10 06

14

CMF EN LA HPN:
DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN
Dr. Alberto Orfao

22

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS EN HPN

Dra. Ana Gaya

28

NDICE

INTRODUCCIN
Gua para el manejo de la HPN

MANEJO TERAPUTICO DE LA HPN:

ECULIZUMAB
Dres. Ana Villegas y lvaro Urbano

HPN COMO ENTIDAD VS SITUACIONES CON

CLONA GPI NEG (CLONA HPN)
Dr. Enrique Colado

32
36

MANEJO TERAPUTICO DE LA HPN:

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
Dr. Vicente Vicente

40

MANEJO TERAPUTICO DE LA HPN: TRATAMIENTO DE SOPORTE ( ANTICOAGULANTE)

Dra. Beatriz Arrizabalaga

48 44

NDICE

MANEJO TERAPUTICO DE LA HPN:

ALOTRASPLANTE HEMATOPOYTICO Y
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Dr. Carlos Vallejo

REGISTRO DE LA HPN
Dr. Montse Lpez
REFERENCIAS

HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA NOCTURNA

La hemogloginuria paroxstica nocturna (HPN), tambin conocida como

Sndrome de Marchiafava-Michelli, es una hemopata adquirida poco frecuente de la que an quedan aspectos por conocer. Se presenta principalmente en el adulto joven, aunque existen casos que debutan en la infancia o en la senectud. La HPN es consecuencia de la expansin clonal no
maligna de clulas progenitoras hematopoyticas que han adquirido una
mutacin somtica en el gen pig-a (fosfatidil inositol glucano A), situado
en el brazo corto del cromosoma X. Como consecuencia de la misma, las
clulas afectas son deficientes en una serie de protenas que se anclan a
la membrana a travs del glucosil-fosfatidil-inositol (GPIAP). Entre ellas,
se encuentran MIRL (inhibidor de la lisis reactiva de la membrana; CD59)

INTRODUCCIN

y DAF (factor acelerador de la degradacin del complemento; CD55). Estas

glucoprotenas son reguladoras fisiolgicas de la actividad ltica del complemento y su dficit provoca la existencia hemlisis intravascular crnica,
caracterstica de la HPN. Ms compleja es la explicacin fisiopatolgica de
la hipercoagulabilidad, la insuficiencia medular y la distona de la musculatura lisa que pueden presentan los pacientes.
La expresividad clnica de la HPN es muy variable, desde casos con escasa
sintomatologa hasta casos muy graves e incapacitantes. La supervivencia
media de la HPN se sita en torno a los 10-15 aos tras el diagnstico. Los fenmenos tromboemblicos, caractersticamente recurrentes y de localizacin
atpica (abdominal, visceral, cerebral, cutnea), ocurren en casi la mitad de los
pacientes y constituyen la principal causa de mortalidad de la enfermedad.
El diagnstico clsico de la HPN se ha basado en tests que demuestran el
incremento de la sensibilidad de los hemates a la lisis mediada por com-

06/07

GUA PARA EL MANEJO DE LA

plemento (Ham, sacarosa). Hoy en da, la demostracin del dficit de GPI-AP

te avance en el manejo de los pacientes con HPN. La administracin de

(CD55, CD59) en las clulas sanguneas por citometra de flujo es el mtodo

eculizumab ha demostrado reducir, de forma muy significativa, no slo la

de eleccin y est al alcance de la mayora de los centros. Por el contrario, la

hemlisis intravascular y los requerimientos trasfusionales, sino tambin

identificacin de mutaciones en el gen pig-a tiene unos requerimientos tcni-

los temidos fenmenos tromboemblicos, con escasos efectos secunda-

cos que la hacen irrealizable fuera de laboratorios especializados.

rios. Con todo, ahora ms que nunca, resulta necesario elaborar guas de
actuacin clnica para facilitar a los facultativos el manejo de los pacientes

El tratamiento actual de los pacientes con HPN debe basarse en el mejor conocimiento fisiopatolgico de la enfermedad. La prevencin y el
manejo precoz de ciertas circunstancias (infecciones, esfuerzos fsicos,
estrs, etctera) pueden evitar el desarrollo de 2 un brote de hemlisis
aguda, cuyo tratamiento se basa en la hidratacin y los corticoides. El
soporte trasfusional debe ser individualizado y juicioso, entre otras razones porque puede ser el desencadenante de un brote hemoltico. La pertinencia o no del empleo de anticoagulacin universal en los pacientes
con HPN es un tema an debatido. S existe consenso en la conveniencia
de la anticoagulacin permanente de los pacientes con antecedentes de
trombosis o con factores de riesgo protrombtico adicionales, as como
en el empleo de tratamiento tromboltico precoz en el manejo de las
trombosis establecidas, siempre que sea posible.
En el futuro, la terapia gnica, mediante la insercin de un gen pig-a normal,
podra suponer la curacin de la HPN. Sin embargo, en la actualidad, el nico
tratamiento curativo de la enfermedad es el alotrasplante hematopoytico. Debido a la morbi-mortalidad asociada a dicho procedimiento, la indicacin del
trasplante debe establecerse de forma cuidadosa, en base a los factores de
riesgo individuales de cada paciente. El empleo de acondicionamientos de intensidad reducida puede reducir el riesgo del trasplante en algunos pacientes.
La reciente introduccin del eculizumab (anticuerpo monoclonal dirigido frente a la fraccin C5 del complemento) ha supuesto un importan-

con esta infrecuente enfermedad.

08/09

INTRODUCCIN

debida a una mutacin somtica con prdida de funcin de PIGA a nivel de

una clula madre hemopoytica.1, 2 Las clulas derivadas de estos precursores son deficientes de forma parcial o completa en protenas que precisan
anclaje a membrana mediante un grupo glicosil fosfatidilinositol, particularmente protenas reguladoras de complemento CD55 y CD59,3 cuya deficiencia provoca la aparicin de hemolisis intravascular que suele ser la
manifestacin principal de la enfermedad, aunque la HPN puede presentarse
como un Sndrome de Insuficiencia Medular o como Trombofilia.1, 4
El diagnstico de la HPN no se reduce solamente a la demostracin de los
efectos de la mutacin en PIGA, si no que debe de ser correlacionado con
la clnica y datos biolgicos del paciente. El grupo IPIG (International PNH
Interest Group) ha definido varias subcategorias: 1

Dr. Enrique Colado

HPN COMO
ENTIDAD VS
SITUACIONES
CON CLONA
GPI NEG
(CLONA HPN)

01

HPN clsica
Pacientes con datos de hemlisis intravascular o trombosis sin evidencias
de fracaso medular, suelen presentar clonas HPN grandes y con mdula
sea normal o con hiperplasia roja.

02

HPN en el contexto de otra patologa hematolgica

Pacientes con datos claros de hemlisis (aunque ms leve que en la forma
clsica) y otra patologa hematolgica primaria como Anemia Aplsica,
Sndrome Mielodisplsico o Mielofibrosis Primaria.

03

HPN subclnica
Principalmente en sndromes de insuficiencia medular. En estos pacientes,
no existen datos de hemlisis, pero se detectan clones HPN por tcnicas
de citometra de flujo. La importancia de este grupo reside en su importancia pronstica y teraputica. 5, 6

10/11

La Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna (HPN) es una enfermedad clonal

Dentro de este grupo diferenciamos:

HPN-Anemia Aplsica (HPN-AA) HPN en hasta el 70% de los pacientes
diagnosticados de Anemia Aplsica.5, 7
HPN-Sndrome Mielodisplsico (HPN-SMD) ms frecuente en SMD hipoplsicos, en pacientes HLA-DR15+, citogentica normal, trombocitopenia y con buena respuesta al tratamiento inmunosupresor.5, 8

04

Situaciones con clona GPI negativa que no son HPN:

Se pueden detectar clones HPN en donantes sanos o pacientes tratados
con Alentuzumab, aunque siempre los clones eran menores de 0,01% y no
exista clnica de HPN clsica ni HPN-AA.

Clasificacin de la HPN

Categora

Hemolisis

Clon HPN

Mdula sea

Clsica

+++

Poblacin grande
de clulas
GPI negativas

Hiperplasia
eritroide con
morfologa normal

HPN en el
contexto de otra
patologa
hematolgica

+/++

Poblacin
de tamao
variable

Diagnstica de otra
patologa
hematolgica

Subclnica

Poblacin pequea,
normalmente
<0,1% de clulas
GPI negativas

Diagnstica de otra
patologa
hematolgica

Dr. Enrique Colado

12/13

HPN COMO ENTIDAD VS SITUACIONES CON CLONA GPI NEG

(CLONA HPN)

inositol (GPI) en el diagnstico de hemoglobinuria paroxstica

nocturna (HPN)

01

MTODO
Actualmente, la citometria de flujo es el mtodo de eleccin para la
identificacin de clulas deficitarias en GPI, de utilidad en el diagnstico,
clasificacin y monitorizacin de pacientes con diferentes formas clnicas de
hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN).

02

CRITERIO DIAGNSTICO
Para un diagnstico de certeza de HPN y la identificacin del dficit de
expresin de GPI, es necesaria la demostracin del defecto de expresin
en al menos dos lneas hematopoyticas distintas de al menos dos marcadores (dos protenas asociadas a GPI o una protena asociada a GPI y
FLAER) diferentes.

03

MUESTRA
La sangre perifrica (SP) constituye la fuente de clulas hematopoyticas ms adecuada para el rastreo diagnstico de HPN; no obstante, este puede alcanzarse tambin en muchos casos en muestras

Dr. Alberto Orfao

CMF EN LA HPN:
DIAGNSTICO Y
MONITORIZACIN

de mdula sea.

04

POBLACIONES CELULARES DE INTERS

Las poblaciones celulares ms adecuadas para la identificacin del dficit
de expresin de protenas asociadas a GPI son las poblaciones leucocitarias
de granulocito neutrfilo y monocito ya que dentro de las poblaciones
celulares representadas en SP en nmeros suficientes, estas constituyen las
subpoblaciones celulares que suelen mostrar un mayor grado de afectacin,
debido a su corta vida media.

14/15

Identificacin de clulas deficitarias en glicosilfosfatidil-

05

MARCADORES ASOCIADOS A GPI

Los marcadores antes mencionados pueden emplearse en combinaciones de 4

Resulta especialmente til la investigacin del dficit de expresin de

o ms fluorescencias, pudiendo variar enormemente los resultados dependiendo

CD16 (y/o CD66b y/o CD24) en granulocitos neutrfilos y de CD14 en

de los clones de anticuerpos monoclonales empleados (por ej.: el clon B73.1 no

monocitos. Alternativamente puede emplearse un derivado fluorescente

detecta la expresin de la protena CD16 anclada a la membrana travs de GPI,

de la toxina bacteriana aerolisina (FLAER), capaz de unirse a GPI en las

en granulocitos neutrfilos) y sus respectivos conjugados fluorescentes (p.ej.:

distintas subpoblaciones de leucocitos, (incluidos los granulocitos neutr-

el empleo de CD64 requiere de un fluorocromo sensible como la PE para una

filos y monocitos) y plaquetas (pero no los hemates). En este caso debe

distincin clara entre monocitos, granulocitos neutrfilos y linfocitos). Pueden

investigarse adems la expresin de un marcador (de los mencionados

tomarse como referencia las siguientes combinaciones de 3, 4 o >4 fluores-

anteriormente) asociado a lnea de granulocito neutrfilo.

cencias), para el primer paso:

16/17

CMF EN LA HPN: DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN

Cuando se evidencia un defecto en la expresin de protenas asociadas a

GPI en granulocitos neutrfilos y monocitos, conviene completar el es-

Tres fluorescencias:

tudio a travs de la evaluacin de CD59 en hemates, con el fin de

A) CD16-FITC, CD64-PE, CD45-PerCP y CD14-FITC, CD64-PE, CD45-PerCP o,

definir el tipo de hemates presentes en SP, su grado de afectacin y

B) FLAER, CD64-PE, CD45-PerCP y CD16-FITC, CD64-PE, CD45-PerCP

niveles de expresin de CD59.

Cuatro fluorescencias:

06

COMBINACIONES DE MARCADORES

C) CD16-FITC, CD64-PE, CD45-PerCP, CD14-APC

El estudio de las protenas asociadas a GPI antes referidas debe combinarse

D) FLAER, CD64-PE, CD45-PerCP, CD16-APC

con el marcaje adicional con anticuerpos monoclonales que permitan

la identificacin correcta e inequvoca de las subpoblaciones de in-

Cinco fluorescencias (con identificacin adicional de monocitos maduros con

ters (y de los estadios madurativos avanzados de las mismas). As, para

IREM2):

la distincin de monocitos y granulocitos neutrfilos maduros resulta til el

E) CD16-FITC, CD64-PE, CD14-PerCP, IREM2-APC, CD45-PECY7, o

marcaje simultneo para CD64 y CD45, en combinacin con las carac-

F) FLAER, CD64-PE, CD45-PerCP, IREM-2 APC, CD16-PECy7

tersticas de dispersin de luz (dispersin frontal o FSC y dispersin

lateral o SSC). Con el objetivo de incrementar la sensibilidad de deteccin

Y, para el segundo paso:

del mtodo puede resultar til el empleo de anticuerpos adicionales como

G) CD235a-FITC, CD59-PE, CD61-PerCP

IREM2 para exclusin de los precursores de monocitos y/o CCR3 para la

exclusin de aquellos eosinfilos que pudieran quedar incluidos dentro de

07

Clones deficitarios en GPI en pacientes con sospecha de sn-

la poblacin de granulocito neutrfilo. En el caso de los hemates debe em-

drome mielodisplsico (SMD) y aplasia medular (AM).

plearse un marcador especfico para su identificacin combinado con otro

Para la investigacin de la presencia de clones de clulas con dficit de

marcador que permita excluir las plaquetas de forma especfica.

expresin de protenas asociadas a GPI en mdula sea de sujetos con SMD

Dr. Alberto Orfao

y AM se recomienda adaptar el panel de anticuerpos al panel empleado

tes, lavado y fijacin en liquido isotnico con fijador). En caso de emplear

habitualmente para el estudio de ambas entidades, tal como recomienda el

la tcnica FLAER, debe seguirse adems el protocolo recomendado por el

grupo EuroFlow (Tabla 1; van Dongen et al, Leukemia, 24, 2010); alternati-

fabricante para el anlisis de este marcador.

18/19

CMF EN LA HPN: DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN

vamente pueden emplearse tambin las combinaciones de marcadores en 3

09

o mas fluorescencias, referidas arriba:

ADQUISICIN Y ANLISIS DE DATOS

De forma previa a la adquisicin de datos en el citmetro de flujo, este

TABLA 1

debe de haber sido calibrado adecuadamente de forma ptima para la

Panel EuroFlow para la clasificacin de SMD: tubos informativos a la

lectura de marcajes fluorescentes en i) leucocitos y ii) hemates de SP,

horade realizar un rastreo diagnstico de clulas deficitarias en pro-

empleando condiciones diferentes adecuadas para una de estas dos po-

tenas asociadas a GPI.

blaciones celulares. Se recomienda la adquisicin de un numero suficiente eventos (mnimo 100.000 eventos correspondientes a leucocitos) para

Tubo

Pacific
Blue

HLADR

HLADR

Pacific
Orange

CD45

CD45

Pacific
Blue

FITC

PE

PerCP
-Cy5.5

PE
-Cy7

alcanzar una sensibilidad para la deteccin de poblaciones representadas

Pacific
Blue

objetivo

CD10

Diagnstico y
subclasificacin de LMA/
MDS y HPN
especialmente
enfocado a lnea
de neutrfilo

en la muestra en frecuencias de 0.05% con una precisin elevada en el

recuento CV<10% cuando esta represente 0.1% (o ms) de la celularidad

CD16

CD35

CD13

CD64

CD34

CD34

CD117

CD117

CD11
B

IREM
2

CD14

global de la muestra. En caso de requerirse una mayor sensibilidad, debera

incrementarse el numero de clulas analizadas.
Para el anlisis de datos se requiere de herramientas informticas convencionales que permitan a travs de un anlisis multiparamtrico identi-

Diagnstico y
subclasificacin
de LMA/MDS y
HPN especialmente enfocado a
lnea monoctica

ficara las subpoblaciones de granulocitos neutrfilos y monolitos maduros

as como, en su caso, de los hemates. Especialmente importante durante el
anlisis, resulta la comparacin automtica con poblaciones de referencia
de granulocitos neutrfilos, monocitos y/o hemates normales y deficitrios

08

en GPI disponibles en el programa informtico INFINICYT.

PREPARACIN DE MUESTRAS
Tanto el anticoagulante como las condiciones de transporte, almacenamiento y preparacin de la muestra empleados para el estudio de la expresin de
protenas asociadas a GPI en poblaciones leucocitarias de SP, debe hacerse
segn tcnicas convencionales utilizando inmunofluorescencia directa
(marcaje con los anticuerpos monoclonales seguido de lisis de los hema-

10

CONTROLES
Habitualmente, la identificacin de clulas deficitarias en GPI, requiere de
controles negativos y positivos (o positivos con diferentes niveles de expresin), para cada uno de los marcadores empleados. Para ello pueden emplearse controles internos de la propia muestra, no siendo aconsejable

Dr. Alberto Orfao

20/21

CMF EN LA HPN: DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN

el procesamiento en paralelo de una muestra control adicional. As, CD45

ANEXO I // TABLA RESUMEN

muestra una expresin progresivamente creciente desde las plaquetas

(negativas; situadas en la regin de FSC/SSC de pequeas partculas o

VARIABLE

RECOMENDACIN

debris) hasta los granulocitos neutrfilos, monocitos y linfocitos; CD64

muestra expresin decreciente desde los monocitos (expresin fuerte)

TIPO DE MUESTRA

Sangre perifrica

y los precursores de granulocito neutrfilo hasta el neutrfilo maduro y

los linfocitos que suelen ser negativos; CD14 habitualmente se expresa
exclusivamente en precursores de monocito y monocito maduro (aunque

POBLACIONES
PREFERENTES

1er paso

granulocito neutrfilo y monocito

2 paso

hemates

1er paso

CD16 en granulocito neutrfilo*, y

CD14 en monocito
FLAER en granulocito, monocito y
linfocitos yCD16 en granulocito neutrfilo.
CD59 en hemates

ocasionalmente muestra positividad tambin en granulocito neutrfilo, especialmente en SMD) y CD16, nicamente resulta positivo en clulas NK,
clulas dendrticas monocitoides y tanto en los precursores de granulocito
neutrfilo (intensidad variable) como en el neutrfilo maduro (intensidad

MARCADORES GPI

fuerte); La expresin de IREM2 esta restringida a monolito maduro y clula

Alternativa
2 paso

dendrticas monocitoide.

11

INDICACIONES

MARCADORES
ADICIONALES

CD45 y CD64 en el estudio de leucocitos

CD235a y CD61 en el estudio de hemates

La estrategia descrita en esta gua servira tanto para el rastreo diagnstico como para la monitorizacin de HPN en sus diferentes formas
clnicas, en ausencia o no de tratamiento de la enfermedad.
En la actualidad se recomienda hacer un rastreo diagnstico ante la sospecha de HPN. (Ver Seccin XXX). Adems, se recomienda realizar monitorizacin de pacientes en tratamiento con eculizumab en el momento de iniciar

COMBINACIONES DE
MARCADORES PARA
ESTUDIO DE LEUCOCITOS

recomienda realizar una monitorizacin con periodicidad anual que evale el

FLAER, CD64-PE, CD45-PerCP, CD16-APC

COMBINACIONES
DE MARCADORES
PARA ESTUDIO DE
HEMATES

CD235a-FITC, CD59-PE, CD61-PerCP

CONTROLES

Internos (poblaciones positivas y

negativos o con diferente intensidad
de fluorescencia) para cada marcador

el tratamiento, a los 6 y 12 meses y, posteriormente con periodicidad anual.

En los casos no tratados as como en las formas subclnicas de HPN se

CD16-FITC, CD64-PE, -PerCP, CD14-APC

tamao del clon deficitario en protenas asociadas a GPI. Finalmente, debe

realizarse la monitorizacin del clon deficitario en GPI ante la observacin de

INDICACIONES

Diagnstico // Monitorizacin

cambios en el comportamiento clnico de a enfermedad.

*: CD66b y CD24 podran emplearse como marcadores alternativos a CD16.

Dr. Alberto Orfao

Indicaciones de estudio
La HPN es una enfermedad sistmica caracterizada por la presencia de mltiples manifestaciones derivadas tanto de la presencia de una hemlisis crnica
intravascular como de los frecuentes fenmenos trombticos asociados1. Es
imprescindible la realizacin de una historia clnica detallada que incluya una
exhaustiva anamnesis y exploracin fsica destinadas a detectar la presencia de
los sntomas y signos ms caractersticos como los derivados de la hemlisis
intravascular (orinas oscuras, ictericia), de la anemia (astenia, disnea), de la disfuncin de la musculatura lisa (letargia, disfagia, dolor abdominal e impotencia)
y de trombosis previas (dolor abdominal, disnea, focalidad neurolgica, cefalea
crnica,...). Debe descartar-se la presencia de una clona HPN mediante estudio
de citometra de flujo en aquellos pacientes con las siguientes manifestaciones:
Hemoglobinria.
Hemlisis Coombs negativa de causa no explicada.
Trombosis venosa en localizaciones inusuales (sndrome de Budd Chiari, vena
mesentrica, eje portal, venas cerebrales).
Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiologa no aclarada con evidencia
de hemlisis.
Aplasia medular (al diagnstico y anualmente).

Dra. Anna Gaya

EXPLORACIONES
COMPLEMENTARIAS EN HPN

Sndrome mielodisplsico hipoplsico (especialmente en pacientes jvenes).

Citopenias idiopticas o mantenidas de significado incierto.

02

Evaluacin inicial de los pacientes con HPN

Una vez confirmado el diagnstico de HPN, y con el fin de determinar el grado de
afectacin por la enfermedad y detectar aquellos eventos subclnicos es necesario realizar de forma sistemtica una serie de exploraciones complementarias.
A) Exploraciones obligatorias:
Anlisis de laboratorio. Es imprescindible la realizacin de un hemograma
completo con recuento de reticulocitos y estudios bioqumicos que incluyan

22/23

01

parmetros de hemlisis intravascular (LDH, bilirrubina libre, haptoglobina,

hipertensin pulmonar, habr que proceder a la realizacin de un angioTC pulmo-

hemoglobinuria y hemosiderinuria) y control de la funcin renal (creatinina y

nar para descartar la presencia de tromboembolismos pulmonares.1

aclaramiento de creatinina), adems del perfil frrico y los niveles de vitamina B12,

B) Exploraciones optativas (a valorar segn cada caso concreto y a criterio clnico)

cido flico y eritropoyetina srica. Tambin es imprescindible la realizacin de un

Deteccin ProBNP como marcador de dao miocrdico en caso de detectarse

24/25

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS EN HPN

hipertensin pulmonar puesto que a menudo esta se complica con disfuncin

test de Coombs directo que descarte la anemia hemoltica autoinmune.

del ventrculo derecho.

Aspirado de mdula sea. Debido a la frecuente asociacin de la HPN con otras
hemopatas, es imprescindible la prctica de un estudio morfolgico de mdula

TC o RMN craneal en caso de sntomas neurolgicos (crisis comiciales, locali-

sea mediante aspirado, que incluya tincin de hierro, para detectar rasgos displ-

dad neurolgica, cefalea, etc.) para descartar la presencia de complicaciones

sicos. Se recomienda la realizacin de un estudio citogentico para establecer el

tromboemblicas en esta localizacin.

diagnstico diferencial puesto que, si bien no se han identificado alteraciones cito Tipaje HLA en vistas a un eventual trasplante de progenitores hematopoy-

genticas caractersticas asociadas a la HPN, puede ser de ayuda para establecer

ticos en aquellos pacientes jvenes, sobre todo si existe un componente de

el diagnstico diferencial con los sndromes mielodisplsicos.

insuficiencia medular asociado.2

Biopsia de mdula sea. Necesaria para descartar la presencia de una aplasia
Es recomendable la realizacin de estudios de trombofilia para descartar si-

medular o mielodisplasia asociadas. Aunque poco frecuente, est descrita la pre-

tuaciones que podran aumentar el riesgo trombtico.

sencia de pequeas clonas de hemates GPI negativos en casos de mielofibrosis.

Ecografa doppler abdominal. Hasta un 40% de los pacientes con HPN

03

Seguimiento

presentan enfermedad tromboemblica clnicamente evidente pero se desco-

Estos pacientes requieren una monitorizacin estrecha con exmenes analticos

noce la incidencia de episodios subclnicos. Una de las localizaciones ms

trimestrales que incluyan un estricto control de la funcin renal puesto que se

frecuentes es a la abdominal, sobre todo afectando las venas suprahepticas

han observado casos tanto de insuficiencia renal aguda coincidiendo con los

(sndrome de Budd-Chiari).

episodios agudos de hemlisis, como de insuficiencia renal crnica por la hemo-

3,4

globinuria persistente.6 Los estudios de citometra de flujo se repetirn inicial Ecocardiografa doppler y angioTC pulmonar. La presencia de hipertensin

mente a los 6 meses y posteriormente de forma anual para valorar la evolucin

arterial pulmonar, ya sea por la existencia de tromboembolismos pulmonares cr-

de la enfermedad mediante la cuantificacin de la clona HPN.7

nicos o por la vasoconstriccin secundaria a la deplecin de xido ntrico,6 es ms

No est establecido con que periodicidad hay que repetir las pruebas de imagen

frecuente en la HPN (50%) que en otras anemias hemolticas. Constituye una

(ecografa doppler abdominal y ecocardiografa doppler) aunque sera aconse-

complicacin grave y a menudo infradiagnosticada puesto que se tiende a atribuir

jable hacerlo con una periodicidad anual o bienal, siempre ajustndose a las

la disnea a la anemia existente. Si en la ecocardiografa doppler hay evidencia de

caractersticas de cada paciente.

Dra. Anna Gaya

 Hemlisis Coombs negativa de causa no explicada

Trombosis venosa de localizacin inusual (sdme. Budd - Chiari, v. mesentrica,
eje portal, v. cerebrales)
Disfagia intermitente o dolor abdominal de etologa no aclarada con evidencias
de hemlisis

EXPLORACIONES

Hemoglobinria

26/27

Hemograma completo con recuento de reticulocitos

Bioqumica:
Hemlisis intravascular (LDH, bilimubina, haptologa, hemoglobinuria y hemo
siderinuria.
Funcin renal (creatinina y aclaramiento de creatinina)
Perfil frrico
Niveles de vitamna B12 y cido flico
Test de Coombs directo
Eritropoyetina srica
Aspirado de mdula sea que incluya tincin de hierro
Citogentica de MO
Biopsia de mdula sea
Ecografa doppler abdominal
Ecocardiografa doopler
Si existe hipertensin pulmonar - AngioTC pulmonar

Sndrome mielodisplostico hipoplstico (especialmente en pacientes jvenes)

Citopenias idiopticas o mantenidas de significado incierto.

AUSENCIA
CLON HPN

EXPLORACIONES
OPTATIVAS

Aplasia medular (al diagnstico y anualmente)

SEGUIMIENTO

I N D I C A C I O N E S

PRESENCIA
CLON HPN

OBLIGATOTIAS

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS EN HPN

ProBNP
TC o R MN craneal
Tipaje HLA
Estudio de tromboide

Exmen analtico trimestral (control de la funcin renal)

Cotometra de flujo inicielmente a los 6 meses y posteriormente de forma anual.
Pruebas de imagen (ecografia doppler abdominal y ecocardiografa doppler)
anual o bienal

Dra. Anna Gaya

INTRODUCCIN
La HPN es una enfermedad sistmica en la que junto a la hemlisis existe un
mayor riesgo de trombosis venosa y arterial, de insuficiencia renal, de hipertensin pulmonar y de distonas de la musculatura lisa, que explican la gran
morbilidad y mortalidad de estos pacientes. Estas complicaciones son consecuencia directa de la hemlisis y del secuestro del xido ntrico (ON) por la Hb
libre intravascular. Por ello, la abolicin de la hemlisis que consigue el AcMo
eculizumab resulta no slo en la mejora de los niveles de Hb y en la disminucin
de los requerimientos trasfusionales, sino tambin en la mejora de la sintomatologa clnica en relacin con la distona del msculo liso (fatiga, disfuncin erctil,
disfagia y dolor abdominal). La administracin de eculizumab disminuye adems
la incidencia de trombosis, mejora la funcin renal, disminuye la hipertensin
pulmonar, y por lo tanto se produce una mejora de la calidad de vida de los
pacientes con HPN1,2,3. Es de prever que este efecto beneficioso resulte tambin
en la mejora de la supervivencia de los pacientes.
El AcMo eculizumab es un medicamento bien tolerado. Su administracin

Dres. Ana Villegas y lvaro Urbano

se asocia en algunos casos a cefalea durante las primeras 48 horas de la

MANEJO
TERAPUTICO
DE LA HPN:
ECULIZUMAB

primera dosis, y las reacciones asociadas con la perfusin son excepcionales, que cuando se producen se deben en general a no dejar un tiempo suficiente para que el producto a administrar adquiera la temperatura
ambiente. El eculizumab da lugar a una mayor predisposicin a sepsis por
grmenes encapsulados, en concreto por meningoco. Por ello, al menos dos
semanas antes de iniciar el eculizumab es obligada la vacunacin frente a
este germen, con una vacuna conjugada que incluya los serotipos A y C. Hay
disponible una vacuna tetravalente, que cubre los serotipos A, C, Y y W135,
pero estos dos ltimos serotipos son muy poco prevalentes en Espaa. Las
vacunas conjugadas son mucho ms inmungenas y su cobertura es notoriamente ms prolongada respecto de las vacunas de polisacridos, por ello
se recomienda la vacuna de tipo conjugada.

28/29

01

Se ha de insistir al paciente que ante la presencia de fiebre contacte inmedia-

Una respuesta subptima al eculizumab se observa en un 10% de los pacientes,

tamente con el hematlogo o con el servicio de urgencias del Hospital en el que

y es debida a la persistencia de la hemlisis de tipo extravascular. Ello se debe

est siendo tratado, o a al menos que inicie la toma de ciprofloxacino 500 mg/12

a que el C3 (el eculizumab no acta sobre esta fraccin del complemento) se

horas si no puede contactar con el mdico o la visita se retrasa.

deposita en los hemates, produciendo su destruccin en el sistema reticuloen-

30/31

MANEJO TERAPUTICO DE LA HPN: ECULIZUMAB

dotelial del hgado y bazo.

02

Mecanismo de accin
El AcMo eculizumab es un anticuerpo humanizado IgG kappa. Este AcMo se une

Cambio de dosis: En algunos casos (<15%) puede ser necesario administrar

especficamente y con gran afinidad al componente C5 del complemento. Esta

la medicacin corrigiendo el intervalo de dosis cada 13-12 das. Esto puede ser

unin previene la generacin del subfragmento C5a y del complejo de ataque a

eficaz cuando se observa un repunte de hemlisis con incremento de LDH los

la membrana (MAC) C5b-9. Cuando se administra por va intravenosa, la semi-

das previos a la administracin de la nueva dosis. Tambin se han descrito pa-

vida de eliminacin de eculizumab es de 272 82h (~11 das), permaneciendo

cientes (<4%) que requieren aumentar la dosis de 900 mg cada 14 das a 1200

fundamentalmente en el espacio vascular. El estado de equilibrio de las concen-

mg cada 14 das cuando la cifra de LDH no disminuye a pesar del tratamiento.

traciones plasmticas de eculizumab se logra ~150 das despus de la primera

administracin. La farmacodinamia de eculizumab se correlaciona directamen-

03

04

Seguimiento de los pacientes

te con la concentracin plasmtica del medicamento, y el mantenimiento de

Durante el tratamiento con eculizumab hay que monitorizar los depsitos de hierro

concentraciones plasmticas superiores a 35 g/mL conlleva en la prctica al

del organismo mediante la dosificacin de ferritina, ya que puede desarrollarse una

bloqueo completo de la actividad hemoltica dependiente de la activacin de C5.

sobrecarga de hierro al disminuir o desaparecer la eliminacin de hierro por orina.

Administracin

05

Indicaciones

Posologa (iv): Una dosis semanal de 600 mg durante cuatro semanas. La 5

El eculizumab es el nico medicamento aprobado por la EMEA para pacientes

semana se administra una dosis de 900 mg y a partir de entonces una dosis de

con HPN. Dado el carcter sistmico de esta enfermedad, es lgico observar

900 mg cada 14 das, de forma ininterrumpida.

cmo la constelacin de complicaciones derivadas de la hemlisis y la deplecin

de xido ntrico disminuyen tras la administracin de eculizumab.

Monitorizacin de la eficacia: El descenso rpido de la cifra de la LDH srica

Los datos disponibles en la actualidad (1,2,3), sugieren establecer la siguiente

hasta un valor prximo al normal tiene una gran utilidad para comprobar que el

categorizacin en las indicaciones de Eculizumab en pacientes con HPN:

eculizumab est bloqueando la actividad hemoltica del complemento. Para ver

la capacidad de respuesta de la mdula sea es muy til monitorizar el recuento

A) Con requerimiento transfusional debida a hemlisis.

de reticulocitos. Los casos tratados con eculizumab que muestran una escasa

B) En aquellos pacientes con trombosis de repeticin.

elevacin de la cifra de Hb y tienen un recuento de reticulocitos bajo pueden

C) Una primera trombosis que compromete la vida del paciente.

traducir un componente medular hiporegenerativo.

D) La astenia incapacitante, se ha de valorar cada caso.

Dres. Ana Villegas y lvaro Urbano

ALOTRASPLANTE HEMATOPOYTICO
INTRODUCCIN
El alo-trasplante hematopoytico (TH) es el nico tratamiento potencialmente
curativo de la HPN. Sin embargo, aunque sus resultados han mejorado de forma muy sensible en los ltimos aos, el TH an conlleva una morbimortalidad
relacionada con el procedimiento, por lo que su indicacin debe ser siempre
cuidadosamente valorada.
INDICACIONES PARA CONSIDERAR EL TH COMO TRATAMIENTO DE LA HPN
Principal: HPN con insuficiencia medular asociada (fundamentalmente el
llamado sndrome HPN-aplasia medular). El trasplante en este contexto
ofrece buenos resultados.
Excepcionalmente: HPN con trombosis recurrentes o hemlisis refractaria.
Existe escasa experiencia y los resultados son sustancialmente peores. En
la era del eculizumab, el TH en esta indicacin queda limitada a casos re-

Dr. Carlos Vallejo

MANEJO
TERAPUTICO
DE LA HPN:
ALOTRASPLANTE HEMATOPOYTICO
Y TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

fractarios muy seleccionados.

CONSIDERACIONES DEL TH EN HPN
Parentesco del donante: los mejores resultados se obtienen con gemelo
univitelino (empleando acondicionamiento) y con hermano/a HLA-idntico/a.
Existe escasa experiencia con donantes no emparentados.
Acondicionamiento: el ms recomendado para el manejo de la HPN
con AM es el basado en la combinacin de ciclofosfamida con ATG.
Aunque su empleo resulta atractivo en ciertas situaciones clnicas, la
experiencia con acondicionamientos de intensidad reducida es escasa
en este contexto.
Fuente de progenitores: mdula sea.

32/33

01

 Profilaxis de EICH: se recomienda el empleo de ciclosporina A ms micofenolato mofetilo o metotrexate corto (CsA-MMF, CsA-MTX)
Supervivencia a largo plazo: se sita, segn las series, entre 55 y 85%.
Los principales factores favorables son la menor edad, la indicacin por
insuficiencia medular asociada (frente a trombosis de repeticin o hemlisis
crnica) y la consecucin de un injerto estable post-trasplante.
CUESTIONES NO RESUELTAS DEL TH EN HPN
Momento ptimo para el trasplante.
Papel del trasplante de donantes alternativos, principalmente donantes no
emparentados HLA-compatibles (matched).
Empleo de acondicionamientos de intensidad reducida

02

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Indicado en casos de HPN con AM asociada en pacientes en los que no se
pueda llevar a cabo un alotrasplante hematopoytico.
Como en la AM, se basa en la combinacin de ATG y ciclosporina A.

Dr. Carlos Vallejo

34/35

MANEJO TERAPUTICO DE LA HPN: ALOTRASPLANTE HEMATOPOYTICO Y TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

principal causa de muerte. Aparece preferentemente en territorio venoso, si

bien en un 10% de los casos puede aparecer en territorio arterial. La localizacin de trombosis venosa se circunscribe especialmente en vasos abdominales (vena heptica, portal, esplnica y mesentrica) y tambin en vasos
cerebrales. El riesgo de trombosis est asociado al tamao de clona celular
HPN. El mecanismo desencadenante de la trombosis es multifactorial y sigue
sin estar bien definido.
Teniendo en cuenta estos hechos la prevencin y tratamiento de las complicaciones tromboemblicas constituye un elemento fundamental en el manejo
de los enfermos con HPN.
Pese a ser un problema importante, no existe un esquema aceptado de forma
universal para evitar las complicaciones tromboemblicas. El motivo radica
en la ausencia de ensayos prospectivos controlados tanto para la prevencin
primaria como secundaria de trombosis.
No hay consenso en la indicacin generalizada de profilaxis antitrombtica en

Dr. Vicente Vicente

pacientes diagnosticados de HPN, estando repartidas las opiniones de la uti-

MANEJO
TERAPUTICO
DE LA HPN:

lizacin o no de anticoagulantes orales. El motivo de la duda se fundamenta

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

esta situacin. Pese a mantener una profilaxis antitrombtica con anticoagu-

en la posible coexistencia de trombopenia, y en el riesgo hemorrgico inherente a la terapia anticoagulante. Hay mayor consenso en indicar profilaxis
antitrombtica en pacientes con factores de riesgo bien definidos, como es
un tamao de la clona celular HPN elevado (>50%) o existencia de trombosis
venosa previa. No hay datos acerca del nivel de anticoagulacin que se debe
mantener, siendo razonable utilizar el esquema de anticoagulacin convencional (INR entre 2 y 3).
No hay informacin del valor teraputico de los antiagregantes plaquetarios en

36/37

La trombosis es una complicacin frecuente en pacientes con HPN, siendo la

lantes orales no es extrao observar recurrencias trombticas que afectan la

supervivencia de los pacientes.
Datos recientes muestran una reduccin significativa de eventos tromboembolicos en pacientes tratados con eculizumab respecto a los eventos observados en los mismos enfermos durante un periodo similar pretratamiento.Tambin se ha comprobado una reduccin de aparicin de
eventos oclusivos vasculares en pacientes con eculizumab respecto a los
que reciban terapia profilctica anticoantitrombtica antiagregantes o
warfarina-.
Conclusiones
1. La complicacin tromboemblica forma parte de la historia natural de la
HPN, siendo la primera causa de mortalidad en estos pacientes.
2. La localizacin preferente de la trombosis es en territorio venoso abdominal.
3. El mecanismo desencadenante de la trombosis es multifactorial y complejo,
desconocindose detalles del mismo.
4. No hay estudios prospectivos controlados que indiquen la utilidad de una
profilaxis primaria para todos los pacientes con HPN.
5. Dado que el riesgo de trombosis se asocia con el tamao de la clona celular
HPN (>50%) y que la existencia de una trombosis previa incrementa el riesgo, parece recomendable realizar profilaxis al menos en estas situaciones.
6. Datos recientes muestran que pacientes en tratamiento con eculizumab
tienen una significativa reduccin de eventos tromboemblicos.

Dr. Vicente Vicente

38/39

MANEJO TERAPUTICO DE LA HPN: TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

en la prctica asistencial desde hace dcadas dirigidas a los dos aspectos

bsicos de la fisiopatologa en HPN a) Hemlisis intravascular por activacin
del Complemento (C) b) Eritropoyesis inefectiva por insuficiencia medular.

01

Hemlisis Intravascular
Corticoides
Su mecanismo de accin es desconocido pero se especula que inhiben la activacin del C por va alternante. Se aconseja utilizar Corticoides solo durante las
crisis hemolticas evitando tratamientos mantenidos por sus efectos secundarios de inmunosupresin y osteopenia. Se utiliza Prednisona a dosis de 0,25-1
mg/k/d ( < 7 das), continuando con pautas a das alternos y posterior reduccin
progresiva. Se deben suspender si en 6 semanas no ha habido respuesta. Algunos autores consideran que la administracin nocturna es ms efectiva.
Ferroterapia
Se recomienda sales ferrosas de forma oral, aportando Fe elemental 100-200

Dra. Beatriz Arrizabalaga

MANEJO
TERAPUTICO
DE LA HPN:
TRATAMIENTO DE SOPORTE
( ANTICOAGULANTE)

mgr/d. La ferroterapia parenteral IV (Fe sacarosa 100-200 mgr/d) se ha de

reservar en segunda lnea para evitar incrementos rpidos de eritropoyesis
que pudieran aumentar la hemlisis. En esta situacin se aconseja transfundir
para suprimir el exceso de eritropoyesis.
Acido Flico
Dosis diarias de 5 mgr.

02

Eritropoyesis Inefectiva
Para estimular la eritropoyesis se ha utilizado:
Danazol
Como esteroide anablico de sntesis mantiene propiedades parciales andrognicas y corticoideas y su mecanismo de accin permanece especulativo. Se

40/41

En este captulo se resumen las diferentes teraputicas que se han utilizado

han empleado dosis iniciales de 400mgr/12h y posterior mantenimiento de

200-400 mgr/d con menos efectos de virilizacin y toxicidad heptica respecto a andrgenos actualmente en desuso.
Eritropoyetina
Se han usado diferentes pautas como EPO-rh 100-500 U/ k (3veces/s) o mas
recientemente Darbepoetina 300-500 U/2s.

03

Transfusiones
No hay evidencia que los C. de Hematies se deban transfundir lavados para
evitar el Complemento aportado en el plasma. Se han de utilizar filtros leucocitarios y compatibilidad ABO en los diferentes productos sanguneos para
evitar que los posibles Ag-Ac estimulen el C y potencien la hemlisis. La
transfusin siempre puede mejorar la crisis hemoltica al suprimir el exceso
de eritropoyesis frenando la hiperproduccin de hematies HPN sensibles al
C. Si el componente de insuficiencia medular predomina sobre el hemoltico,
las transfusiones continuadas pueden provocar una Sobrecarga de Fe que
ser subsidiaria de Quelacin con Deferasirox 10-20 mgr/k/d s a partir de
ferritina 1000 gr/l.

Dra. Beatriz Arrizabalaga

42/43

MANEJO TERAPUTICO DE LA HPN: TRATAMIENTO DE SOPORTE

( ANTICOAGULANTE)

observacional, para recoger datos clnicos, de seguridad y calidad de

vida de pacientes con HPN. Surge como parte del plan de gestin de riesgos
para recoger datos de seguridad a largo plazo requeridos por la FDA y EMEA
tras la aprobacin de Eculizumab (Soliris) para el tratamiento de pacientes
afectos de HPN. Tendr una duracin mnima de 5 aos.
Debern incluirse todos los pacientes con HPN que sean tratados con Soliris.
Se podrn incluir pacientes diagnosticados de HPN en sus distintas variantes
(clsica, asociada a otra enfermedad o subclnica) que no reciban el tratamiento, lo cual permitir comparar evolucin e historia natural de pacientes
con/sin tratamiento. Adems se incluirn pacientes que reciban Soliris por
otras patologas.

01

Objetivos del Registro de HPN

1. Evaluar eficacia y seguridad a largo plazo del uso de Soliris: infecciones
graves, hemlisis tras la interrupcin del tratamiento, reacciones infusionales, neoplasias y embarazo.
2. Definir la progresin de la HPN, respuesta clnica, morbilidad y mortalidad en
pacientes tratados y no tratados con Soliris
3. Facilitar sub-estudios de pacientes con Soliris requeridos por las autoridades reguladoras: Evaluacin de la inmunogenicidad (HAHA) y estudio de
deprivacin de la tromboprofilaxis (Estudio Parasol).
4. Concienciar a la comunidad mdica y pacientes/posibles pacientes acerca
de la enfermedad.

Dra. Montse Lpez

REGISTRO
DE LA HPN

02

Tipos de pacientes a incluir

1. Pacientes con HPN en cualquiera de sus variantes (clsica, asociada o subclnica) sin tratamiento
2. Pacientes con HPN recibiendo Soliris
3. Pacientes que reciben Soliris por cualquier otra indicacin

44/45

El Registro Internacional de HPN (PNH Registry) es un estudio internacional,

03

07

Recogida de los datos

Se realizar en cuadernos electrnicos a travs de la web (www.phnregistry.org).

46/47

REGISTRO DE LA HPN

Publicacin de los datos y estudios

Cada facultativo tiene acceso a los datos de sus pacientes y libertad para
publicacin de sus datos. Las publicaciones o estudios de mbito nacional se

Los cuestionarios se completarn a la inclusin y cada 6 meses, excepto para

canalizarn a travs del CCR nacional. Los estudios que se propongan para

los pacientes que reciban tratamiento con Soliris que tendrn dos cuestiona-

pacientes de diferentes pases se tramitarn a travs del Comit Ejecutivo.

rios adicionales al mes y tres meses de iniciar tratamiento.

08
04

Comit Ejecutivo

Datos a recoger:

Peter Hillmen // Petra Muus // Wendell Rosse // Hubert Schrezenmeier //

Datos demogrficos, de historia clnica y medicacin concomitante 24

Bruno Rotoli // Alvaro Urbano-Ispizua // Yuzuru Kanakura // Grard Soci

Datos analticos relacionados con HPN y tamao de la clona HPN medida

// Monica Bessler // Robert Brodsky // Jawoslaw Maciejewski // Jeff Szer

mediante CMF.
Evolucin clnica: requerimientos transfusionales, niveles de LDH, eventos
trombticos, infecciones graves, morbilidad incluyendo enfermedad mieloproliferativa y otras neoplasias.
Reacciones infusionales al frmaco y dosis recibidas. Evolucin si discontinuacin del frmaco.

09

Comit Coordinador del Registro

Montserrat Lpez Prncipe de Asturias. Alcal de Henares // Ana Gaya Clnico
de Barcelona // Marta Morado La Paz de Madrid // Virgilio Sandoval Hospital
de Virgen Blanca de Len // Ataulfo Gonzlez Universitario San Carlos de Madrid // Jose Manuel Vagace Materno Infantil de Badajoz // Angel Remacha

Mtodos anticonceptivos y embarazos: complicaciones maternas y fetales

Virgen de la Salud de Toledo // Juan Antonio Muoz Puerta del Mar de Cdiz //

(incluyendo anomalas congnitas)

Beatriz Arrizabalaga Hospital Cruces de Barakaldo

Calidad de vida: cuestionarios escala Facit y EORTC QLQ-C30 que completarn los pacientes y entregarn a su mdico responsable.

05

Soporte del Registro HPN

La empresa encargada de su implementacin es ICON: actividades
administrativas, entrenamiento, pago de compensaciones, gestin de
los datos.
Comit Coordinador del Registro, constituido por Hematlogos de distintas
comunidades del pas.
Comit Ejecutivo formado por Hematlogos de reconocido prestigio de distintos pases.

Dra. Montse Lpez

HPN COMO ENTIDAD VS SITUACIONES CON

CLONA GPI NEG (CLONA HPN)

CMF EN LA HPN: DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN

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Copyright 2010 Alexion Spain

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