Cuidado Clnico de dos pacientes con Ebola virus de la

enfermedad en los Estados Unidos

G. Marshall Lyon, MD, MMSc., Aneesh K. Mehta, MD, Jay B. Varkey, MD, Kent Brantly, MD, Lance Plyler, MD,
Anita K. McElroy, MD, Ph.D., Colleen S. Kraft , MD, Jonathan S. Towner, Ph.D., Christina Spiropoulou, Ph.D.,
Ute Strher, Ph.D., Timothy M. Uyeki, MD, MPH, MPP, y Bruce S. Ribner, MD, MPH para la Unidad de
Enfermedades Transmisibles de Emory Serious
N Engl J Med 2014; 371: 2402-2409 18 de diciembre 2014 DOI: 10.1056 / NEJMoa1409838

frica occidental est experimentando actualmente el mayor brote de la enfermedad del virus
del bola (EVD) en la historia. Dos pacientes con EVD fueron trasladados desde Liberia a
nuestro hospital en los Estados Unidos para el cuidado continuo. La malaria tambin se le
haba diagnosticado en un paciente, que fue tratada de manera temprana en el curso de
EVD. Los dos pacientes tenan deplecin de volumen intravascular sustancial y alteraciones
electrolticas marcados. Llevamos a cabo medidas de apoyo agresivas de hidratacin (por lo
general, de 3 a 5 litros de lquidos por va intravenosa por da temprano en el curso de la
atencin) y la correccin de electrolitos. Como condicin de los pacientes mejor clnicamente,
se produjo una disminucin concomitante en la cantidad de virus detectado en plasma.

El mayor brote de EVD en la historia comenz en diciembre de 2013 en Guinea, un pas de

frica occidental. 1 A finales de marzo, Liberia haba reportado siete casos. A finales de mayo,
la epidemia se haba extendido a Sierra Leona. Al 5 de noviembre de 2014, se haba notificado
un total de 13.042 casos de EVD (incluyendo 4.818 muertes) en seis pases de frica
occidental (Guinea, Sierra Leona, Liberia, Mal, Nigeria y Senegal), los Estados Unidos y
Espaa . 2
EVD causa una enfermedad febril inespecfica asociada con mialgia, con la progresin de los
sntomas gastrointestinales (dolor abdominal, nuseas, vmitos, y diarrea). En la segunda
semana de la enfermedad, los sntomas hemorrgicos y sepsis pueden
desarrollar. 3.5 Mortalidad por EVD histricamente ha fluctuado entre 40 al 88%. 3,4,6-8 El brote
actual se atribuye a Zaire ebolavirus(EBOV). La tasa de letalidad agregado asociado con EBOV
es del 78%, que es superior a la de otras especies de virus de bola. 4,8,9 En este artculo
examinamos la evolucin clnica de los dos trabajadores de la salud estadounidenses que
contrajeron EVD en Liberia y fueron trasladados a Hospital de la Universidad de Emory para la
gestin continua.

LOS INFORMES DE CASOS

Paciente 1
El primer paciente fue un mdico de 33 aos de edad que haba estado trabajando en Liberia
desde octubre de 2013, tiempo durante el cual se haba mantenido sano mientras toman
terapia de combinacin diaria con atovacuona y proguanil como profilaxis contra la malaria. En
abril de 2014, l y su equipo cre una unidad de cuidados EVD en Monrovia, y los pacientes

con casos confirmados EVD comenzaron a llegar en esta instalacin el 11 de junio de 2014. El
23 de julio de 2014, se despert sintindose febril y fatigado; su temperatura oral fue 37,8
C. Inform sus sntomas a sus colegas y se qued en casa. Resultados en dos pruebas de
diagnstico rpido para la malaria (Standard Diagnostics) fueron negativos. Comenz el
tratamiento del paludismo emprica con artemter y lumefantrina. Ms tarde ese da, su
temperatura oral fue de 38,6 C, y las nuseas desarrollado. l se puso a prueba para la
malaria por medio de una prueba de diagnstico rpido y la fiebre amarilla, la fiebre de Lassa, y
EBOV por medio de (RT-PCR) en tiempo real semicuantitativos revertir-polimerasatranscriptasa-reaccin en cadena, todos los cuales se realizaron en el Laboratorio de
Referencia Nacional de Liberia. Los resultados de todas las pruebas fueron negativas.
Como continuaron sus fiebres, se administraron por va intravenosa la solucin de Ringer
lactato y antibiticos empricos. El da 4 de la enfermedad, repetir la prueba de sangre para la
malaria, la fiebre amarilla, la fiebre de Lassa, y EBOV mostr resultados positivos para
EBOV. El da 6, una erupcin petequial desarrollado en los brazos y en el pecho, la fiebre est
enriquecida a 40,3 C, y tena creciente malestar. El dolor abdominal y diarrea profusa tambin
desarrollaron. La erupcin progres a una erupcin maculopapular que cubre su cuerpo de las
piernas para enfrentar. Tambin tuvo un episodio de melenas y recibi 1 unidad de sangre
entera. En el da 7, tuvo hematemesis y recibi otra unidad de sangre entera. Ms tarde ese
mismo da, recibi 1 unidad de sangre entera convaleciente de un paciente que haba
recuperado de EBOV. Sin embargo, su condicin sigui empeorando. Para la fiebre y mialgias,
recibi 1 g de paracetamol cada 6 horas. l hidratado por va oral con Tang y Gatorade, a pesar
de la anorexia persistente. El da 9, recibi una dosis intravenosa de ZMapp, un cctel
experimental de tres anticuerpos EBOV-glicoprotena especfica monoclonales (Mapp
biofarmacuticas y LeafBio). El equipo mdico el cuidado de l, report mejoras en sus signos
vitales y el estado de alerta en las 8 horas despus de la infusin de la mezcla de anticuerpos
monoclonales. Adems, la extensin de la erupcin disminuy, y el paciente inform que su
nivel de energa haba aumentado hasta el punto de que era capaz de caminar.
El da 10, fue trasladado a la Unidad de Enfermedades Transmisibles grave (SCDU) en el
Hospital de la Universidad de Emory en Atlanta. A la llegada al hospital el da 11, estaba febril
(temperatura, 38,9 C) y tena taquicardia (120 latidos por minuto), pero la presin arterial se
mantuvo estable, con presiones arteriales medias de 67 a 103 mm Hg. Se requiere de
suplementos de oxgeno a una velocidad de 2 litros por minuto durante las primeras 48 horas,
ya que su saturacin de oxgeno por pulsioximetra (SpO

) fue del 91 al 93% mientras

respiraba aire ambiente. No haba evidencia clnica de hipovolemia (ortostatismo y taquicardia

en reposo) a pesar de 3+ edema con fvea hasta la cintura. l no tena signos de sangrado,
pero tena una erupcin petequial persistente. Haba disminuido ruidos respiratorios y torpeza
en la percusin en el trax inferior derecha, los resultados que fueron consistentes con un
pequeo derrame pleural, aunque no la radiografa de trax se realiz para confirmar este
hallazgo. Hubo dolor leve a la palpacin en el cuadrante superior derecho del abdomen, pero el
lapso de hgado era normal. Los exmenes de laboratorio se realizaron en el SCDU con el uso

de la instrumentacin en el punto de atencin. Figura 1 FIGURA 1

Valores de

laboratorio durante el curso de la enfermedad de Ebola Virus (EVD) en pacientes 1 y 2. muestra los cambios

en los valores de laboratorio pertinentes sobre la duracin de la estancia en el hospital.

Una medicin de punto de cuidado mostr un ndice internacional normalizado de 1,3. La
funcin renal del paciente era normal durante la hospitalizacin. Una muestra de plasma que se
recab el ingreso en el hospital dieron positivo por EBOV el ensayo de RT-PCR
semicuantitativo en los Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades (CDC). El
recuento de plaquetas ms bajo (51.000 por milmetro cbico) se produjo el da 14 de la
enfermedad. Inmediatamente despus de su ingreso, el paciente fue sometido a reanimacin
volumen intravenosa, que se realiz inicialmente con solucin salina normal, con fluidos
cambiado posteriormente a 5% de dextrosa y solucin salina medio normal con cloruro de
potasio.
Despus de la reanimacin con lquidos inicial, contracciones ventriculares prematuras
frecuentes en hasta 6 episodios por minuto desarrollados. Se encontr que el paciente tenga la
hipopotasemia (nivel de potasio, 3,0 mmol por litro; lmite inferior de la gama normal, 3,6 mmol
por litro). Recibi 80 a 100 mmol de cloruro oral o intravenosa de potasio por da durante los
primeros 5 das de hospitalizacin. Continu con diarrea, con una potencia total de 2 a 4 litros
por da. Los objetivos de su cuidado eran para equilibrar la entrada y salida de lquidos y para
corregir alteraciones electrolticas. Con el fin de reemplazar la prdida de lquidos por la
diarrea, se requiere de 2 a 5 litros de lquidos por va intravenosa por da (adems de la ingesta
oral) hasta el da 17. Adems, su consumo alimenticio se complement con las bebidas de
protena orales y un multivitamnico.
El paciente recibi infusiones adicionales de la cctel de anticuerpos en los das 12 y 15 de la
enfermedad, sin efectos adversos. En el da 15 de la enfermedad, se convirti sin fiebre. Entre
los das 14 y 17, la frecuencia y el volumen de las heces disminuyeron; heces se formaron en el
da 17, y se detuvieron lquidos intravenosos. En el da 29, fue destituido de aislamiento
despus de dos muestras de plasma consecutivos que fueron recogidos al menos 24 horas de
diferencia tuvieron resultados negativos para EBOV en el ensayo de RT-PCR
semicuantitativa. Fue dado de alta al da siguiente.
Paciente 2
El segundo paciente fue un misionero femenino de 59 aos de edad que haba estado
trabajando en Liberia en la misma facilidad como paciente 1. Ella trabajadores de la salud
asistida con ponerse y quitarse el equipo de proteccin personal y la realizacin de
descontaminacin. El 22 de julio de 2014, se observ la aparicin de fiebre, fatiga y malestar
general. Un frotis de sangre para la malaria fue positivo, y se le prescribi artemter-

lumefantrina durante 4 das. Sin embargo, ella segua siendo febril, con una temperatura
mxima de 39.4 C. Se inici la ceftriaxona emprica, pero una erupcin troncal
desarrollada. La azitromicina oral fue sustituido pero caus hinchazn mano; su tratamiento se
cambi con xito a la levofloxacina oral. Una muestra de suero que se obtuvo en el da 5 de la
enfermedad dio un resultado positivo para EBOV en el ensayo de RT-PCR.El da 9, astenia que
requiere ayuda para caminar desarrollado, as como la diarrea sin nuseas o vmitos. A pesar
de la anorexia, el paciente continu bebiendo lquidos, incluyendo la solucin de rehidratacin
oral. El da 10, recibi una infusin de la experimental cctel de anticuerpos ZMapp.Tena un
poco de mejora subjetiva de la energa dentro de las 8 horas despus de la infusin, y su
apetito mejor en el da 11 de tal manera que ella poda comer alimentos slidos, pero ella
permaneci fatigado y dbil. El da 12, se le observ a tener un poco de sangrado menor de
sus sitios de la nariz y de venopuncin; el nivel de hemoglobina fue de 11,5 g por decilitro, y
ella recibi 1 unidad de sangre entera. Ella recibi una segunda infusin del cctel de
anticuerpos sin efectos adversos en el da 13.
El da 14, el paciente fue mdicamente evacuados de Liberia para el Hospital Universitario de
Emory y lleg el da 15. Durante el transporte, el acceso intravenoso no se pudo obtener debido
a anasarca. A su ingreso a la SCDU, tena evidencia de hipovolemia (presin central venosa
inicial, 3 cm de agua, despus de la colocacin de un catter venoso central en la vena yugular
interna derecha) a pesar de 3+ anasarca picaduras. Ella estaba afebril y permaneci sin fiebre
durante todo hospitalizacin. Ella tena taquicardia intermitente, de hasta 104 latidos por
minuto, pero con presiones arterial media (en las lecturas del manguito) que se mantuvo a los
87 y 119 mm Hg. Ella tena taquipnea intermitente, con hasta 25 respiraciones por minuto,
aunque la SpO 2 se mantuvo a ms de 92%, con la suplementacin de oxgeno de 1 a 3 litros
por minuto mediante una cnula nasal. Los exmenes de laboratorio mostraron tanto
hipopotasemia e hipoalbuminemia. (Todos los datos de laboratorio se proporcionan en la Figura
1 ).
La funcin renal del paciente permaneci normal durante su hospitalizacin. Una prueba de la
malaria rpido (BinaxNOW Malaria, Alere) fue negativa. Una muestra de plasma que se recab
el da 15 dieron positivo por EBOV el ensayo de RT-PCR semicuantitativa en el CDC. El
paciente recibi rehidratacin intravenosa con solucin salina normal, que fue cambiado
posteriormente a 5% de dextrosa y un medio de solucin salina normal, con 40 mmol de cloruro
de potasio y suplementos de potasio oral. En el transcurso de los primeros 2 das en nuestro
hospital, que requiere de 2 a 3 litros de lquidos por va intravenosa, adems de los fluidos
orales y de 60 a 80 mmol de cloruro de potasio por da. El aumento constante de los niveles de
fosfatasa alcalina se atribuy a la hipocalcemia ( Figura 1 ). Sin embargo, no hemos podido
fraccionar la fosfatasa alcalina para confirmar hueso como fuente. El paciente tuvo
trombocitopenia en llegar, pero no requiri la transfusin de 1 unidad de plaquetas (O
negativos) hasta el da 17. El da 16, el paciente recibi una tercera dosis de la experimental
cctel de anticuerpos ZMapp. Tena unos heces blandas entre los das 12 y 20 pero sin
diarrea. La neuropata perifrica desarrollado en ambos pies, que respondieron a la

gabapentina. Despus de 20 das de la enfermedad, su anorexia y astenia mejoraron. Fue

dada de alta del hospital el da 29, despus de dos muestras de plasma consecutivos que se
recogieron al menos 24 horas de diferencia fueron negativos para EBOV el ensayo de RT-PCR
semicuantitativa. En el momento del alta, ella fue capaz de caminar sin ayuda.
Seguimiento clnico
Los dos pacientes recibieron ZMapp bajo investigacin aprobacin de nuevos medicamentos
de emergencia de la Administracin de Drogas y Alimentos; tanto por escrito el consentimiento
informado, originalmente en Liberia y otra vez a la llegada a los Estados Unidos. Los dos
pacientes tuvieron una disminucin en la carga viral EBOV plasma (con el correspondiente
aumento en los valores de umbral de ciclo en el ensayo de RT-PCR semicuantitativa) durante
la hospitalizacin.EBOV fue aislado de una muestra de sangre que se recogi de Paciente 1 en
el primer da de la hospitalizacin (da enfermedad 11). EBOV cido nucleico era detectable en
el plasma y en la orina durante casi 4 semanas despus de la aparicin de la enfermedad. Los
dos pacientes tenan anticuerpos IgM e IgG detectables despus de la segunda semana de la

enfermedad. Figura 2FIGURA 2

Asociacin entre anticuerpos EBOV-especficas, carga

viral, y EVD sntomas.muestra los resultados de ensayos de RT-PCR semicuantitativa para

respuestas EBOV y de inmunoglobulinas en la dos pacientes. En general, existe una

correlacin entre el aumento de los niveles de anticuerpos y la disminucin de los valores de
umbral de ciclo de ensayo de RT-PCR.
Paciente 1 Paciente 2 y cada uno tena una evaluacin de seguimiento 4 semanas despus de
la descarga. Ambos pacientes reportaron un incremento continuo de la fuerza y la
resistencia. El paciente 2 report la resolucin de la neuropata perifrica, y se le dio
instrucciones sobre estrechndose gabapentina.

DISCUSIN
Dos pacientes con EVD que fueron tratados en el Hospital de la Universidad de Emory tenan
hipovolemia, hipopotasemia, hipocalcemia, e hipoalbuminemia. Paciente 1 tambin tena
hiponatremia. Ambos pacientes tenan trombocitopenia sin evidencia de coagulopata. Con el
fluido agresivo y reemplazo de electrolitos, la condicin de ambos pacientes mejor. El
beneficio clnico de la terapia con anticuerpos monoclonales experimental en estos pacientes
es desconocido. Se observaron los dos pacientes a tener mejora subjetiva y objetiva poco
despus de recibir la primera dosis de la cctel de anticuerpos, pero esta mejora se produjo en
el contexto de recibir otro tipo de atencin tambin. Los estudios en animales han demostrado
un beneficio de supervivencia para ZMapp incluso cuando el tratamiento se inici despus de la

aparicin de los sntomas. 10 Sin embargo, actualmente no existen datos sobre la seguridad o
eficacia de ZMapp en los seres humanos. La mejora clnica en estos pacientes podra ser el
resultado de un efecto directo de los anticuerpos, de mejora en el estado lquido a travs de
aumento de la presin onctica, o de otros factores no identificados. Se necesitan ensayos
clnicos controlados para evaluar la eficacia de ZMapp para EVD.
Aunque es probable que la mayora de las muertes por EVD son causados por la disfuncin
multiorgnica y shock sptico o coagulacin intravascular diseminada y complicaciones
hemorrgicas, 7,11,12 Nuestra hiptesis es que un subgrupo de pacientes puede morir a causa
de complicaciones de la hipovolemia y desarreglo electrolito concomitante, principalmente
hipopotasemia . El paciente 1 tena alguna ectopia ventricular, por lo que sospechamos que las
anormalidades electrolticas y los cambios de volumen pueden causar arritmias cardiacas y
muerte sbita de causa cardaca en algunos pacientes.
Nuestra experiencia con estos dos pacientes se basa en datos publicados que incluyeron
pacientes con EVD. Rollin et al. 13 informado de que el desarrollo de la insuficiencia heptica
(como se muestra por un nivel elevado de aspartato aminotransferasa, pero no de la alanina
aminotransferasa) o insuficiencia renal se asoci con un mayor riesgo de muerte. 13 Uno de
nuestros pacientes tenan lesin heptica sustancial pero con buena funcin heptica sinttica
y una buena funcin renal mantenida. Rollin et al. inform que la hipoalbuminemia,
hipocalcemia y la amilasa dmero-D se asociaron con una mayor mortalidad entre los pacientes
con EVD causados por Sudn ebolavirus (SUDV). 13 Sin embargo, los dos pacientes de
nuestro estudio tenan hipoalbuminemia y de la fosfatasa alcalina elevadas, que debera ser
predictivos de un mayor riesgo de muerte. 13 Adems, sus niveles de calcio en suero estaban
cerca de los niveles que se encontraron por Rollin et al. que se asocia con una mayor
mortalidad. 13
En nuestros pacientes, el volumen agresivo y reposicin de electrolitos con un enfoque especial
en la sustitucin de potasio y calcio parecan ser de valor. Aunque creemos que la hidratacin
agresiva es importante, el sndrome de fuga vascular puede conducir a la acumulacin
sustancial de lquido en el tercer espacio, incluyendo derrames pleurales. Este hallazgo sugiere
la necesidad de ajuste de reposicin de lquidos sobre la base del estado respiratorio del
paciente. Aunque la solucin de rehidratacin oral recomendada por la Organizacin Mundial
de la Salud contiene algo de potasio,14 fluidos intravenosos ms que se recomiendan para la
rehidratacin no tienen importantes niveles de potasio, calcio o magnesio. 14 Rehidratacin con
bebidas deportivas comerciales pueden aumentar el riesgo de hipopotasemia. 15 Por lo tanto,
nuestros resultados sugieren que puede ser prudente para complementar la rehidratacin oral
con potasio por va oral, calcio y magnesio, especialmente en pacientes con diarrea a gran
volumen.
Medicin de cargas virales y pruebas para respuestas de anticuerpos a EBOV slo se
realizaron despus de las dos pacientes llegaron a los Estados Unidos, y tanto los pacientes

tenan evidencia de niveles EBOV-anticuerpos especficos IgM e IgG en ese momento ( Figura
2 ). En un estudio anterior, los anticuerpos EBOV IgM e IgG fueron detectables en 8 a 10 das
despus de la aparicin de la enfermedad, con el pico de anticuerpos IgM a los 18 das. 16 IgG
SUDV es detectable hasta por 12 aos. 16,17 en ambos de nuestro pacientes, cargas EBOV
plasma disminuyeron con el tiempo, en correlacin con la resolucin de la enfermedad y de
laboratorio anomalas clnicas. Sin embargo, EBOV ARN continu siendo detectable hasta que
la cuarta semana de la enfermedad. No est claro si esto representa la persistencia del virus
infeccioso o ARN simplemente detectable.
Ambos de nuestros pacientes recibieron transfusiones de sangre total en Liberia, incluyendo
(en el caso de paciente 1) sangre de un superviviente EVD. Aunque suero de convaleciente de
los sobrevivientes de bola se ha administrado previamente, hay inferencias con respecto a
sus beneficios posible sin un ensayo clnico controlado. 18,19 Los pacientes con EVD y el
beneficio coagulopata de infusin de plasma y plaquetas fresco congelado. 20,21 Algunos
expertos recomendar el uso temprano de transfusiones de plaquetas, ya que las plaquetas
producen la mayora del ligando soluble CD40 que est presente en la sangre. 21 Tal uso se ha
correlacionado con la supervivencia en pacientes infectados por el SUDV. 21 Por lo tanto, la
capacidad para fraccionar y administrar productos sanguneos de forma segura puede ser
beneficioso para los pacientes en esta epidemia.
Nuestra experiencia limitada con dos pacientes no se puede extrapolar a todos los pacientes
con EVD. Enfermera Sin embargo, cuidados intensivos, la rehidratacin oral e intravenosa
agresiva, la suplementacin de electrolitos, y transfusin de hemoderivados parecan ser
crticos para un resultado positivo en nuestros pacientes con EVD.
Las opiniones expresadas en este artculo son las de los autores y no representan necesariamente la posicin
oficial del CDC.
Con el apoyo de los CDC.
Formas de divulgacin proporcionados por los autores estn disponibles con el texto completo de este artculo
en NEJM.org.
Drs. Lyon y Mehta contribuyeron igualmente a este artculo.
Este artculo fue publicado el 12 de noviembre de 2014, en NEJM.org.
Damos las gracias a Nancy Writebol y su familia y la familia de Kent Brantly; Drs. John Fankhauser y Deborah
Eisenhut y los equipos de SIM, Bolsa del Samaritano, y el hospital ELWA; Drs. Debra Birnkrant y Robert Kosko y
el personal de la Divisin de Productos Antivirales de la Food and Drug Administration; Drs. Miles Brennan y
Jeanne Novak y su equipo en CBR Internacional; Drs. David Kuhar y Paul Meechan y el personal de la Divisin
de Promocin de Salud de Calidad y Medio Ambiente, Seguridad, y la Oficina de Cumplimiento de la Salud de
los CDC; Dr. Stuart Nichol, Shelley Campbell, Aridth Gibbons, y Deborah Cannon en la Rama de Patgenos
Virales Especial del CDC; Dr. Gary Kobinger del Laboratorio Nacional de Microbiologa de la Agencia de Salud
Pblica de Canad; y los Dres. Rachel Friedman, Mark Mulligan, Monica Farley, y el personal de la Divisin de
Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Emory.

FUENTE DE INFORMACIN
De los Departamentos de Medicina (GML, AK Mehta, JBV, CSK, BSR), Patologa (CSK) y Pediatra (AK
McElroy), Divisin de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de la Universidad Emory, y los
Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades ( AK McElroy, JST, CS, Estados Unidos, TMU) - tanto
en Atlanta; y Bolsa del Samaritano, Boone, Carolina del Norte (KB, LP).
Solicitudes de reimpresin al Dr. Lyon en 101 Woodruff Cir., WMB 2101, Atlanta, GA 30322, o
al gmlyon@emory.edu .
Una lista completa de los investigadores de la Unidad de Enfermedades Transmisibles de Emory grave se
presenta en el anexo complementario , disponible en NEJM.org.