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Gros plan sur

Le diabte insulinodpendant,
maladie du pancras, maladie auto-immune
Dr Nathalie Cartier
Inserm U. 342 (Hpital Saint-Vincent-de-Paul, Paris)
Le diabte de type I rsulte de la destruction auto-immune des cellules bta des lots de Langerhans.
Cette destruction respecte, au contraire, les autres cellules endocrines plus priphriques,
cellules glucagon, somatostatine, polypeptide pancratique.

e diabte insulinodpendant (DID) rsulte de


la destruction slective des cellules bta insulinoscrtrices, qui constituent 60 70 %
des cellules endocrines des lots de Langerhans.
Les mcanismes immunitaires responsables de
la destruction des lots restent controverss, mais on
sait aujourdhui que lactivation de la raction autoimmune prcde de plusieurs annes le syndrome
hyperglycmique. La destruction est progressive et
ne devient cliniquement apparente que lorsque la
majorit des cellules bta est dtruite.
Limportance de la raction auto-immune dans
le dveloppement du diabte de type I conduit une
nouvelle approche de son histoire naturelle. La reconnaissance plus fine des mcanismes mis en jeu
ouvre, en outre, la voie du futur traitement prcoce de la raction auto-immune, remplaant celui du dficit secondaire en insuline.

munitaire contre lagent infectieux, mais aussi contre


la cellule cible exprimant lauto-antigne (1). On
sait par exemple que la glutamate dcarboxylase partage des pitopes communs avec des virus coxsackies.

La destruction
des cellules bta est mdie
par les lymphocytes T
Linteraction entre lymphocytes T CD4+ et
cellules prsentant lantigne est centrale dans le
dclenchement de la raction auto-immune (2).
Elle est lorigine de la cascade dactivations cellulaires qui conduit la destruction des cellules bta.
Elle met en jeu le rcepteur antignique la surface
du lymphocyte T et un peptide, fragment de dgradation dun auto-antigne, insr dans la poche forme par la molcule de classe II du complexe ma-

jeur dhistocompatibilit, porte par une cellule prsentant lantigne. Cette activation initiale induite
par la prsentation dun ou plusieurs auto-antignes
insulaires se fait directement dans llot de Langerhans.
Les lymphocytes T CD4+ ne reconnaissent
lauto-antigne que sil est port par des cellules prsentant lantigne dites professionnelles , comme
les macrophages, mais pas sil est port par la cellule bta. La reconnaissance par ces cellules implique
donc que lantigne ait t libr par une lsion
pralable de la cellule bta. Les cellules CD4+ peuvent alors exercer leur rle damplification de la rponse immunitaire.
Les lymphocytes T CD8+, au contraire, peuvent reconnatre lantigne directement sur la cellule bta (4). Ce sont ces lymphocytes cytotoxiques
qui seront responsables de la destruction de la cellule bta, mais leur mise en jeu suppose lintervention rgulatrice des CD4+ auxiliaires (3).

La rupture
de la tolrance du soi
Deux conditions sont ncessaires au dveloppement dune maladie auto-immune : la prsence de
lymphocytes T dits autoractifs, capables de ragir contre des auto-antignes, et de cellules capables de prsenter lauto-antigne ces cellules
autoractives et dactiver la raction immune.

Prdisposition
gntique

Quantit de cellules bta

Les mcanismes capables de dclencher la raction auto-immune anti-lots sont encore mal
connus, mais peuvent concerner une anomalie extrinsque, modifiant la prsentation des auto-antignes, ou une anomalie de lorgane cible, la cellule
bta, anomalie gntique ou lie lenvironnement.
Un des mcanismes possibles de cette rupture
de tolrance est le phnomne dit de mimtisme
molculaire. Lintroduction dun agent tranger
dans lorganisme, par exemple un virus prsentant
des pitopes communs avec un auto-antigne de la
cellule bta, est susceptible dactiver la rponse im-

DVELOPPEMENT DU DID
ET MASSE CELLULAIRE BETA

Facteur dclenchant
Raction
immunologique
Apparition
danticorps
anticellules
dlot
Scrtion
dinsuline
normale

Perte
progressive de la
scrtion
dinsuline
Glycmie
normale

Prsence
de peptide C
Pas de
peptide C

Source :
Extrait de lAtlas de Diabtologie.
A.I.M. et Laboratoires Servier.

N 87 2003 A.I.M.

Diabte
clinique

ge (annes)

Bien que la survenue du DID soit


brutale, elle est prcde dune
longue priode prclinique asymptomatique. Cette dernire peut-tre
lie laction de facteurs environnementaux sur un fond de prdisposition gntique individuelle.
Pendant cette priode prclinique,
les cellules bta sont dtruites progressivement et des anticorps anticellule dlot (ICA) peuvent apparatre des annes avant la
manifestation clinique du diabte.
Cette manifestation clinique survient quand plus de 90 % des cellules dlots ont t dtruites ou
quand les besoins en insuline dpassent les capacits scrtoires de
la masse restante des cellules bta.
La destruction totale des cellules bta
peut tre dtecte par labsence de
peptide C dans le srum.
Entre la survenue des anomalies
immunologiques et lapparition du
diabte clinique peut scouler un
temps trs variable, de 5 mois 10
ans.

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TISSU

Quels sont
les antignes cibles
de la raction autoimmune?
Plusieurs auto-antignes, reconnus par des
auto-anticorps et des lymphocytes T prsents
dans le sang de patients porteurs dun diabte
de type I, sont la cible de la raction immunitaire anti-lots. Certains de ces anticorps
sont dtects un stade infraclinique et
pourraient tre utiliss comme test diagnostique prcoce.
Les anticorps anti-lots (ICA, Islet Cell
Antibodies) sont retrouvs chez 60 80 % des
diabtiques de type I au moment dudiagnostic. Leur prvalence chez les apparents du
premier degr est de 2 10 % (5 10 % chez
les frres et surs). Plus le titre des ICA est
lev la premire dtection, plus le risque de
dvelopper un DID est grand.
Les anticorps anti-insuline (IAA) sont
dtects avant toute insulinothrapie. A eux
seuls, leur valeur prdictive est faible, mais
leur prsence chez les sujets ICA positifs augmente significativement le risque de survenue dun diabte.
Citons galement les auto-anticorps antiGAD 65 (la GAD est une protine catalysant
la formation du GABA) et les auto-anticorps
anti-IA2 (un composant de lactivit ICA).
Cependant, il reste aujourdhui impossible
de distinguer avec certitude les auto-antignes
impliqus dans lactivation initiale de ceux
qui sont secondairement librs par la destruction des cellules bta.

Les aspects gntiques


Le diabte de type I atteint 1/300 enfants
dorigine europenne avant lge de 20 ans.
La maladie est le plus souvent isole dans une
famille ; pourtant le risque de diabte dans
la fratrie dun enfant diabtique (6 %) est
15 fois suprieur la prvalence de la maladie dans la population gnrale. Le dterminisme du diabte de type I a bien une
composante gntique mais celle-ci est complexe, faisant probablement intervenir plusieurs gnes, et nexplique pas tout.

La rgion du CMH
Lintervention prdominante de la rgion
du complexe majeur dhistocompatibilit
(CMH) dans le diabte de type I est connue
depuis les annes 70. Cest la rgion qui prescrit la liaison la plus forte avec la maladie. Le
CMH (galement appel HLA) est un ensemble de gnes codant des protines qui,
la surface des cellules, prsentent les antignes
aux lymphocytes et mettent en route la rponse immunitaire.
Cest une trs grande rgion o sont localiss en particulier les gnes HLA-A, -B, C, -DR, -DQ et -DP. Il existe de multiples
formes allliques de chaque type de gne (cest
--dire des variations particulires de ces gnes
dun individu lautre). Ce polymorphisme
dtermine pour chaque individu la spcificit
et laffinit de la liaison dun antigne. Il explique que les individus rpondent de faon
diffrente aux antignes quils rencontrent.

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Il reste difficile de prciser quels gnes


particuliers de cette rgion sont impliqus
dans le DID. En effet, les associations dcrites entre des allles et le diabte sont
complexes et varient selon les populations.
Chez les Caucasiens, les diabtiques de
type I sont, dans plus de 90 % des cas, DR3
et/ou DR4 et les htrozygotes DR3/DR4 ont
un risque accru traduisant un effet synergique
des deux haplotypes ; plus rarement, ils sont
DR1 ou DR8. linverse, les individus DR15
sont protgs de la maladie.
Chez les Noirs, la susceptibilit au diabte est associe DR7 et DR9 et chez les Japonais DR4 et DR9. On sait par ailleurs quil
existe une association prfrentielle de certains allles DQ et DR.
Le lien entre la nature chimique de la
molcule de classe II ainsi dtermine et
laffinit de cette molcule pour un peptide
diabtogne reste malheureusement incompris.

Virus

Cellule infecte

Macrophage
1
PHAGOCYTOSE

CD8
CMH 1
CMH II

Antigne
2

PRSENTATION
DE LANTIGENE

Lyse de la cellule infecte


CD4

Les autresrgions impliques


3 ACTIVATION DES
LYMPHOCYTES T CD8
CYTOTOXIQUES

Plus rcemment, des analyses gntiques


systmatiques ont permis didentifier des rgions chromosomiques contenant des gnes
impliqus dans le diabte de type I. Pour cela,
des paires de frres ou surs atteints de diabte ont t gnotypes. De cet norme travail (120 000 gnotypages), 20 rgions chromosomiques ont t isoles avec des degrs
de liaison la maladie variables.
Six espaces contenant des gnes putatifs
appels IDDM (pour Insulin Dependent Diabetes Mellitus), ont plus particulirement t
dfinis. Ils sont ports par les chromosomes
2, 6, 11 et 15 et certains sont voisins de gnes
connus. Ainsi, IDDM2 (chromosome 11p),
est proche du gne de linsuline et IDDM3
(chromosome 15q) du gne du rcepteur IGF1
(Insulin Growth Factor 1).

ACTIVATION DES
LYMPHOCYTES T CD4
AUXILIAIRES

PANCRAS

Cellule de Langerhans
CD8

Que retenir de ces donnes?


La rgion du CMH reste la plus fortement implique dans le diabte insulinodpendant. Dautres gnes interviennent; ils
sont multiples et polymorphes, agissant indpendamment ou de faon interactive et en
troite intrication avec les facteurs environnementaux. Tout ceci explique combien la localisation des gnes de prdisposition au diabte reste difficile.

4 RECONNAISSANCE DE
LAUTOANTIGENE PORT
PAR LA CELLULE

PRSENTATION PAR
LE MACROPHAGE

Le poids de
lenvironnement
Le rle des facteurs environnementaux sur
un terrain de susceptibilit gntique apparat
clairement dans le dveloppement de la maladie. Ainsi, la concordance pour la maladie de deux jumeaux monozygotes nest que
de 30 40 %, malgr la similitude de leur patrimoine gntique. Lenvironnement joue un
rle cl dans la survenue de la maladie. De
nombreuses donnes pidmiologiques rapprochent, en particulier, la survenue du
diabte dpidmies virales.
Il est en fait difficile de faire la part du rle
des facteurs environnementaux dans le dclenchement de la maladie et la modulation
de lauto-immunit.

ACTIVATION DU
LYMPHOCYTE T CD4
ET AMPLIFICATION DE LA
RACTION

LYSE DE LA CELLULE
ET LIBRATION DAUTRES
AUTOANTIGENES