citotoxicidade, tendo entre 50 a 80X a potncia do Paclitaxel. Induz a apoptose em

linhas celculares de cancro da mama e leucemia e activo contra cancros MDR
(resistentes a mltiplas drogas, que expressam GpP) e apresenta um excelente ndice
teraputico.
H um sistema selectivo de libertao de frmaco, baseado no facto de clulas
tumorais expressarem determinados antignios, o que permite utilizar na teraputica a
interaco complementar antignio-anticorpo.
o caso do esquema seguinte da formao de um imunoconjugado TaxanoMAb (anticorpo monoclonal):

Durante todo o trajecto o frmaco est na forma inactiva, e o imunoconjugado

anticorpo-frmaco vai actuar directamente e selectivamente nas clulas cancergenas
(libertao selectiva).
Um outro conceito importante o de TAP: Pr-frmaco de Tumor Activado.

132

Na terapia de cancro, as Terapias de Combinao so fundamentais, havendo

diversos esquemas, e assenta em algumas directrizes:
- cada frmaco deve ser activo contra o tipo de neoplasia quando administrado
individualmente;
- os frmacos em combinao devem ter diferentes mecanismos de aco;
- a resistncia cruzada entre os frmacos deve ser mnima;
- a toxicidade dos frmacos deve ser diferente (os frmacos tm apresentar
diferentes efeitos txicos).
Termina aqui o estudo dos frmacos com aco no aparelho mittico e de
outros conceitos da terapia das neoplasias.
3) Terapia baseada em hormonas
H dois grandes grupos, que so:
- Glucocorticides, Progestognios, Estrognios e Andrognios (QFII)
- Anti-estrognios, Anti-andrognios, Inibidores da enzima Aromatase.
Este segundo grupo alvo de estudo neste captulo, devido a sua importncia
nos cancros hormonodependentes. De um modo geral:
A Antiestrognios e inibidores da biossntese de esterides levam ao bloqueio
da aco hormonal mamria;
B Antiandrognio no esterides e inibidores da biossntese de esterides
levam ao bloqueio da aco hormonal prosttica;
C Inibidores da Aromatase.
Antes de desenvolver cada tipo, bom ter noo da estrutura dos percursores
das hormonas:

A Antiestrognios
Estes compostos bloqueiam a aco dos estrognios, que assim no se ligam
ao receptor nem activam a protena coactivadora que leva produo de mRNA.
O citocromo P450 promove uma -oxidao que
origina um carbocatio. Todos os compostos
apresentam isomeria cis-trans (trans=activo).

133

No Toremifeno, a presena de 2 Cl (retiradores de electres) diminuem a oxidao do farmacforo.

Na imagem que se segue vemos o modo de ligao do Raloxifeno com o

receptor de estrognio, em comparao com o ligando normal, o estradiol, o que
permite concluir que as estruturas semelhantes possuem interaces semelhantes:

Podemos dizer que o Raloxifeno um antagonista, na medida em que possui

uma ligao extra no local activo do receptor no o activa e ainda impede a activao
pelo estradiol. (O grupo a amarelo fica protonado a pH fisiolgico para promover ento
a ligao de hidrognio extra). Para a ligao a este receptor, h ies zinco que so
importantes quer na estabilizao, quer na determinao da configurao da regio de
ligao ao receptor.

134

A imagem seguinte representa a estrutura e o modo de ligao do receptor

intracelular e a ligao do complexo ao DNA para a transcrio, ou seja, o mensageiro
controla a expresso do gene a transcrever:

Nesta ltima imagem, vemos o modo normal de aco do estradiol. Quando se

usa o frmaco o que ocorre que a ligao extra de hidrognio entre grupo amino
protonado e resduo de Asp-351, h impedimento da hlice H-12 tapar o local de
ligao, pelo que o factor de transcrio nuclear no formado e no h transcrio.
B Anti-Andrognios
Estes compostos(1 e 2) so antagonistas competitivos do receptor e inibem a
formao de andrognios por inibio do citocromo P450:

(agonista)
C Inibidores da Aromatase
Para comear o estudo destes inibidores, preciso ver a reaco que a
Aromatase catalisa. A Aromatase uma enzima ligada membrana constituda por
duas proteinias (Cit. P450 com heme (CYP19) que liga o substrato esteroidico e O 2 e
enzima redutase com NADPH como cofactor). A imagem que se segue mostra a
reaco em causa:

135

Os inibidores da aromatase principais so a Aminoglutetamida, o Anastrazol e o

Letrozol, sendo que estes dois ltimos so inibidores irreversveis. As imagens que se
seguem indicam a estrutura de cada um, e os azotos N-4 do triazol (a amarelo)
interagem com o heme (tem ferro!) da enzima aromatase e impedem assim a ligao
ao substrato esterodico.

136

ANTIVIRAIS
Para introduzir os agentes antivirais preciso ter em ateno o que um vrus.
Os vrus so parasitas que dependem do hospedeiro para se replicarem. O seu
material gentico consiste numa molcula de DNA ou RNA de cadeia simples ou dupla
cadeia. Quando contm RNA, estes vrus podem ser RNA(+) ou RNA(-). Estes
codificam apenas algumas protenas (nucleocpside, receptor, polimerase) e para
proliferar, precisam de se encontrar na forma vrica completa, o Virio.
A Estratgia para a Descoberta de Agentes Antivirais resulta do conhecimento
combinado de vrias reas, tais como:
- conhecimento do ciclo replicativo dos vrus (Planeamento Racional);
- biologia molecular;
- engenharia gentica;
- genoma viral (identificar genes que codificam protenas com funes
similares).
Os frmacos usados como agentes antivirais tm diferentes Alvos de aco,
geralmente processos que eles so capazes de inibir:
- ligao do vrus membrana exterior da clula hospedeira;
- transporte atravs da membrana celular;
- descorticao (fuso com libertao de material gentico);
- replicao e transcrio (associao das macromolculas e respectiva sada
para o exterior da clula);
- enzimas que se encontram em clulas infectadas e codificadas pelo vrus;
- libertao dos viries
As protenas usadas como alvo tm tambm algumas caractersticas:
- devem ser importantes para o ciclo de vida do vrus;
- poucas semelhanas com protenas humanas (confere selectividade);
- devem ter uma regio comum a uma variedade de vrus diferentes (regio especfica
tem de ser idntica na sua composio em aa);
- devem ser importantes no incio do ciclo de vida dos vrus.
De acordo com o que desejado para um agente antiviral, foi possvel
descobrir quais as caractersticas que um Agente Antiviral Ideal deve apresentar:
- entrada facilitada na clula afectada;
- possuir largo espectro;
- ter especificidade para as enzimas virais ou viral-induzidas;
- possuir potncia suficiente para a inibio completa da replicao viral;
- no desenvolver resistncias;
- exibir um mnimo de toxicidade para a clula hospedeira;
- no interferir com os mecanismos normais de defesa celular;
- no suprimir o processo normal de desenvolvimento da imunidade activa do
hospedeiro.
Os agentes antivirais podem ser divididos em 3 grupos principais:
1 - Anlogos de Nucleosdeos actuam por inibio de enzimas virais,
nomeadamente DNA polimerase, Protease; Transcriptase Reversa, Integrase;
2 No Nucleosdeos;
3 Oligonucleotdeos so pequenas cadeias de sequncias de nucleotdeos.
Est na base da Terapia anti-sense que consiste na utilizao de sequncias de RNA
complementar ao RNAm viral, produzindo assim localmente uma cadeia de RNAmds
(dupla hlice), que actua como inibidor da traduo e sntese proteca.

137

Quanto Nomenclatura dos nucleosdeos:

Para serem incorporadas no DNA ou RNA, as bases/nucleosdeos tm de estar

trifosforilados (activa-os), o que ocorre atravs de cinases:

1 - Anlogos de Nucleosdeos
A activao deste tipo de frmaco pode ser mediada por enzimas do
hospedeiro, que existem quer nas clulas infectadas quer nas no infectadas. Assim,
podem ocorrer diferentes situaes:

138

Estes frmacos podem ainda ser activados por enzimas virais, o que facilita a
eliminao da toxicidade para o hospedeiro:

Os
anlogos
de
nucleotdeos
apresentam algumas caractersticas estruturais
que permitem a sua aco. Apresentam
unidades estruturais (3), que so um grupo
hidroximetilo (trifosfato), espaador (um acar
na configurao cis), base prica ou
pirimidnica. Destas 3 unidades estruturais, 2
so essenciais para o reconhecimento molecular pelas enzimas:
- trifosfato (polioxigenado, carregado), para ligao electrosttica enzima;
- base, com ligaes de hidrognio ao seu nucletideo complementar na cadeia
do DNA.
A terceira unidade (o acar/espaador) tem por funo manter os dois grupos
essenciais na orientao correcta, podendo sofrer numerosas modificaes mantendo
a actividade.
Quanto nomeclatura, os aucares que tm o C anomrico em cis com o
hidroxilo so , quando em trans, so . Os acares naturais so D.

A sntese dos anlogos de nucleosdeos processa-se do seguinte modo:

139

Nos anlogos dos nucleosdeos, as modificaes moleculares podem ocorrer

nos acares (ribose), base ou fosfato. Quanto a modificaes nos acares, podemse obter diversas estruturas, algumas delas L,, outras so mesmo acclicas.
No que diz respeito a modificaes nas bases, estas so muito limitadas, at
porque se trata de um grupo essencial aco dos frmacos:

Nas modificaes no fosfato, de destacar que so alteraes isostricas no

oxignio por um grupo cido ou metilo. Algumas permitem a criao de pr-frmacos:

Vrus Herpes (Herpesvirinae):

Este tipo de vrus passa atravs de nervos sensoriais e fica como que
adormecido nos gnglios, sendo que situaes de stress, por exemplo, podem
conduzir sua reactivao.

140

Os principais alvos dos frmacos anti-herpticos so enzimas: a DNA

Polimerase e a Timidinoquinase. Os frmacos mais utilizados so os anlogos de
nucleosdeos e os no nucleosdeos.
Um dos frmacos mais utilizados no tratamento deste tipo de viroses o
Aciclovir (anlogo de nucleosdeos), cuja activao s ocorre em clulas infectadas,
porque em clulas no infectadas no h activao, na
medida em que a primeira fosforilao depende de uma
enzima viral, o que torna o frmaco pouco txico para as
clulas no infectadas do hospedeiro.
O Aciclovir um inibidor competitivo da DNA
polimerase viral, cuja nica diferena com o substrato normal
(dGTP) que no possui o acar. Uma vez que no tem
grupo OH em C3, funciona como um terminador de cadeia (toxicidade selectiva). A
imagem que se segue demonstra o mecanismo de obteno e aco do trifosfato de
aciclovir, que o frmaco activo.

Este composto foi o primeiro antiviral seguro, no txico, apresenta baixa

biodisponibilidade por via oral e tem uma utilizao sistmica. O seu espectro de
aco envolve vrios membros da famlia Herpes (HSV-1,HSV-2 e VZC), sendo
utilizado na teraputica de encefalite, herpes genital e varicela zster. O seu
mecanismo de aco deve-se ao facto de, como j foi dito, ser um derivado acclico da
2-desoxiguanosina, que activo na forma TP, sendo que a primeira fosforilaao feita
pela timidinoquinase viral. A sua capacidade de inibir a replicao viral deve-se a dois
mecanismos: funciona como substrato da DNA Polimerase, liga-se a DNA Polimerase
viral, inibindo a replicao e o crescimento da cadeia (terminador de cadeia).
Apresenta uma toxicidade celular muito reduzida, pois apresenta um efeito
estrito s clulas infectadas (selectiva) e porque as timidinoquinases celulares (ou
seja, do hospedeiro) tm uma baixa afinidade para a fosforilao do aciclovir. O

141

TFaciclovir possui uma aco cerca de 50X mais selectiva contra a DNA polimerase
viral face DNA polimerase celular.
H vrios pr-frmacos que so pr-frmacos do prprio Aciclovir:

Continuando nesta classe de frmacos, mas mudando de base, vamos ver os

anlogos da 2-desoxitimidina:

142

O seu mecanismo de aco baseia-se na inibio competitiva da DNA

polimerase viral e celular. O facto de inibir as duas leva a que a sua administrao seja
apenas tpica, porque so compostos pouco selectivos. Tanto o TFI e o TFT (formas
trifosforiladas dos frmacos) so fosforiladas pelas cinases quer celular quer viral, o
que faz com que os compostos tenham menor selectividade para as clulas
infectadas. Estes compostos TP incorporam-se no DNA viral e celular, mudando o
cdigo e tornando-o incorrecto. Isto impede ou modifica a expresso da informao
gentica, o que leva a formao de protenas incorrectas. Embora com menos
selectividade, o seu espectro de aco sobretudo HSV-1, VZV e CMV e est
indicado para a queratite herptica. A resistncia a estes compostos deve-se a estirpes
virais desprovidas de timidinocinases ou com timidinocinases incapazes de fosforilar
os frmacos.

O mecanismo de aco destes 4 compostos baseia-se no facto de serem

inibidores selectivamente activados (trifosforilados) da DNA Polimerase viral. So bons
substratos para as cinases virais, nomeadamente as do vrus VZV (Zonavir
altamente selectivo para este, sendo inactivo contra HSV-1 e HSV-2). O MPzonavir
um excelente substrato para a 2 fosforilaao por enzima codificada pelo VZV. A sua
principal aplicao teraputica nas queratites herpticas.
A activao do Zonavir ocorre pelo seguinte mecanismo, que torna clara a
especificidade para infeco por VZV:

No que diz respeito ao metabolismo dos anlogos dos nucleosdicos:

143

As resistncias desenvolvidas para estes frmacos resultam de mutaes nas

enzimas timidinoquinase viral ou DNA polimerase viral. Quanto as reaces adversas
mais comuns para estes frmacos so nuseas, vmitos, diarreia, erupes cutneas
e pode aumentar as reaces inflamatrias aps administrao IV.
2 No Nucleosdeo
Alguns destes compostos so inibidores da DNA Polimerase viral, como o caso
do Foscarnet Sdico e do Rebetol. O primeiro no requer
activao prvia e inibe especificamente a DNA polimerase
viral, interagindo provavelmente ao nvel do local de ligao
desta com o grupo pirofosfato dos nucleosdeos
trifosforilados, no sendo ento selectivo (txico). Inibe
ainda a transcriptase reversa dos retrovrus e usado ento
em infeces por CMV e em doentes imunossuprimidos,
bem como em infeces por HSV e VZV resistente so
Aciclovir. Quanto ao Rebetol, tem uma estrutura semelhante
aos nucleosdeos, mas baseada em benzimidazis
glicosilados. Deve actuar em estgios mais tardios da
maturao viral do que os compostos vistos at agora
porque na forma TP no inibe a DNA Polimerase. Revela-se
um potente inibidor do CMV.
Vrus Influenza
Estes vrus apresentam protenas virais na membrana que so importantes
para o processo infeccioso:

144

Tanto a HA como a NA existem na superfcie exterior do virio podendo actuar

como antignios. Uma vez que ocorrem muitas mutaes nos aminocidos presentes
nestas molculas, os antignios esto constantemente a mudar, pelo que a vacinao,
embora possvel, no tem uma proteco to elevada quanto desejvel. Os vrus da
gripe so classificados em A, B e C, de acordo com as propriedades antignicas,
sendo que as mutaes so mais rpidas em A e parecem nem ocorrer em C.
H 2 sub-tipos da classe A que so epidmicos em humanos (H1N1 e H3N2)
(H corresponde a H e N a NA). Apesar de todas estas alteraes, possvel o design
de frmacos antivirais eficientes para o vrus influenza A.
(O NA importante porque para atravessar o muco, preciso quebrar ligaes
entre cido silico e glicoprotena.)
Tendo em conta o ciclo de vida do vrus influenza:

Vemos que uma determinada altura do ciclo passa pelo endossoma, que tem
baixo pH. Os Adamantanos so molculas tricclicas bsicas, que inibem a descida do
pH no endossoma:

O mecanismo de aco destes compostos, como j foi referido, que a

concentraes >50g/mL, o seu carcter bsico inibe a descida do pH na
descorticao, que indispensvel para uma activao enzimtica eficaz, o que
provoca uma descorticao e replicao viral limitada. A concentraes <1g/mL
inibem a replicao do vrus influenza A por bloqueio de uma protena viral de canal
inico (protena M2).
O espectro de aco destes compostos limita-se ao influenza A, at porque na
B no existe protena M2. So tambm usados para fins profilticos, juntamente com a
vacina, em epidemias da gripe A, em indivduos com doenas pulmonares,
cardiovasculares ou em imunossuprimidos.
As Resistncias que surgem devem-se a mutaes virais na presena da
amantadina, que criam variantes resistentes.
A reaco catalizada pela enzima Neuraminidase (NA) :

145

A NA uma glicoprotena tetramrica ancorada na membrana viral por uma

sequncia de 29 aa, sendo que no local activo h uma sequncia constante de 18 aa
que permite o estudo por cristalografia de raios X das interaces de ligaes de
hidrognio entre o cido silico e o local activo da NA:

O centro activo da NA apresenta 4 bolsas hidrofbicas. O cido silico tem uma

forma em cadeira mais estvel, que passa a pseudobarco, em que COOH e OH
passam de axial para equatorial e de equatorial para axial, respectivamente. O grupo
acetamida (circulo preto) responsvel pelo reconhecimento molecular, porque a
actividade da enzima perdida se a Arg-152 for substituda por uma Lisina e o Glu227 por aspartato. Estes aminocidos tm resduos igualmente carregados mas um
menor comprimento de cadeia, o que os torna incapazes de ocupar a rea necessria
para estabilizar o intermedirio.
Foi proposto um mecanismo de hidrlise de 4 passos (reaco SN1):
- 1 ligao do A.S. NA;
- 2 formao do catio silalosil endocclico no E.T. (estado de transio-imagem);
- 3 formao do A.S.;
- 4 libertao do A.S..

H vrios compostos que podem ser usados como inibidores do estado de

transio do A.S.. Este estado apresenta um centro trigonal em C2, tendo sido

146

sintetizados anlogos do A.S. contendo uma dupla ligao entre C2 e C3, para atingir
essa mesma simetria trigonal em C2 (perde-se um OH e consequentemente uma
interaco, mas a dupla faz com que no seja preciso alterar a conformao, o que
resulta num ganho energtico).

Vendo agora as interaces de ligaes entre o io guanidnio e a enzima NA.

O grupo guanidino do Zanamivir (via inalatria) em C4 estabelece um maior

nmero de interaces de ligaes de hidrognio e de interaces de Van der Waals
mais favorveis. Expulsa ainda uma molcula de gua da zona de ligao, o que
contribui para um efeito entrpico benfico.

Tamiflu

O aumento da biodisponibilidade oral deve-se a:

- substituio isostrica do oxignio pr grupo metilnico (o oxignio no anel no
importante para a actividade). Asubstituiao do tomo de O polar, pode aumentar
hidrofobicidade e biodisponibilidade oral.

147

- substituio do grupo glicerol (reduz a polaridade) e introduo do grupo hidroxilo (o

oxignio tem efeito indutivo retirador de electres na dupla ligao, diminui a
densidade electrnica e permitiu a sntese de teres anlogos para a introduo de
grupos hidrofbicos).

Estes compostos semelhantes ao estado de transio tm uma eficcia

dependente de um diagnstico precoce.
Famlia Retroviridae:
Lentivivirinae (Sub-famlia)

Na estrutura do virio HIV destacamse duas glicoprotenas transmembranares, a

gp120 e gp41 que so responsveis pelo
processo infeccioso. Apresenta ainda
enzimas, como a protease, integrase e a
importante transcriptase reversa. O material
gentico consiste em duas cadeias
RNA(+)ss.
Estes vrus afectam sobretudo
linfcitos T e o reconhecimento depende das
molculas de CD4 que existem nestas
clulas, e na fuso das membranas tambm
so importantes as gp120 e gp41. A imagem
ao lado representa o ciclo de vida do vrus,
onde preciso destacar que a transcriptase
reversa actua dependentemente da DNA
polimerase e a cadeia de DNAds que se
forma da sua aco designado de DNA
pr-viral.

148

Como afecta clulas T, o curso da infeco por HIV acompanhado pela

comparao entre os sintomas e a contagem de clulas CD4, sendo que o valor
normal de 800-1200 CD4/mm3 de sangue.

Geralmente a carga viral aps infeco tem um grande aumento durante as

primeiras 4 a 8 semanas, sendo que depois assume valores mais baixos nos 12 anos
seguintes, durante os quais os valores de CD4 vo descendo progressivamente. Ao
fim de cerca de 12 anos h um aumento drstico da carga viral e uma diminuio
acentuada de CD4, como visvel no grfico:

No que diz respeito aos objectivos quimioterpicos, estes podem ser resumidos
na pirmide da imagem seguinte, em que se conseguirmos cumprir os objectivos da
base, vamos conseguindo atingir o objectivo do topo.

importante saber as diferentes etapas da replicao do HIV para se avaliar

os alvos. Numa primeira etapa a gp120 liga-se protena CD4 dos linfcitos T. A
gp120 sofre mudana conformacional e liga-se aos receptores CCR5 e CXCR4 da

149

clula do hospedeiro. A gp41 sofre mudana conformacional e funde-se com a

membrana.
Assim os Alvos para a quimioterapia anti-HIV principais so:
- Enzima Transcriptase Reversa anlogos de nucleosdeos e tambm no
nucleosdeos actuam como inibidores da transcriptase reversa;
- Enzima Protease;
- Inibidores para outros alvos (no so objecto do nosso estudo).
Quando ocorrem fenmenos de resistncia, recorre-se a terapias de combinao.
As principais caractersticas dos Frmacos Anti-Retrovirais:
- ter uma alta afinidade para o alvo;
- ser efectivo na preveno da multiplicao e disseminao viral;
- mostrar baixa actividade para cada alvo similar na clula do hospedeiro, ser seguro e
bem tolerado;
- deve ser activo tanto quanto possvel contra uma grande variedade de isolados
virais;
- ter efeito sinrgico e compatvel com outros frmacos usados para tratar as doenas
oportunistas;
- o frmaco deve manter-se acima dos nveis teraputicos dentro das clulas
infectadas e em circulao;
- pode ser administrado por via oral, com a mnima frequncia de doses;
- deve poder atravessar a BHE;
- no deve ser caro.
Quanto aos frmacos que actuam como inibidores da Transcriptase Reversa:
1 - Anlogos de Nucleosdeos
Nos anlogos da 2-desoxitimidina (ao lado), destaca-se o
AZT, um dos mais importantes, e dos mais amplamente utilizados.

de relembrar que estes anlogos necessitam de ser trifosforilados para

serem activados. As cinases responsveis pelas fosforilaes no caso do Herpes,
vimos que eram virais, razo pela qual eram um bom alvo. No caso dos retrovrus, as
cinases usadas so do hospedeiro.

150

Como dito anteriormente, o AZT um dos frmacos mais utilizados. Ele , na

realidade, um pr-frmaco.
O seu Mecanismo de Aco depende da sua difuso
na clula do hospedeiro, dentro das quais sofre
trifosforilaes pelas timidinocinases celulares. O AZT
TP(trifosfosforilado) inibe competitivamente a incorporao
de TFT (trifosfotimidina - substrato natural) no DNA celular
pela aco da transcriptase reversa, reduzindo a sntese do
DNA viral.
O grupo azido (em vez de OH) impede a ligao 5-3
fosfodister e o crescimento da cadeia de DNA. O
MF de AZT decresce a replicao viral por inibio
da actividade da ribonuclease H (RNase). Sendo
um inibidor competitivo da timidilatocinase celular,
reduz os nveis celulares de TFT, o que conduz a
citotoxicidade e aumento do efeito antiviral (por
diminuio da competio para o TF AZT).
Selectividade antiviral devido maior afinidade
para a transcriptase reversa do que para a DNA
Polimerase humana, embora baixas concetraoes
inibam a -DNA Polimerase.
A resistncia que pode ser desenvolvida ao AZT
deve-se a mutagnese do codo da TR. A nvel
dos efeitos laterais os mais comuns so
granulocitopenia, anemia, dores de cabea, naseas e insnias. O risco de toxicidade
hematolgica aumenta com o avano da doena e consequente diminuio do nmero
de CD4 e altas doses de AZT (terapia prolongada). O uso teraputico depende da
dosagem e muito usado em terapia de combinao: usado no tratamento de
infeco por HIV com contagem de clulas CD4<500/mm 3. Em doentes com SIDA e
ARC (CD4 200-500 mm3) o AZT est associado a um aumento da esperana de vida,
diminuio das infeces oportunistas, aumento de peso e aumento dos valores de
CD4.
Outro frmaco muito usado a Estavudina cujo mecanismo de aco
semlhante ao do AZT, sendo que a
nica diferena que este, na sua
forma de trifosfato inibe no s a mas tambm a -DNA Polimerase
celular. O espectro de aco
envolve infeces avanadas por
HIV intolerantes a outra terapia e
em associao com outros anti-HIV. Os efeitos laterais mais comuns so pancreatites,
anemias e aumento das transaminases.
A Didanosina um frmaco 10 a 100X mais potente que o AZT, que apresenta
um mecanismo de aco semelhante ao descrito para

2, 3 didesoxiinosina
DIDANOSINA
ddI (1988)

151

o AZT, com difuso na clula do hospedeiro, sendo metabolizada pela 5-nucleotidase

e posteriormente por outras enzimas celulares ao derivado activo TFddI. Este ltimo
composto inibe competitivamente a transcriptase reversa, interrompendo a sntese do
DNA viral. A selectividade est relacionada com a maior afinidade para a transcriptase
reversa (viral). O espectro de aco so infeces avanadas por HIV em adultos e
crianas com mais de 6 meses. Os efeitos laterais so neuropatias, pancreatites,
diarreia, distrbios do SNC, incluindo dores de cabea e insnias. Leva ao aumento
dos nveis de aminotransferase e cido rico.
A Zalcitabina tem por mecanismo de aco a difuso na clula do hospedeiro,
sendo fosforilada pela desoxicitidinocinase celular e
posteriormente metabolizada por outras enzimas celulares
ao seu metabolito activo 5-trifosfatado (TFddC). Este
composto inibe competitivamente a transcriptase reversa e
terminador da cadeia de DNA viral.
Inibe a DNA polimerase celular, causando uma inibio no
pool de TFdC intracelular o qual pode potenciar a actividade
antiviral. Inibe ainda a sntese de DNA mitocondrial (toxicidade
clnica) e a utilizao teraputica ocorre em adultos, em terapia
de combinao com AZT, em infeces avanadas de HIV e
valores de CD4<300/mm3. usado em monoterapia em doentes
com intolerncia ao AZT.
Os novos inibidores nucleosdeos da Transcriptase Reversa viral so:

2 Inibidores No Nucleosdeos da TR
So geralmente compostos hidrofbicos que se ligam perto do local activo e
no no local nem num stio contguo a este, razo pela qual h muitas resistncias.

A Nevirapina tem por mecanismo de aco ligar-se transcriptase reversa num

local alostrico, hidrofbico, prximo mas no contguo ao local activo da TR, que
quando complexada com o DNA leva a uma mudana conformacional no local activo
da polimerase bloqueando-a numa conformao inactiva. Este local alostrico sofre
facilmente mutaes e consequentemente surgem resistncias. Para as impedir, estes

152

compostos devem ser combinados desde o incio com INTR. Este frmaco um
inibidor no competitivo e reversvel e apresenta um grande selectividade para a TR
do HIV-1, sendo menos txica e com poucos efeitos laterais. O seu uso teraputico dse em terapias de combinao com anlogos nucleosdeos em infeces por HIV.

A Delavirdina apresenta um mecanismo de aco semelhante ao descrito para

a Nevirapina. Tratando-se de uma molcula muito grande, parte dela fica fora do local
onde se liga para que haja a inibio. Trata-se de um inibidor no competitivo e
reversvel. A resistncia que ocorre deve-se a mutao no resduo de Pr-236, mas a
substituio do indol por pirrol evita esta resistncia. O seu uso teraputico em
terapia de combinao em infeces por HIV-1.

Apresenta um mecanismo de aco igual aos de 1 gerao, sendo um inibidor

no competitivo e reversvel. Em termos de resistncias, o Efavirenz apresenta
actividade contra muitas mutantes, mas para algumas variantes a actividade menor.
O grupo ciclopropilo tem menos interaces com Tir-181 e 188 do que a Nevirapina.
Como se trata de uma molcula mais pequena do que esta ltima, o Efavirenz quando
ocorre uma mutao desloca a sua posio de ligao e forma uma ligao de
hidrognio com o principal peptdeo do local de ligao. usado em terapia de
combinao com infeces por HIV.
Quanto aos frmacos que actuam como inibidores da Protease do HIV:
A protease uma enzima homodimrica em C2, em que cada unidade proteica
tem 99 aa. A actividade cataltica da Protease consiste em quebrar as ligaes
Fenilalanina-Prolina de modo a formar protenas funcionais (vricas). Uma vez que a
quebra da ligao peptidica entre estes 2 aa no ocorre com as proteases dos
mamferos, esta uma forma de selectividade para os frmacos inibidores da
Protease do HIV.
Eis o mecanismo de aco da Protease:

153

H um grupo de compostos, os issteros do estado de transio, que devem

conter um grupo OH que mimetize um dos grupos OH do intermedirio tetradrico
normal, para se ligar ao resduo de aspartato no local activo. A estereoqumica deste
grupo importante, sendo preferida a configurao R.

Os inibidores devem ter um isstero no estado de transio com um centro

tetradrico estvel hidrlise. A imagem que se segue representa a ligao do inibidor
ao local activo da Protease do HIV:

Listagem dos compostos utilizados como inibidores da protease:

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Quanto ao Saquinavir, tem por mecanismo de aco ser inibidor competitivo da

protease com 100X mais selectividade para HIV-1 e HIV-2 do que para proteases
humanas. Este frmaco mimetiza o
estado de transio do peptdeo
fenilalanina-prolina impedindo a
formao de protenas funcionais e
estruturais. Em monoterapia adquire
resistncia
muito
rapidamente,
sendo que mais usado em
terapias de combinao com
zidovudina e/ou zalcitabina.
H outros frmacos com igual mecanismo de aco, como o Ritonavir, com
padro de resistncia similar ao
Indinavir mas diferente do
Saquinovir. Apresenta potente
actividade anti HIV-1 e HIV-2 e
apresenta boas propriedades
farmacocinticas
para
administrao oral. Provoca uma diminuio da carga viral e um aumento das clulas
CD4 sendo usado em muitas terapias de combinao (zidovudina+lamivudina;
zalcitabina; saquinovir) e apresenta como efeitos adversos mais comuns as
gastroenterites e problemas neurolgicos.
Os frmacos Indinavir e Nelfinavir tm o mesmo mecanismo de aco que o
Ritanovir e Saquinavir, sendo mais potentes que este ltimo devido a melhores
propriedades farmacocinticas. So usados tambm em terapias de combinao em
infeces com HIV e as suas estruturas esto nas imagens que se seguem:

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A imagem que se segue demonstra as principais mutaes que ocorrem no

codao da transcriptase reversa, demonstrando que as associaes teraputicas so
importantes para reduo da carga vrica, retardar a resistncia e reduzir a toxicidade
medicamentosa.

O grfico que se segue demonstra claramente a necessidade de terapias de

combinao (azul) para manterem os nveis de CD4 elevados e os nveis de carga
viral tambm reduzidos.

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