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ACTUALIZACIN
Esclerodermia.
Tratamiento.
Enfermedad mixta
del tejido conectivo.
Sndromes de
solapamiento
M.L. Gonzlez Gmez
Unidad de Reumatologa. Hospital El Escorial. Madrid. Espaa.
Concepto y clasificacin
La esclerosis sistmica (ES) o esclerodermia es una enfermedad inflamatoria/inmunitaria crnica, sistmica y de causa
desconocida, caracterizada por una produccin excesiva de la
matriz extracelular colgena que condiciona fibrosis en la
piel y rganos internos, as como alteraciones vasculares y
del sistema inmunitario.
En los pacientes que padecen esta enfermedad existe una
variabilidad en la frecuencia de afectacin de la piel y de los
distintos rganos, siendo esto ltimo lo que determina la supervivencia, fundamentalmente la afectacin de pulmones,
corazn y riones1.
Se pueden identificar dos grupos: sistmica y localizada,
y un grupo de trastornos afines, esclerodermiformes, que se
recogen en la tabla 1.
La forma cutnea difusa se caracteriza por el rpido engrosamiento cutneo simtrico en zonas proximales y distales de las extremidades, cara y tronco. Estos pacientes presentan un mayor riesgo de afectacin de rganos internos en
fases iniciales de la enfermedad. El otro subgrupo corresponde a la ES cutnea limitada, que se caracteriza por engrosamiento cutneo simtrico limitado a zonas distales de las
extremidades y cara. Generalmente este subgrupo presenta
caractersticas del llamado sndrome de CREST (calcinosis, Raynaud, alteraciones de la motilidad esofgica, esclerodactilia y telangiectasias). El pronstico suele ser mejor en
estos pacientes, aunque algunos de ellos acaban desarrollando hipertensin pulmonar o cirrosis biliar.
Aunque por esclerodermia se entiende la afectacin propiamente cutnea, existen casos de ES con lesin de rganos profundos y en ausencia de dicha afeccin (sine escleroderma).
PUNTOS CLAVE
Esclerodermia. Concepto. Etiopatogenia.
Clasificacin. Epidemiologa. La esclerosis
sistmica es una enfermedad autoinmune
compleja, de etiologa desconocida, que se
caracteriza por inflamacin y fibrosis de la piel,
los vasos sanguneos, los tejidos
osteomusculares y los rganos internos Se
pueden identificar dos grupos: sistmica y
localizada, y un grupo de trastornos afines
denominados esclerodermiformes.
Formas de comienzo. Manifestaciones clnicas.
Criterios de sospecha. Complicaciones.
Diagnstico. El fenmeno de Raynaud suele ser
la forma de presentacin de la enfermedad y
generalmente precede en meses o aos a la
fibrosis cutnea La enfermedad pulmonar est
presente en la mayora de los pacientes y
actualmente es la mayor causa de mortalidad.
Puede manifestarse como hipertensin pulmonar
o fibrosis intersticial La crisis renal es una de
las complicaciones ms graves Afecta al 10%
de los casos y actualmente se trata con xito
mediante los inhibidores de la enzima de
conversin de la angiotensina El tracto
gastrointestinal puede afectarse en cualquier
tramo, siendo la afeccin ms frecuente la del
esfago (90%) La esclerosis sistmica puede
afectar al pericardio, y con menos frecuencia al
miocardio, arterias coronarias, sistemas de
conduccin y vlvulas cardiacas La presencia
de signos y sntomas es un factor de mal
pronstico.
Tratamiento. Se basa en tres tipos de
medicamentos modificadores de la enfermedad:
frmacos que previenen el dao vascular,
agentes antifibrticos e inmunomoduladores o
inmunodepresores Su avance en las ltimas
dcadas ha permitido aumentar notablemente la
supervivencia de nuestros pacientes.
Enfermedad mixta del tejido conectivo.
Sndromes de solapamiento. La enfermedad
mixta se trata realmente de un sndrome de
superposicin entre esclerosis sistmica, lupus
eritematoso sistmico, polimiositis y artritis
reumatoide, asociado a ttulos altos de
anticuerpos anti-RNP nuclear El 70% de los
pacientes evoluciona a uno de estos cuadros en
los primeros 10 aos de su enfermedad.
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Los linfocitos T CD8 muestran hiperregulacin de genes, sin embargo, otros genes activados son los que codifican
para quimioquinas, citoquinas, factores de crecimiento y sus
receptores, metaloproteasas y molculas de adhesin. Los
macrfagos activados secretan varios productos importantes
implicados en la patogenia, como son interleucina (IL)-1,
IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF)-, factor de crecimiento tumoral (TGF)- y factor de crecimiento derivado
de las plaquetas3.
La inmunidad humoral est tambin implicada ya que
los linfocitos B estn activados y producen autoanticuerpos
que aparecen en diferentes formas clnicas de la enfermedad4. Los pacientes con ES difusa tienen anticuerpos frente
a topoisomerasa I (Scl-70) (se correlacionan con el desarrollo de fibrosis pulmonar), ARN-polimerasas I, II y III, o ribonucleoprotenas U3 (RNP), como la fibrilarina. Los anticuerpos anti-Scl 70 son un marcador especfico de la ES y
aparecen en un 30% de los pacientes con ES difusa mediante inmunodifusin y hasta en un 75% de los casos mediante
inmunoblot o ELISA5.
La forma limitada (CREST) tiene anticuerpos frente a
protenas centromricas o RNP (se relacionan con el desarrollo de hipertensin pulmonar). Son altamente especficos
de la forma limitada y estn presentes hasta en el 90% de los
pacientes.
Los anticuerpos contra las clulas endoteliales representan otro mecanismo de la lesin microvascular. Estos ltimos
no son especficos de ES y pueden tambin aparecer en otras
enfermedades del tejido conectivo. Estos anticuerpos parecen iniciar el mecanismo de la apoptosis y tambin inducen
la expresin de la molcula de adhesin de clulas vasculares
y endoteliales, adems de estimular la produccin de factores
de quimiotaxis.
Etiopatogenia
La etiologa de esta enfermedad es todava desconocida, sin
embargo, hay importantes avances para entender los mecanismos fisiopatolgicos, lo que est permitiendo el desarrollo
de unas terapias cada vez ms especficas.
La patogenia autoinmune de esta patologa es muy compleja, pero se sabe que acta a tres niveles que, unidos entre
s, permiten el desarrollo de esta enfermedad. Estas reas especficas son: la activacin inmunitaria, la lesin vascular y la
fibrosis.
Activacin inmunitaria
La inmunidad celular desempea un papel central en la fibrosis. Existe una interaccin entre clulas T, macrfagos, clulas
endoteliales, as como citoquinas y factores de crecimiento
para estimular la fibrosis. En fases iniciales de la enfermedad
se observa en los vasos de pequeo calibre un infiltrado celular
mononuclear constituido fundamentalmente por linfocitos T
helper activados (Th2) debido a una expansin oligoclonal de
estas clulas por las citoquinas proinflamatorias y profibrticas
producidas2. Ms tarde se observa tambin un infiltrado de
clulas mononucleares.
Lesin vascular
Es una lesin muy precoz y precede a la fibrosis. El fenmeno de Raynaud (FR) suele ser la manifestacin inicial de
estos enfermos. Afecta a pequeas arterias, arteriolas y capilares de la piel y de mltiples rganos internos. Este feMedicine. 2009;10(32):2136-44 2137
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nmeno expresa una regulacin anormal del flujo sanguneo a causa de las lesiones vasculares.
Los daos afectan inicialmente a las clulas endoteliales
y a la lmina basal, siguindose despus de un engrosamiento
de la ntima, estrechamiento de la luz y obliteracin final de
los vasos, lo que provoca un estado de isquemia crnica.
En estadios posteriores se produce apoptosis endotelial,
activacin de pericitos y proliferacin de la ntima, lo que
provoca obliteracin de los vasos, reduccin de los capilares
y aparicin de microaneurismas. A todo ello se aade que en
estos pacientes existe un fallo en la regulacin vascular que
produce una disminucin de la neoangiognesis, probablemente mediada por el TGF-.
Se han propuesto varios mecanismos de produccin
del dao endotelial, entre los que destacan el dao inmunitario mediado por anticuerpos y la citotoxicidad no inmunitaria (isquemia y estrs oxidativo). En algunos pacientes se ha identificado una colagenasa de tipo IV
secretada por las clulas T activadas que tiene accin citotxica directa sobre el endotelio y degrada la membrana
basal; se denomina granzima16.
Fibrognesis
Los fibroblastos de los pacientes con ES son fenotpicamente anormales, expresan marcadores de miofibroblastos (alfaactina de msculo liso), tienen una regulacin anormal de
crecimiento y producen en exceso protenas de matriz extracelular y factores de crecimiento.
Los fibroblastos de estos pacientes producen una cantidad excesiva de colgeno que es normal desde el punto de
vista bioqumico, teniendo una proporcin entre el tipo I y
III igual que en la piel sana. Sin embargo, en los pacientes
con ES se observa colgena de tipo VII en toda la dermis que
quiz explique la piel endurecida y muy adherida de estos
enfermos.
El estado de activacin permanente de los fibroblastos
de los pacientes se debe al estmulo del TGF- y del factor de crecimiento del tejido conectivo, aunque tambin
se piensa que estn implicados los productos de las clulas
endoteliales y la produccin de autoanticuerpos.
An quedan muchas dudas sobre las bases moleculares y
celulares de la patogenia de la ES y cmo los mecanismos
inmunitarios, el dao vascular y la fibrognesis interactan
entre s, pero todos estos conocimientos han permitido descubrir nuevas dianas teraputicas
Epidemiologa
Fenmeno de Raynaud
La ES es una enfermedad poco frecuente, que afecta a personas de todas las razas, aunque es ms frecuente entre la
poblacin afroamericana, donde comienza en edades ms
precoces y la afectacin generalmente es ms grave (hipertensin pulmonar, derrame pleural, miopata, insuficiencia
renal e hipertensin pulmonar grave) que en los pacientes
caucsicos7. stos tienen una menor incidencia de ES, tienden a presentar la forma limitada de la enfermedad y presen-
Se define como un trastorno isqumico, episdico en las zonas distales del cuerpo, generalmente en los dedos de las manos y pies. Se caracteriza por palidez, cianosis y rubor de la
piel en respuesta a estmulos como el fro o el estrs emocional. La fase de palidez y cianosis suele acompaarse de frialdad y entumecimiento. El rubor se vincula con dolor y hormigueo. No todos los pacientes presentan las tres fases. La
ms caracterstica es la historia de palidez digital.
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Manifestaciones extraarticulares
Afectacin renal
Es una de las complicaciones ms graves de la ES. El 50% de
los pacientes con forma difusa tiene hipertensin, proteinuria y disminucin del filtrado glomerular. La crisis renal
aparece en el 10% de los pacientes segn las diferentes series, llegando a un 25% en los pacientes con forma difusa. La
patogenia se debe al dao de las clulas endoteliales, que
provoca engrosamiento de la pared de los vasos sanguneos,
hipoperfusin renal y consecuentemente hiperplasia del aparato yuxtaglomerular y liberacin de renina.
La crisis renal se define por hipertensin arterial acelerada de presentacin reciente y/o insuficiencia renal oligrica
rpidamente progresiva. Generalmente ocurre en etapas
tempranas de la enfermedad y, en el 75% de los casos, dentro
de los primeros 4 aos. Es ms frecuente en pacientes de raza
negra y proporcionalmente en el sexo masculino.
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Manifestaciones intestinales. Hasta el 50% de los pacientes presenta afectacin del intestino delgado debido a hipomotilidad, lo que favorece el sobrecrecimiento bacteriano y
la mala absorcin secundaria. Esto produce hinchazn y calambres abdominales intermitentes, diarrea crnica o intermitente y cuadros de obstruccin o pseudooclusin intestinal18.
Manifestaciones colnicas y anorrectales. El estreimiento grave produce con frecuencia impactacin fecal, que es
una de las manifestaciones ms importantes del intestino
grueso. Tambin se han descrito megacolon, divertculos que
en ocasiones llegan a perforarse, telangiectasias que pueden
originar sangrado, volvulacin colnica, que a veces requiere
ciruga, y prolapso rectal. Las pruebas diagnsticas ms utilizadas son el estudio del trnsito colnico, el enema opaco, la
manometra anorrectal y la colonoscopia.
Cirrosis biliar primaria y esclerosis sistmica. La cirrosis
biliar primaria (CBP) es una enfermedad heptica autoinmune que generalmente afecta a mujeres de mediana edad y
produce inflamacin y destruccin de los conductos biliares.
Es la manifestacin heptica ms comn de la ES. A la coexistencia de ES y CBP se la ha denominado sndrome de
Reynolds19. Debemos sospecharlo en pacientes con esclerodermia que presenten elevacin de la fosfatasa alcalina y anticuerpos antimitocondriales positivos; se precisar despus
biopsia heptica de confirmacin.
Afectacin cardiaca
La ES puede afectar al pericardio, el miocardio, las arterias
coronarias, el sistema de conduccin y las vlvulas cardiacas.
Es una causa importante de morbimortalidad en la ES. La
presencia de signos y sntomas es de mal pronstico. Estos
incluyen disnea, palpitaciones, dolor precordial, sncope y
datos de insuficiencia cardiaca derecha20.
La prevalencia de la enfermedad pericrdica clnica vara
entre el 5 y el 16%. Sin embargo, la prevalencia en estudios
ecocardiogrficos y de necropsia alcanza hasta el 75%. Las
alteraciones encontradas han sido derrames pequeos y engrosamiento del pericardio. Los derrames masivos con taponamiento son muy poco comunes.
La fibrosis miocrdica en parches es la afeccin tpica de
la ES. El hallazgo patolgico caracterstico es la necrosis en
banda de contraccin, provocada por un FR miocrdico con
espasmos vasculares intermitentes que provocan eventos de
isquemia-reperfusin. El msculo normal se destruye y es
reemplazado por fibrosis, encontrndose diversos grados de
hipertrofia ventricular izquierda. Otra consecuencia de la fibrosis miocrdica son las disfunciones sistlica y diastlica.
La deteccin en fase temprana de estas alteraciones es muy
importante, sobre todo de la segunda, ya que precede en mucho tiempo a la primera y por tanto puede predecir el desarrollo de dao cardiaco importante. Se ha descrito la asociacin de miositis esqueltica y cardiaca, lo que aumenta en
estos enfermos el riesgo de arritmias sintomticas sostenidas
y de muerte sbita de origen cardiaco21.
La afectacin de las vlvulas es mnima y la que est afectada con mayor frecuencia es la mitral. Otras alteraciones
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TABLA 3
Criterio mayor
Esclerosis sistmica
Esclerodermia proximal
Morfea localizada
Morfea generalizada
Esclerodermia lineal
Sndrome de eosinofilia-mialgia
Sndrome del aceite txico
Fascitis eosinofilia
Escleredema
Escleromixedema
Amiloidosis
Diabetes mellitus insulino-dependiente
Porfiria cutnea tarda
Sndrome carcinoide
En fases iniciales de la enfermedad la ES puede confundirse con la AR, el LES y la polimiositis, cuando hay una
afectacin articular o muscular destacada.
Cuando la manifestacin inicial es la induracin cutnea
se deben tener en cuenta otras entidades en el diagnstico
diferencial (tabla 2).
Complicaciones
El pronstico de esta patologa ha variado considerablemente en las ltimas dcadas, sobre todo desde el uso de los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina en
las crisis renales.
Los pacientes con esclerodermia circunscrita, especialmente si tienen anticuerpos anticentrmero, tienen un buen
pronstico. La complicacin ms temible y la principal causa
de mortalidad es el desarrollo de una hipertensin pulmonar
(< 10%). Generalmente es una complicacin tarda que aparece 10 o 20 aos tras el diagnstico.
El pronstico es peor en los casos de enfermedad difusa
y sobre todo si son varones. La principal causa de mortalidad
es el desarrollo de fibrosis pulmonar, seguido de las crisis
renales y la afectacin cardiaca. La supervivencia acumulada
a los 5 aos es cercana al 70%, y a los 10 aos, al 55%.
Diagnstico
En 1980 el American College of Rheumatology propuso unos
criterios de clasificacin para la ES que se utilizan para definir uniformemente series de pacientes en estudios (tabla 3).
No sirve para el diagnstico diferencial.
El diagnstico se basa en los datos clnicos, analticos y
exmenes complementarios. Los ANA son positivos en el
95% de los pacientes. Los ANA con alta especificidad para
identificar la ES son los anticuerpos anti-Scl-70, antinucleolares y anticentrmero. Los primeros se encuentran en
el 20% de los pacientes con ES y hasta en el 40% de los
pacientes con forma difusa. Los antinucleolares son positivos en un 20-30% de los pacientes y los anticuerpos anti-
Criterios menores
Esclerodactilia. Los cambios arriba indicados, pero limitados a los dedos de las
manos
Cicatrices digitales o prdida de sustancia de los pulpejos de los dedos: reas
deprimidas en las puntas de los dedos o prdida de tejido en los pulpejos, como
resultado de isquemia
Fibrosis pulmonar basal bilateral. Patrn reticular de densidades lineales o
lineonodulares bilaterales, ms pronunciado en las porciones basales de ambos
pulmones en un estudio radiolgico de rutina, puede tener la apariencia de moteado
difuso o pulmn en panal de abeja. Estos cambios no deben ser atribuibles a
enfermedad pulmonar primaria
Tomada de: The American Rheumatism Association. Preliminary criteria for classification of
systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum. 1980;23:581-90.
Tratamiento
No existe a da de hoy tratamiento curativo de esta enfermedad, pero, sin embargo, en las ltimas dcadas se han
producido avances importantes en el tratamiento de la afectacin de determinados rganos, lo cual ha modificado muy
positivamente el curso clnico de la enfermedad. Los medicamentos modificadores de la ES disponibles se dividen en
tres grupos: frmacos que previenen el dao vascular, agentes antifibrticos e inmunomoduladores e inmunosupresores.
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Terapia antifibrtica
La colchicina fue muy utilizada por su efecto antifibrtico
en las dcadas de los setenta y ochenta, pero posteriormente un amplio estudio mostr resultados muy pobres29. La
D-penicilamina se utiliza porque tericamente interfiere
con los enlaces cruzados inter e intramoleculares de colgeno. Inicialmente se utilizaba a dosis altas (de 750 a 1.000
mg/da), pero estudios posteriores no mostraron diferencias significativas en el uso de dosis altas frente a dosis bajas30. Es posible que, en dosis reducidas, este frmaco sea
hasta cierto punto beneficioso en la ES. Sin embargo, su
utilidad teraputica es cuestionable. La relaxina es una
hormona relacionada con el embarazo con propiedades antifibrticas que se utiliz en ES con una mejora inicial del
engrosamiento de la piel y de la motilidad, pero finalmente, en estudios de seguimientos posteriores, no se observaron beneficios, por lo que est en desuso actualmente31. El
interfern se ha utilizado en diversos procesos fibrticos,
sin embargo, en la ES ha demostrado incrementar el riesgo
de crisis renal hipertensiva, empeora el FR y los sntomas
gripales, obteniendo a cambio muy leve mejora del endurecimiento cutneo.
Terapia inmunomoduladora
Hasta el da de hoy, los resultados con terapias inmunodepresoras han sido desalentadores. Ningn frmaco es capaz
de suprimir o revertir el proceso patolgico de la ES. El
metotrexato no ha demostrado eficacia en dos estudios controlados32. La ciclosporina A a dosis bajas (2-2,5 mg/kg/da)
asociada a iloprost ha mostrado mejora cutnea, gastrointestinal y respiratoria. A dosis ms altas la nefrotoxicidad
limita su uso33. La talidomida, por su efecto inmunomodulador, se ha usado en 10 pacientes con ES, y mostr mejora
del reflujo gastroesofgico, las lesiones cutneas, las lceras
digitales y la fibrosis histolgica, pero se precisan ms estudios para conocer su eficacia real34. Lo mismo pasa con etanercept, que es un bloqueador del TNF- y se ha utilizado
en 9 pacientes con enfermedad de menos de 5 aos de evolucin, mostrando mejora cutnea en 4 de ellos35. El trasplante de clulas hematopoyticas se reconoce actualmente
como una terapia potencial cuando han fracasado las terapias convencionales. En los ltimos aos ms de 700 pacientes con enfermedades autoinmunes han sido sometidos
a un trasplante, ms de un centenar con ES, y se ha obtenido remisin prolongada en ms de un tercio de los pacientes36.
Para el futuro se estn investigando frmacos como los
factores de crecimiento del hepatocito y la halofunginona.
Las nuevas estrategias contra la fibrosis basadas en los mecanismos moleculares de la ES son prometedoras37.
Sndromes de solapamiento
Determinados pacientes presentan cuadros clnicos autoinmunes muy floridos y que renen, simultneamente o a lo
largo de los aos, los criterios clasificatorios propuestos para
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varias de las enfermedades del tejido conectivo. Se han descrito, como ms frecuentes, las asociaciones de LES y AR,
LES y dermatomiositis, o ES progresiva y AR.
No slo las principales enfermedades autoinmunes se
asocian y pueden presentarse de manera simultnea. Cada
vez con ms frecuencia se describen pacientes diagnosticados
inicialmente de una de ellas y despus de un seguimiento
prospectivo a lo largo de los aos se produce la transicin a
una enfermedad autoinmune distinta.
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