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Futurs

Des avancées médicales qui changeront peut-être un jour votre pratique

Diabétiques : pourquoi trop… et trop peu de néovaisseaux

La présence de collagène glyqué dans les tissus péri-artériels du diabétique empêche le déve- loppement de néovaisseaux.

O n observe chez le diabétique souffrant de micro et macro-angiopathie une si-

tuation pour le moins paradoxale. Au ni- veau rétinien, se développent des néo- vaisseaux pouvant entraîner à terme une cécité, tandis qu’on observe au niveau des membres inférieurs un défaut d’angio- genèse post-ischémique. Selon une équipe de l’Inserm (B. Levy et coll., U. 541 dirigée par A. Tedgui), ces deux phénomènes ont pour origine l’hyperglycé- mie chronique. En présence de sucre, les pro- téines sont soumises à des réactions de gly- cation qui aboutissent à la formation de ponts chimiquement stables entre les protéines. Mais pourquoi ces produits de glycation favorisent- ils la formation de vaisseaux dans la rétine et pas dans les membres inférieurs des patients diabétiques ? Pour répondre à cette question, les cher- cheurs ont étudié deux groupes de souris chez lesquelles ils ont induit un diabète expéri- mental. Sous placebo, ils ont observé, un mois après ligature d’une artère fémorale, une ab- sence d’angiogenèse dans le membre isché-

mique malgré la présence de fortes concen- trations de facteur de croissance vasculaire, indispensables à l’angiogenèse. Dans le se- cond groupe de souris, auxquelles un produit destiné à bloquer la formation des produits de glycation avait été administré, l’angiogenèse s’est produite normalement. La formation des néovaisseaux dans les membres inférieurs serait difficile chez les souris diabétiques en raison des fortes concentrations dans les tissus ischémiques de collagène glyqué (que les enzymes de dégradation du collagène ne peuvent « di- gérer »), empêchant le bourgeonnement vas- culaire. En revanche, la production abon- dante de facteurs de croissance vasculaire provoquerait la rétinopathie diabétique. Cette découverte devrait susciter la mise en œuvre d’essais cliniques visant à évaluer chez l’homme les effets du blocage de la formation des produits de glycation sur la formation de néovaisseaux.

PNAS online www.pnas.org. (2 au

6/6/03).

Cancer : une protéine qui facilite la progression métastatique

L a migration des cellules tumorales lors du pro- cessus métastatique ré-

sulte d’une diminution ou d’une augmentation d’activité de cer- taines protéines, permettant la pénétration de ces cellules dans un vaisseau sanguin ou lym- phatique et l’envahissement d’un autre tissu. L’équipe de Lionel Larue (Institut Curie), étudiant les capacités des cel- lules à migrer dans l’organisme, s’est intéressée à la protéine Akt, déjà impliquée dans de nombreux processus cellulaires vitaux. A l’état normal, cette pro- téine fonctionne comme un « interrupteur » biologique, oscillant entre inactivité et ac-

tivité et déclenchant des cas- cades protéiques transmettant un signal. L’activation en continu de cette protéine, observée dans de nombreux cancers (ovaires, pancréas, sein, thyroïde…), en- traîne une modification de l’expression des protéines d’ancrage cellulaire (qui unis- sent les cellules entre elles) et leur relocalisation à l’inté- rieur des cellules. D’où une perte d’adhérence et une augmentation de la vitesse de déplacement des cellules mé- tastatiques. Sur des modèles animaux dans lesquels la protéine Akt est continuellement activée, les chercheurs ont pu observer une

continuellement activée, les chercheurs ont pu observer une Institut Curie Les protéines d’ancrage (en rouge) sont
Institut Curie
Institut Curie

Les protéines d’ancrage (en rouge) sont normalement situées sur les membranes, à la jonction des cellules (à gauche). Si Akt est activée en permanence (à droite), elles se dispersent dans le cytoplasme et ne jouent plus leur rôle, permettant la diffusion métastatique.

accélération de la division cel- lulaire et une migration des cel- lules. Désormais, l’enjeu est de découvrir la ou les molécules capables de régulariser l’action

de cette protéine afin de limiter l’invasion des cellules tumo- rales.

S. Julien-Grille et coll.,

Cancer Research, 1/5/03,

vol. 63.

Une nouvelle enzyme de régulation du cholestérol

L ’hypercholestérolémie constitue un facteur de

risque majeur de maladie coro- narienne. L’étude des formes familiales de la maladie a per- mis l’identification de deux gènes impliqués dans l’hyper- cholestérolémie : celui du ré- cepteur des LDL et celui de l’apolipoprotéine B100. Ces découvertes ont favorisé la compréhension du métabolisme

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du cholestérol et abouti à la mise au point des statines. Depuis, d’autres gènes ont été identifiés, parmi lesquels, tout récemment, le gène PCSK9, localisé sur le chro- mosome 1. Mis en évidence par un réseau international de cher- cheurs coordonné par Catherine Boileau (Unité Inserm 383, Hô- pital Necker, Paris), ce gène as- sure la synthèse d’une enzyme

jusqu’alors inconnue, apparte- nant à la famille des subtilases et baptisée NARC-1 (Neural Apoptosis Regulated Conver- tase-1). Principalement expri- mée dans le foie, cette enzyme intervient dans la régulation du taux de cholestérol dans le sang. En plus de modèles cellu- laires, un modèle murin est en cours d’élaboration et l’équipe de Montréal œuvre déjà à la ca-

ractérisation de l’enzyme

NARC-1.

Cette découverte pourrait ouvrir de nouvelles perspectives de traitement de l’hypercholes- térolémie et plus largement de prévention de la maladie coro- narienne.

M. Abifadel et coll., Nature

Genetics online, 5/04/03.

Des anticorps sensibles à la forme

En raison de leur capacité à reconnaître un marqueur cellu- laire protéique particulier, les an- ticorps sont souvent utilisés pour identifier des cellules anormales dans l’organisme. A partir de banques composées de plusieurs milliards d’anticorps d’origine humaine, C. Nizak et coll. (CNRS à l’Institut Curie), ont mis au point des anticorps pro- duits rapidement, capables de pénétrer à l’intérieur des cel- lules, et sensibles à la forme des protéines. Ainsi, ces anticorps pourraient permettre de détec- ter des protéines dont seule la conformation est pathologique, comme le prion dans la maladie de Creutzfeld-Jakob, ou figées sous une forme particulière, comme la protéine Ras dans cer-

tains cancers. Science, 9/5/03.

Le VIH « aidé » par les cellules dendritiques

Selon T. Hope et coll. (Chi- cago), le VIH bénéficie de l’aide des cellules dendritiques, pre- mière ligne de défense immuni- taire de l’organisme, pour in- fecter plus efficacement les cellules T. Après contact entre les cellules dendritiques et les

cellules T, les particules VIH in- ternalisées par les premières mi- grent vers la jonction de contact et s’y concentrent, ainsi que les protéines récepteurs et co-ré- cepteurs du virus. Les particules virales sont transférées des cel- lules dendritiques aux cellules

T par cette jonction, véritable

« synapse infectieuse ». Le phé-

nomène a même été filmé ! Cette découverte pourrait s’appliquer à d’autres pathogènes tels que le virus Ebola ou le cytomégalovi- rus.

Sciencexpress.org, 1/5/03.

Un anticorps spécifique du prion pathologique

Une équipe canadienne (N. Cashman et coll., Toronto) a réussi à définir un épitope im- munologique spécifique du prion pathologique. Des anticorps di- rigés contre ce motif, exposé à la surface de la protéine prion lorsqu’elle est mal pliée, ne ré- agissent qu’avec celui-ci et pas avec la protéine prion nor- male. Ces anticorps pourraient permettre un diagnostic in vivo de l’encéphalopathie à prion, voire une immunothérapie ou une immunoprophylaxie des ma- ladies à prions.

Nature Medicine, 1/6/03.

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