Perspectives thrapeutiques

Angiotensine IV

fonctions cognitives

Les effets de langiotensine II et

de ses drivs au niveau du systme nerveux central ne concernent pas seulement la rgulation
de la PA, mais aussi diverses
fonctions neurologiques.

Laugmentation de la PA induite par leffet

vasoconstricteur de langiotensine est attribue la
stimulation des rcepteurs AT1. La liaison avec langiotensine II (et sans doute avec langiotensine III,
qui a la mme affinit pour les rcepteurs AT1) modifie la conformation du rcepteur AT1 et lactive. La
transduction du signal emprunte alors diffrentes voies
intracellulaires, qui conduisent entre autres une augmentation de lentre de calcium dans la cellule
(risque de surcharge calcique, pro-apoptotique), responsable dune stimulation du mtabolisme oxydatif (gense de radicaux libres neurotoxiques).

Angiotensine
crbrale II/III
Hypothalamus

Plasticit

neuronale
Hippocampe

VP
CRH

Apprentissage
Mmoire

Noyaux bulbaires

Systme
sympathique
Barorflexe

A quoi sert langiotensine crbrale ?

Dr Atul Pathak, Pr Jean-Michel Snard, Pr Michel Galinier
Le systme rnine-angiotensine (SRA), dont limportance clef en physiologie et en physiopathologie
cardiovasculaire est aujourdhui bien connue, possde la fois une composante circulante
et des composantes tissulaires, notamment dans le cerveau. Le SRA crbral parat jouer un rle
important dans la vulnrabilit du cerveau lHTA et lischmie, accroissant lintrt
des mdicaments agissant sur la voie de langiotensine II et pouvant rendre compte, entre autres,
de lefficacit des antagonistes du rcepteur AT1 en prvention des AVC.

a dcouverte dans le systme nerveux central de lensemble des lments du systme

rnine-angiotensine (angiotensinogne, angiotensines I et II, rnine, enzyme de conversion) a
rvl aux chercheurs lexistence dun SRA spcifique du tissu crbral.

Le SRA crbral :
un rgulateur parfois drgl
Le systme rnine-angiotensine crbral ressemble en bien des points au SRA priphrique, mais
sa localisation lui confre de nombreux effets centraux spcifiques.

Sources :
Le Dr Atul Pathak est cardiologue au CHU de
Rangueil, et CCA dans le service de Pharmacologie du CHU.
Le Pr Jean-Michel Snard est neurologue et
PU-PH en Pharmacologie des CHU de Toulouse.
Le Pr Michel Galinier est PU-PH au sein de la
fdration des services de Cardiologie des CHU
de Toulouse.
Voir la bibliographie en fin darticle.

Ainsi, le SRA crbral participe la rgulation

centrale de la pression artrielle. Ces effets compltent laction priphrique vasoconstrictrice du
SRA circulant.
Le SRA crbral intervient aussi sur des fonctions plus spcifiquement crbrales, comme les phnomnes de mmoire ou dapprentissage.

angiotensinergiques. Il existe donc une production

neuronale dangiotensine II, issue de laction de
lenzyme de conversion sur langiotensine I. En outre,
deux molcules sont issues du mtabolisme de langiotensine II par des aminopeptidases crbrales :
langiotensine III (aminopeptidase de type A) et
langiotensine IV (aminopeptidase de type N).

En pathologie, le SRA crbral est mis en jeu

court terme lors de situations de stress (hmorragie, dshydratation aigu), mais son activation chronique est incrimine dans la pathognie dun
grand nombre daffections tropisme cardiaque
et vasculaire (HTA, athrosclrose) et de leurs complications crbrales : accident vasculaire crbral,
ischmie crbrale chronique, dmences vasculaires.

Langiotensine II agit principalement en se

fixant ses rcepteurs AT1 et AT2, responsables
deffets globalement opposs. Ces rcepteurs sont
les mmes que ceux retrouvs en priphrie.
Langiotensine III a la mme affinit que langiotensine II pour les rcepteurs AT1 et AT2 (aucun rcepteur spcifique pour langiotensine III na
t dcouvert ce jour).
En revanche, langiotensine IV agit sur un rcepteur diffrent. Celui-ci a t rcemment identifi, il sagit dune mtalloprotase zinc, lIRAP*.

Les angiotensines,
mdiateurs crbraux
Langiotensine II nest pas seulement une
hormone circulante qui agit au niveau crbral, mais
un vritable mdiateur produit dans le cerveau
et possdant une action autocrine et paracrine.
En effet, un systme de marquage radioactif a
permis de mettre en vidence de vritables neurones

La plupart des travaux exprimentaux (mens

chez le rat) dmontrent la prsence de sites de fixation pour langiotensine au niveau crbral. Deux
voies crbrales angiotensinergiques majeures
ont t dcrites.
Un circuit inclut surtout les organes circumventriculaires (organe subfornical, organe vasculaire de la lame terminale et area postrema). Situs
lextrieur de la barrire hmato-encphalique,
ces organes sont pleinement accessibles langiotensine II circulante.
Lautre circuit comprend des noyaux hypothalamiques et du tronc crbral (noyau paraventriculaire, noyau du tractus solitaire et mdulla
ventro-latrale). Ce circuit, situ lintrieur de la
barrire hmato-encphalique, ne peut pas tre atteint par les peptides circulants et il constitue le SRA
crbral, capable de synthtiser in situ les angiotensines II, III et IV.
Il semble que langiotensine III joue un rle
beaucoup plus important que langiotensine II dans
le contrle central de la pression artrielle (PA).
Ainsi, le blocage in vivo de laminopeptidase A crbrale entrane un blocage de la formation de langiotensine III dans le cerveau et provoque une baisse
de la PA chez le rat hypertendu. Ces rsultats indiquent que langiotensine III crbrale exerce un effet stimulateur tonique sur le contrle de la PA
et suggrent lintrt thrapeutique potentiel dun
inhibiteur de laminopeptidase A.

Les bons rcepteurs AT2

persistent dans le cerveau
Lactivation du rcepteur AT2 dclenche celle
de voies de signalisation intracellulaire qui entranent une inhibition de lentre de calcium et une
stimulation de la sortie de potassium. Elle favorise galement laction de la guanilyl-cyclase, responsable de la synthse de monoxyde dazote (NO).
Tous ces mcanismes favorisent la vasodilatation.

Les rcepteurs AT1 et AT2 :

symtriquement opposs

On considre gnralement que les rcepteurs

AT1 et AT2 ont des effets symtriquement opposs,
consquence de leur couplage des voies de transduction intracellulaires diffrentes. Ainsi, on attribue la stimulation des rcepteurs AT2 des proprits opposes celles de la stimulation des AT1 :
baisse de la PA, action antiprolifrative et proapoptotique sur les cellules musculaires lisses,
voire action neuroprotectrice.

Les rcepteurs AT1 et AT2 font partie de la famille

des rcepteurs coupls aux protines G. Ce couplage
les diffrencie (ils se lient des sous-units diffrentes).

Le rcepteur AT2 est exprim en quantit

dans certains tissus embryonnaires, mais sa densit diminue fortement aprs la naissance. Chez

A.I.M. - 2003 N 87

N 87 2003 A.I.M.

Lactivation du SRA crbral tend augmenter la pression artrielle par des mcanismes centraux indirects.
Actions au niveau de lhypothalamus : augmentation de la scrtion de vasopressine, de la soif
et de lapptence pour le sel (homostasie hydrosode) ; accroissement de la libration de CRH (qui
stimule la libration dACTH par lhypophyse et la
voie corticotrope).
Actions au niveau du tronc crbral : inhibition du barorflexe ; stimulation du systme sympathique.

Une action centrale

sur la rgulation de la PA
On a longtemps pens que leffet hypertenseur de langiotensine II sur la PA crbrale passait uniquement par une augmentation des rsistances
vasculaires des artres extracrniennes. Or, la dcouverte de rcepteurs AT1 et AT2 lintrieur du
systme nerveux central suggre que langiotensine
peut exercer un effet central direct, selon deux mcanismes :
Action de langiotensine II circulante sur les
rcepteurs AT1 des organes circumventriculaires (
lextrieur de la barrire hmato-encphalique).
Action de langiotensine forme par le SRA
crbral sur les rcepteurs AT1 situs lintrieur

Enfin, ces mcanismes centraux se greffent

les effets priphriques classiques de langiotensine II, lis son action sur les vaisseaux priphriques (vasoconstriction), le rein (rtention hydrosode) ou dautres systmes neurohormonaux
action priphrique (aldostrone, endothline).

HTA, autorgulation du dbit sanguin crbral et risque dischmie

Lobjectif de lautorgulation du dbit
sanguin destine crbrale (DSC) consiste
maintenir un DSC constant, quel que soit
le niveau de la pression artrielle systmique.
Ce mcanisme doit protger le cerveau, organe
noble hautement dpendant de son approvisionnement en oxygne, des variations de la
pression artrielle, car une chute mme brve
de lapport en oxygne et en glucose peut faire
subir des lsions irrversibles aux cellules crbrales.
Cest essentiellement le systme nerveux
autonome qui rgule de manire instantane
et rflexe la pression de perfusion crbrale afin
de la maintenir dans les limites dune fentre
dautorgulation relativement troite et dassurer un dbit sanguin crbral constant
malgr les variations systmiques. En cas de
baisse de la PA systmique, on observe une
vasodilatation des artres irriguant le cerveau,
et une vasoconstriction en cas dhypertension
systmique.
Dans certaines situations physiologiques
(vieillissement) ou pathologiques (accidents vasculaires crbraux, dmences vasculaires, HTA),
la variation de la pression artrielle, dans un
sens ou dans lautre, peut dpasser les limites
des capacits dautorgulation. Ces situations se traduisent par une ischmie crbrale,
dvolution brutale ou progressive, en cas dhypotension associe un hypodbit, ou par une
vritable encphalopathie hypertensive
lorsque les chiffres tensionnels slvent trop.

Normotendus
Dbit sanguin crbral

Angiotensine II
circulante

de la barrire hmato-encphalique (hypothalamus

et tronc crbral). Il sagit probablement ici davantage de langiotensine III que de langiotensine II.

ladulte, on ne le retrouve normalement plus que

dans les tissus de la mdullo-surrnale, de lutrus
et de lovaire, ainsi que dans le rein, le cur,
laorte et dans certaines rgions du
cerveau impliques dans le contrle des fonctions
sensorielles et motrices.

Vasodilatation
maximale

Risque
dischmie

Vasoconstriction
maximale

Fentre dautorgulation

Hypertendus
Dbit sanguin crbral

Angiotensines et SNC

Certains rcepteurs AT1 du cerveau

ne peuvent tre stimuls
que par langiotensine locale

Risque
dencphalopathie
Pression artrielle

DSC normal

Risque
dischmie

Fentre dautorgulation
dcale vers les PA leves
Pression artrielle

MCANISME DE LAUTORGULATION DU DBIT SANGUIN CRBRAL

Chez lhypertendu (en bas), lautorgulation subsiste, mais la fentre est dplace vers la droite, aggravant le risque dischmie.

Au cours de lHTA, les limites de la fentre dautorgulation sont dcales vers le haut. Ce
phnomne traduit la perte des capacits de vasodilatation des artres irriguant le cerveau et une
augmentation constante du tonus vasoconstricteur lie laction de langiotensine crbrale. De
plus, langiotensine ajoute son effet vasoconstricteur une action fibrosante : son hyperscrtion au cours
de lHTA favorise lhypertrophie paritale des artres crbrales, aggravant le risque dischmie.
Il en dcoule une moins bonne adaptation du dbit sanguin crbral en cas dhypotension, ce
qui expose les patients des ischmies plus frquentes et plus graves. Ce phnomne explique pourquoi les AVC observs chez les hypertendus sont le plus souvent de type ischmique et non, comme on
aurait pu sy attendre en imaginant un vaisseau cder sous la pression sanguine, de type hmorragique.
Il explique aussi pourquoi il est recommand dviter de faire baisser la PA dans les 48 heures suivant un
AVC ischmique, mme si elle est trs leve (mais cette recommandation pourrait tre nuance par les
rsultats de ltude ACCESS voir page suivante).
Il faut souligner que le glissement de la plage dautorgulation vers des pressions plus leves
est rversible aprs normalisation prolonge des chiffres tensionnels. Cest lun des bnfices dun
bon contrle de lHTA, expliquant lefficacit de ce contrle sur les AVC ischmiques.

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Nomb e d vnemen s
pou 1 000 pa en s-annes

Les pr nc paux rsu tats de SCOPE

p = 0 19

Con e
Candsa an

11 %

p = 0 056

30

26 7

28 %

12 8

97

Acc den s
ca d ovascu a es
ma eu s

To a des AVC mo e s
e non mo e s

Des effets sur les neurones

et sur des fonctions
crbrales
A ct de ces effets hypertenseurs, des travaux
exprimentaux rcents, effectus sur des modles
cellulaires ou murins, ont dcrit limplication des
rcepteurs AT1 et AT2 crbraux dans la biologie neuronale. Leur stimulation influence le dveloppement, la diffrenciation, la rgnration et
lapoptose des neurones.
Par ailleurs, on estime que la stimulation des
rcepteurs AT1 est mise en jeu dans les phnomnes dapprentissage et de mmoire et celle des
rcepteurs AT2 dans la plasticit et la rgnration neuronale.
Autre composante du SRA crbral : langiotensine IV, synthtise partir de langiotensine III par laminopeptidase N. Ce peptide se fixe
sur des sites crbraux autres que les rcepteurs AT1
ou AT2. Langiotensine IV semble implique dans
un grand nombre de fonctions cognitives. Ce neuropeptide est certainement un lment important du
SRA crbral.
Ces tudes font encore partie du domaine de
la recherche fondamentale, mais ouvrent de nouveaux axes de rflexion sur le rle du SRA crbral
et sur lintrt des traitements ciblant le SRA dans
la prise en charge de la pathologie cardiovascualire, crbrovasculaire et des troubles de la
fonction cognitive.

Le bnfice crbral des

antagonistes du rcepteur AT1
de langiotensine (AA II)
Les AA II** sont des bloqueurs spcifiques des
rcepteurs AT1. On sait que le blocage des rcepteurs
AT1 priphriques entrane une diminution de la pression artrielle systmique, largement confirme en
clinique, mais les donnes de la pharmacologie exprimentale montrent que des effets spcifiques dans
certains tissus sajoutent cette baisse de la PA.
Certains AA II passent la barrire hmato-encphalique et peuvent donc agir sur les rcepteurs AT1
intracrbraux. Linhibition du systme rnineangiotensine crbral par laction centrale des
AA II peut participer la baisse de la pression
artrielle. De plus, le blocage des rcepteurs AT1
crbraux normalise la limite basse de la fentre
dautorgulation du dbit sanguin crbral (voir encadr) et amliore la capacit de vasodilatation
des artres crbrales en vitant la diminution
du dbit sanguin crbral.
Ces effets des AA II sur la pression artrielle
et le dbit sanguin crbral se traduisent par une

p = 0 04

24 %

10 3

74

AVC non mo e s

amlioration de la tolrance lischmie,

la circulation collatrale parvenant maintenir un flux sanguin
suffisant la priphrie de la lsion ischmique pour viter son
aggravation.

Par ailleurs, il
semble quaux effets
du blocage de laction
de langiotensine sur
les rcepteurs AT1 sajoutent ceux de lhyperstimulation par langiotensine II et III des rcepteurs AT2. On attribue cette stimulation des proprits vasodilatatrices et natriurtiques, ainsi que
des effets bnfiques sur les neurones (plasticit neuronale, neurorgnration), suggrs par des approches exprimentales.

AA II, SRA crbral

et prvention des AVC
Chaque anne, 20 millions de personnes dans le
monde prsentent un AVC, avec ses lourdes squelles neurologiques. De plus, sur six personnes
ayant survcu un premier AVC, une au moins fera
une rcidive dans les 5 ans. Et aprs 10 ans, les
chances de survie dune victime dAVC ne dpassent pas 50 %.

coce avait t observe. Ces rsultats prliminaires

attendent dtre prciss lors de la publication prochaine de cette tude.
Il faudra attendre 2004 pour la prsentation de
ltude AVC-MOSES. Cette tude de prvention
secondaire value le bnfice de lprosartan contre
la nitrendipine dans la prvention dvnements cardio- et crbro-vasculaires et de la mortalit chez
des hypertendus avec antcdents daccident ischmique ou dhmorragie crbrale.
Les tudes exprimentales et cliniques voques ici suggrent que le SRA crbral est une cible
thrapeutique intressante. Les antagonistes des rcepteurs AT1 de langiotensine, et notamment
ceux qui possdent un tropisme particulier pour
le tissu crbral, ont probablement un rle important jouer dans la prvention primaire et
secondaire des AVC, ouvrant cette classe un nouveau champ dapplication thrapeutique.

Dr Atul Pathak, Pr Jean-Michel Snard

et Pr Michel Galinier (Toulouse)
* Insulin Regulated Membrane Amino-Peptidase.
** Nous continuerons dutiliser le sigle AA II, aujourdhui courant, bien que laction de ces mdicaments
concerne les rcepteurs AT1, qui fixent aussi bien langiotensine III que langiotensine II !

Bibliographie
Pour la prvention primaire des AVC, le bon

contrle des facteurs de risque reste larme la plus

efficace, avec en tte laction sur lHTA. Il est intressant de rappeler ici que de rcentes tudes avec
les AA II confirment leur intrt dans la rduction
des AVC.
Dans ltude SCOPE (11) avec le candsartan,
mene chez des sujets gs ayant une HTA lgre
modre, la survenue des AVC non fatals a t rduite de 28 % dans le groupe candsartan par rapport au groupe contrle (voir tableau).
Dans lessai LIFE avec le losartan, effectu
chez des hypertendus avec HVG lectrique, les patients du groupe losartan ont bnfici dune diminution de plus de 25 % des AVC par rapport au
groupe atnolol, que lon ne peut sans doute pas expliquer par le fait que la PA systolique est infrieure
dun mm Hg sous losartan (voir AIM 79). Cependant, il faut noter que le losartan, trs hydrophile,
passe assez mal la barrire hmato-encphalique.
La prvention des rcidives dAVC chez un
patient hypertendu a fait lobjet de nombreuses
controverses. Le manque de donnes et la crainte de
lischmie en phase prcoce ont longtemps inhib
les mdecins.
Cependant, les nouvelles donnes physiopathologiques et pharmacologiques sur le SRA crbral
voques ici sont encourageantes et semblent confirmes par les rsultats dessais cliniques qui rapportent pour certains ARA un bnfice dans la prvention secondaire des AVC.
Il sagit surtout de ltude ACCESS. Ralise
en Allemagne, elle devait initialement inclure 500
patients et comparer les effets dun traitement prcoce par candsartan (dans les 72 heures) ceux
dun traitement entam au bout dune semaine.
Les malades ont reu 4 6 mg/jour du produit. Cet
essai a t arrt prcocement linclusion de 339
patients, car une diminution de plus de 40 % du
risque de rcidive dans le groupe traitement pr-

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A.I.M. - 2003 N 87

AA II et SRA crbral : lexemple du candsartan

Diffrents travaux chez lanimal ont valu le bnfice de laction des antagonistes du rcepteur AT1 de langiotensine (ARA) sur le SRA crbral. Ces travaux ont notamment utilis le candsartan, lun des ARA passant le plus facilement la barrire hmato-encphalique.
Le blocage des rcepteurs AT1 crbraux normalise la fentre dautorgulation.
Des travaux effectus avec le candsartan sur des modles murins dHTA
gntique (rats spontanment hypertendus) par lquipe de Vraamark (8) ont
montr que cette molcule exerce un effet antihypertenseur en bloquant
les rcepteurs AT1 crbraux, de part et dautre de la barrire hmato-encphalique. Cette baisse nentrane pas de diminution du dbit sanguin crbral et restitue chez les animaux une fentre dautorgulation proche
de la normale (voir courbe). Cette normalisation de la fentre dautorgulation
correspond lamlioration de la capacit de vasodilatation des grosses artres
irriguant le cerveau et permet descompter une amlioration de la tolrance
lhypotension.
Lquipe de Nishimura (5) a galement montr que ladministration de candsartan des rats gntiquement hypertendus dcale la courbe dautorgulation
vers des pressions sanguines plus basses. Cet effet traduit lamlioration de la vasodilatation des artres crbrales. En bloquant les rcepteurs AT 1, le candsartan apparat donc capable de corriger les altrations de lautorgulation du DSC caractristiques de lHTA chronique.

Tous les antihypertenseurs nont pas le mme effet protecteur contre

lischmie crbrale.
Les effets tissu-spcifiques du candsartan sur le systme nerveux central sont
probablement en rapport avec ses caractristiques pharmacocintiques : forte lipophilie, do un passage facile de la barrire hmato-encphalique, et
forte affinit pour les rcepteurs AT1 (crbraux notamment).
Par ailleurs, on sait que linhibition des rcepteurs AT1 par les sartans est
en gnral comptitive et rversible, mais que celle exerce par le candsartan
est particulirement prolonge, cette molcule ne se dissociant que trs lentement du rcepteur. Selon Culman et coll. (10), le candsartan est lAA II capable
de produire la plus forte inhibition des rcepteurs AT1 crbraux, des
deux cts de la barrire hmato-encphalique.
Laction du candsartan sur les rcepteurs AT1 de rgions crbrales comme
le noyau du tractus solitaire pourrait favoriser la rgulation du DSC et maintenir
un dbit sanguin suffisant pour la survie neuronale en rduisant le tonus sympathique des vaisseaux crbraux. On peut aussi supposer que le blocage des rcepteurs AT1 permet aux effets de la stimulation des rcepteurs AT2 de se
manifester, favorisant la vasodilatation artrielle (4) et la neuroplasticit qui
joue un rle important dans la rcupration post-AVC (10).
Selon Culman (10), leffet neurotrophique de la stimulation des AT2 suggre
une nouvelle stratgie thrapeutique des AVC et des maladies neurodgnratives. Ainsi, la notion que certains AA II passent bien la barrire hmato-encphalique et peuvent amliorer lissue neurologique dune ischmie crbrale ouvre
de nouveaux horizons dans la prvention et le traitement des AVC.

La normalisation du DSC par le candsartan rduit les consquences

de lischmie crbrale.

Des travaux effectus par lquipe de Nishimura sur un modle murin dischmie crbrale par occlusion de lartre crbrale moyenne (4) ont montr quun
prtraitement par candsartan prvient la chute du dbit sanguin dans
la zone marginale de lischmie, rduisant ainsi le volume de linfarctus
crbral chez les animaux prtraits. Le traitement par candsartan a galement permis de rduire ldme crbral conscutif locclusion artrielle.
Dautres travaux raliss par cette mme quipe ont confirm quun prtraitement par candsartan diminue de faon marque lischmie crbrale conscutive locclusion de lartre crbrale moyenne (2). Pour ces auteurs, la protection
contre lischmie procure par le candsartan est lie au fait quil augmente la
capacit vasodilatatrice au voisinage de lischmie et rduit la baisse du
DSC conscutive locclusion artrielle.
De la mme faon, lquipe de Culman a montr que le traitement chronique
par candsartan de rats exprimentalement hypertendus et sujets aux AVC rduit
lincidence de ceux-ci sans affecter la pression artrielle (1). Ces effets sont probablement dus au caractre rversible des anomalies structurelles dveloppes
dans les vaisseaux sanguins durant lHTA chronique.

Rats WKY
Rats SHR

Pression artrielle moyenne (mmHg)

Lautorgulation crbrovasculaire est dcale en cas dHTA chronique.
Les rats spontanment hypertendus (SHR) prsentent un dcalage vers des valeurs
leves de pression artrielle par comparaison aux rats contrles normotendus
(WKY). N : 6 8 animaux par groupe ; p < 0,05.
Daprs Saavedra et Nishimura (7).

WKY Candsartan
WKY Contrles

Pression artrielle moyenne (mmHg)

DSC (% de la valeur initiale)

A
DSC (% de la valeur initiale)

DSC (% de la valeur initiale)

Dans lAVC, lvolution dpend du maintien dun flux sanguin suffisant au niveau des territoires marginaux de linfarctus. Lors de lischmie,
cest le degr de rduction du dbit sanguin en priphrie de la lsion ischmie
qui va conditionner la survie des cellules qui y sont situes. La vasodilatation de
la vascularisation collatrale ce moment va permettre dattnuer la diminution
du flux sanguin prs de la lsion et favoriser ainsi la survie neuronale, donc le
maintien de la fonction crbrale.

Dr Catherine Llorens (Inserm U. 36, Collge de France, Paris)

SHR Candsartan
SHR Contrles

Pression artrielle moyenne (mmHg)

Effet dun traitement rpt par candsartan sur lautorgulation crbrovasculaire chez des rats normotendus et des rats gntiquement hypertendus.
N : 6 8 animaux par groupe ; p < 0,05. Daprs Saavedra et Nishimura (7).
A Un traitement rpt par candsartan dcale significativement lautorgulation crbrovasculaire vers des valeurs basses de pression artrielle chez les rats
contrles normotendus (rats WKY).

N 87 2003 A.I.M.

B Chez des rats spontanment hypertendus (SHR), un traitement par candsartan dcale galement de faon significative lautorgulation crbrovasculaire vers
des valeurs basses de pression artrielle.