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2014;10(4):227240
www.reumatologiaclinica.org
Original
b
c
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r e s u m e n
Antecedentes: El manejo de la artritis reumatoide ha tenido avances muy importantes en los ltimos
anos.
Las guas de prctica clnica requieren una actualizacin constante. Recientemente se han publicado
diversas guas internacionales para el manejo farmacolgico de la artritis reumatoide que difcilmente
se adaptan a la realidad mexicana, en especial por la heterognea disponibilidad de los medicamentos
en las diversas instituciones del sector salud. Por ello, debido a la importancia de unicar el criterio
de manejo con los tratamientos disponibles, el Colegio Mexicano de Reumatologa decidi revisar las
guas existentes e incorporar nueva evidencia actualizada y adaptada a la realidad del sistema de salud
mexicano.
Objetivo: Revisar, actualizar y adaptar la gua del manejo farmacolgico de la artritis reumatoide y emitir
recomendaciones adaptadas al sistema de salud de Mxico, de acuerdo con manejos disponibles hasta
diciembre de 2012.
Mtodo: Participaron en la elaboracin de la gua 30 reumatlogos certicados con experiencia y juicio
clnico. Las recomendaciones se basaron en niveles de evidencia de las guas de tratamiento previamente establecidas, ensayos clnicos controlados y guas estandarizadas para poblacin adulta con artritis
reumatoide.
Resultados: Durante la conformacin del documento, cada grupo de trabajo estableci la evidencia existente sobre los diferentes temas a tratar segn su campo de mayor experiencia clnica, siendo enriquecida
por la opinin de los dems expertos. Al nal, toda la evidencia y las decisiones tomadas se unicaron en
un manuscrito, se desarroll un algoritmo de tratamiento y se resumieron en tablas estandarizadas por
medicamento.
Conclusiones: La actualizacin de la Gua Mexicana para el Tratamiento Farmacolgico de la Artritis Reumatoide integra la mejor informacin disponible para la toma de decisiones y contextualiza su empleo
al complejo y heterogneo sistema de salud mexicano.
2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Artritis reumatoide
Farmacoterapia
Adulto
Atencin mdica de la artritis
Background: The pharmacologic management of rheumatoid arthritis has progressed substantially over
the past years. It is therefore desirable that existing information be periodically updated. There are
several published international guidelines for the treatment of rheumatoid arthritis that hardly adapt
to the Mexican health system because of its limited healthcare resources. Hence, it is imperative to
unify the existing recommendations and to incorporate them to a set of clinical, updated recommendations; the Mexican College of Rheumatology developed these recommendations in order to offer an
integral management approach of rheumatoid arthritis according to the resources of the Mexican health
system.
Objective: To review, update and improve the available evidence within clinical practice guidelines on the
pharmacological management of rheumatoid arthritis and produce a set of recommendations adapted
to the Mexican health system, according to evidence available through December 2012.
Methods: The working group was composed of 30 trained and experienced rheumatologists with a high
quality of clinical knowledge and judgment. Recommendations were based on the highest quality evidence from the previously established treatment guidelines, meta-analysis and controlled clinical trials
for the adult population with rheumatoid arthritis.
Results: During the conformation of this document, each working group settled the existing evidence from
the different topics according to their experience. Finally, all the evidence and decisions were unied into
a single document, treatment algorithm and drug standardization tables.
Conclusions: This update of the Mexican Guidelines for the Pharmacologic Treatment of Rheumatoid
Arthritis provides the highest quality information available at the time the working group undertook this
review and contextualizes its use for the complex Mexican health system.
S.L. All rights reserved.
2013 Elsevier Espana,
Objetivo
Justicacin
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(mayores de 18 anos),
sin considerar distincin de gnero.
La bsqueda se realiz en PubMed, Biblioteca Cochrane y
sitios web especializados, y se realiz con el descriptor Arthritis,
Rheumatoid en relacin con los subencabezamientos MeSH
Therapy y Drug therapy.
Los sitios web especializados que se consultaron fueron
los siguientes: National Guidelines Clearinghouse, Tripdatabase,
NHS Evidence, Alberta Medical Association Guidelines, Australian Government, National Health and Medical Research Council,
American College of Physicians, Scottish Intercollegiate Guidelines
Network, Institute for Clinical Systems Improvement, Ministerio de
Salud de Chile, Singapore MOH Guidelines, CMA Infobase, NZGG,
NICE, Gua Salud y Canadian Rheumatology Association.
Como resultado de este proceso de bsqueda sistemtica de
informacin se obtuvieron 372 resultados. A continuacin se
establece el algoritmo del protocolo de seleccin de artculos:
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Sin embargo, se trata de un documento basado en una revisin no sistemtica que incluye recomendaciones prcticas sobre
el tratamiento de la AR en Mxico. No obstante son recomendaciones: no se evalu el grado de acuerdo por los 30 reumatlogos que
la realizaron, ni se someti a evaluacin por reumatlogos externos sobre cada una de las 37 situaciones clnicas a las que se da
respuesta.
Desarrollo de evidencias y recomendaciones
La presentacin de la evidencia y de las recomendaciones de
la actualizacin de la presente gua corresponde a la informacin
obtenida de GPC internacionales, donde los criterios utilizados para
elegir fueron los utilizados por el Appraisal of Guidelines for Research
and Evaluation II (AGREE II)8 , de acuerdo con su calidad metodolgica para su adopcin y adaptacin, tomando como punto de partida
las siguientes guas:
N.o
Ttulo
Puntuacin
AGREE II (%)
83,3
2
3
81,9
80,2
80,2
75,2
73,8
72,2
Las evidencias y recomendaciones provenientes de las GPC utilizadas como documentos de referencia mantuvieron la gradacin de
acuerdo con la escala original empleada. En el caso de no contar con
GPC como documento de referencia, las evidencias y recomendaciones fueron elaboradas a travs del anlisis crtico de la literatura
cientca (revisiones sistemticas, metaanlisis, ensayos clnicos
aleatorizados y estudios observacionales), para lo cual se utiliz
la escala del National Institute for Health and Care Excellence (NICE)9
para emitir el nivel de evidencia (NE) y el grado de recomendacin
(GR).
Los equipos de trabajo revisaron los siguientes temas:
1) analgsicos, antiinamatorios no esteroideos y glucocorticoides;
2) papel de los frmacos antirreumticos modicadores de la enfermedad (FARME) tradicionales; 3) terapia anti factor de necrosis
tumoral (TNF, por sus siglas en ingls); 4) nuevos medicamentos biolgicos (abatacept, rituximab, tocilizumab); 5) tofacitinib, y
6) seguridad y casos especiales.
Dos integrantes del equipo de seguridad (AGG, MVGR) hicieron un escrutinio de las publicaciones enviadas como resultado de
la literatura identicada en la bsqueda, con el n de seleccionar
Exoneracin
Este documento presenta una serie de recomendaciones basadas en la mejor evidencia cientca disponible en el momento de
su desarrollo y pretende ser una herramienta til que agilice la
toma de decisiones para el tratamiento, de acuerdo con la mejor
evidencia existente cientca disponible, considerando siempre las
necesidades y preferencias individuales del paciente, as como la
disponibilidad de los recursos locales del consultorio y/o institucin. Es importante considerar que los nuevos resultados de la
investigacin clnica proporcionarn evidencias actualizadas, por lo
que de manera general, se recomienda llevar a cabo una actualiza
cin de las mismas cada 2 anos,
y ms ahora que los medicamentos
biotecnolgicos biocomparables inician su incorporacin a nuestro
sistema de salud.
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Preguntas abordadas
Abreviaturas
AINE: antiinamatorio no esteroideo
Anti-CCP: antipptidos ctricos citrulinados
AR: artritis reumatoide
BH: biometra hemtica
CLQ: cloroquina
EGO: examen general de orina
FARME: frmaco antirreumtico modicador de la enfermedad
GR: grado de recomendacin
HCQ: hidroxicloroquina
IFX: iniximab
IGRA: interferon gamma release assays
JAK: janus quinasa
LEF: leunomida
MTX: metotrexato
NICE: National Institute for Health and Care Excellence
NE: nivel de evidencia
PFH: pruebas de funcin heptica
PFR: pruebas de funcin renal
PPD: derivado proteico puricado
QS: qumica sangunea
RTX: rituximab
SSZ: sulfasalazina
TCZ: tocilizumab
TB: tuberculosis
TNF: factor de necrosis tumoral
VIH: virus de la inmunodeciencia humana
Introduccin
La AR es una enfermedad autoinmune crnica que afecta al
1,6% de los adultos mexicanos1 y es ms prevalente en mujeres, con una relacin de 6:112 . Si no se diagnostica de manera
temprana ni se trata de manera oportuna puede llevar a la discapacidad, a la disminucin de la calidad y la esperanza de vida,
y puede producir elevados costos para el paciente, su familia
y la sociedad13 . El conocimiento de su siopatogenia ha producido un notable y continuo desarrollo farmacolgico en los
ltimos 15 anos.
Ello obliga a las sociedades mdicas a revisar
y actualizar peridicamente, de una manera crtica, el lugar que
dichas opciones teraputicas deberan tener en las decisiones
mdicas.
Las guas ofrecen al mdico las evidencias actuales para proponer un tratamiento ptimo y ms racional. El Colegio Mexicano
de Reumatologa, consciente de la necesidad de actualizar sus
guas, presenta nueva informacin en forma de recomendaciones que incluyen a los ltimos medicamentos aprobados para
esta indicacin y contextualiza su empleo tomando en cuenta
la realidad del sistema de salud mexicano. Se analizan posibles
barreras de implementacin que pudiesen ser tiles para identicar limitaciones y tratar de optimizar el tratamiento de esta
enfermedad.
El grupo de trabajo enfatiza la importancia del diagnstico temprano y el tratamiento oportuno14 e identica serias limitaciones
que impiden que esos 2 conceptos sean una realidad en Mxico.
De la misma forma reconoce la relevancia del tratamiento por el
mdico reumatlogo con un objetivo que debe ser la remisin o
al menos un estado de bajo nivel de actividad clnica15 . Reconocemos la importancia del manejo integral de la AR, pero esta gua se
enfoca en el tratamiento farmacolgico, lo que pudiese ser una de
sus limitantes.
Estrategias de tratamiento
1. Cules son los principios generales del manejo de la AR?
2. Cules son los principales objetivos del tratamiento?
Tratamiento con analgsicos, antiinamatorios y glucocorticoides
3. Cul es el papel de los analgsicos, antiinamatorios no esteroideos,
glucocorticoides y neuromoduladores en el tratamiento de la AR?
4. Se puede administrar un AINE o glucocorticoide con MTX?
Tratamiento con FARME convencional
5. Cundo se debe iniciar tratamiento con un FARME?
6. Qu FARME debe ser considerado como de primera eleccin?
7. Qu estudios se requieren antes de iniciar tratamiento con MTX, as
como durante su seguimiento?
8. Existe evidencia en la literatura de que la aplicacin parenteral de MTX
incremente la ecacia en comparacin con la administracin oral?
9. En pacientes con neumopata intersticial es seguro el uso de MTX?
10. Cundo deben combinarse los FARME tradicionales?
11. Existe evidencia en la literatura para pasar de terapia combinada
con FARME a monoterapia una vez que la respuesta teraputica ha sido
alcanzada?
12. Cul es el papel de la ciclofosfamida en el tratamiento de la AR?
Tratamiento con FARME biolgico anti-TNF
13. Cul es el papel de los anti-TNF en el tratamiento de la AR?
14. En pacientes con AR activa que estn utilizando anti-TNF qu tiempo de
lavado se requiere antes de cambiar a otro de diferente mecanismo de
accin?
15. Cundo y cmo hacer cambios entre TNF, hacia o desde otro mecanismo
de accin?
16. Cules son los eventos adversos que deben ser considerados al
administrar un anti-TNF?
17. Cul debe ser el abordaje teraputico en el paciente con hepatitis B que
est recibiendo terapia con anti-TNF?
18. Cul debe ser el abordaje teraputico en el paciente con TB que est
recibiendo terapia con anti-TNF?
19. Cul debe ser el abordaje teraputico en el paciente con VIH que est
recibiendo terapia con anti-TNF?
20. Cul es el riesgo de desarrollar neoplasias en el paciente con AR tratado
con anti-TNF?
21. Cul es el papel del certolizumab en el tratamiento de la AR?
22. Cul es el papel del golimumab en el tratamiento de la AR?
Tratamiento con rituximab, abatacept y tocilizumab
23. Cul es el papel del rituximab, el tocilizumab y abatacept en el
tratamiento de la AR?
24. Existe alguna evidencia de que rituximab/tocilizumab/abatacept
puedan ser usados como tratamiento de primera lnea o como primer
biolgico en caso de falla a FARME tradicional?
25. Existe evidencia que establezca que rituximab/tocilizumab/abatacept
tienen menor riesgo de TB comparado con los agentes anti-TNF?
Tratamiento con inhibidor de Jak
26. Tiene sustento el uso de tofacitinib en el tratamiento de la AR? Ha
demostrado benecio clnico y/o imagenolgico?
Recomendaciones de seguridad, farmacovigilancia y casos especiales
27. En caso de programarse un embarazo en una paciente con AR, con
cunto tiempo de anticipacin es recomendado suspender MTX, otros
FARME tradicionales y la terapia biolgica?
28. En aquellas pacientes con actividad de la enfermedad durante el
embarazo qu FARME tradicional puede ser recomendado?
29. Qu FARME tradicional puede ser usado durante la lactancia
en pacientes con enfermedad activa?
30. Existe evidencia de que un FARME tradicional afecte la fertilidad?
31. Qu vacunas con agentes vivos atenuados o agentes inertes son
recomendables en pacientes con AR? Se pueden aplicar durante la
enfermedad activa?
32. En pacientes con infeccin por virus de hepatitis B, C o infeccin por VIH,
cul de los FARME tradicionales y/o biolgicos es recomendable utilizar?
33. En pacientes con infecciones qu FARME tradicionales y biolgicos
estn indicados?
34. Es recomendable suspender leunomida, MTX y otros FARME
tradicionales y biolgicos antes de una ciruga electiva y, de ser as, cundo
deber ser reinstituido el frmaco?
35. Con qu terapias biolgicas se recomienda el escrutinio para TB latente?
36. En qu pacientes debe considerarse el tratamiento prolctico para TB?
37. Cundo debe iniciarse el tratamiento con agentes biolgicos
en pacientes que estn recibiendo prolaxis para TB?
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Diagnstico temprano.
Tratamiento oportuno.
Manejo por reumatlogo.
Dirigido hacia el objetivo (remisin o bajo nivel de actividad).
Individualizado.
Seguimiento peridico.
Considerar comorbilidad.
Adaptado a la realidad de la prctica clnica.
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15. Cundo y cmo hacer cambios entre TNF, hacia o desde otro
mecanismo de accin?
El tratamiento con anti-TNF debe continuarse solo si existe una
respuesta adecuada a los 6 meses [NE: 2, GR: B]18 . En pacientes en
quienes ha fallado a un anti-TNF debido a falta de ecacia a los
6 meses o por toxicidad, se puede cambiar a otro anti-TNF [NE: 1,
II]6 , cambiar a otro biolgico con diferente mecanismo de accin
16. Cules son los eventos adversos que deben ser considerados
al administrar un anti-TNF?
Existe un incremento de 2 veces el riesgo de desarrollar infecciones con el uso de anti-TNF. Los sitios ms frecuentes de infecciones
son las vas respiratorias, los huesos y las articulaciones, las vas
urinarias y la piel [NE: 1, GR: A]31 .
Los eventos adversos son ms frecuentes en el grupo de tratamiento con biolgicos, en especial en la reactivacin de TB
latente (OR: 4,68; IC 95%: 1,18 a 18,6) en comparacin con el grupo
control. Certolizumab se ha asociado a un mayor riesgo de infecciones graves (OR: 2,04; IC 95%: 1,43 a 2,91) comparado con otros
anti-TNF. Abatacept, adalimumab, etanercept y golimumab demostraron tener menos eventos adversos que iniximab [NE: 1++, GR:
A]32 .
Con respecto a la TB (se considera un PPD o prueba de tuberculina positiva con induracin de 5 mm o ms), datos disponibles
mencionan un mayor riesgo de reactivacin de la TB con iniximab
que con etanercept [NE: 3]7 .
La reactivacin del virus de herpes zoster es comn en pacientes
durante el tratamiento con anti-TNF. Se han documentado pocos
casos de varicela zoster [NE: 2, GR: B]7 .
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2 anos
despus de suspenderla para programar un embarazo. En
se recomienda
mujeres que deseen embarazarse antes de los 2 anos,
realizar lavado con colestiramina 8 g c/8 h, o carbn activado 50 g
cada 6 h durante 11 das (en ambos casos), logrando con esto la eliminacin del frmaco en 3 meses. Despus del lavado, es deseable
cuanticar niveles plasmticos del metabolito activo, que debern
ser menores a 0,02 mg/l. Se vericar este nivel 14 das despus de
la primera determinacin [NE: 1, GR: A]45 .
Una serie de casos (n = 45) mostr 2 productos con malformaciones congnitas cuando la exposicin fue en el primer
trimestre (n = 16) y ninguna malformacin en las pacientes que
suspendieron el tratamiento antes de la concepcin (n = 29).
[NE: 4, GR: D]46 .
Anti-TNF. La terapia con anti-TNF est contraindicada en el
embarazo. El intervalo libre de anti-TNF para buscar concepcin
con iniximab es de 6 meses; con adalimumab, de 5 meses;
con etanercept, sin recomendacin [NE: 3, GR: C]10 . En caso de
ocurrir embarazo en mujeres con AR bajo tratamiento biolgico, este tratamiento debe suspenderse inmediatamente [NE: 4,
GR: C]45 .
Algunas recomendaciones publicadas sugieren que el
intervalo de seguridad entre la ltima dosis del anti-TNF y la
concepcin es de 5 vidas medias del medicamento.
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NO
Respuesta
adecuada?***
NO
Evaluacin inicial
de la enfermedad*
Presencia de
factores de mal
pronstico?**
SI
SI
SI
Continuar tratamiento y
evaluar toxicidad
peridicamente.
Valorar respuesta***
(DAS28, SDAI, CDAI)
[2B]
Respuesta
adecuada?
SI
Anti-TNF o Abatacep o
Tocilizumab o Rituximab
Valorar respuesta****
(DAS28, SDAI, CDAI)[2B]
Respuesta
adecuada?
mnimo posible.[IVD]
SI
AINE: antiinflamatorio no esteroideo, CDAI: Clinical Disease Activity Index, CQL: cloroquina, DAS28: Disease Activity Score 28, FARME: frmaco modificador de la enfermedad,
HCQ: hidroxicloroquina, LEF: leflunomida, MTX: metotrexate, PDN: prednisona, SDAI: Simplified Disease Activity Index, SSZ: sulfasalazina
NO
Aumentar la dosis de
MTX hasta el mximo
tolerado ( 25 mg/
semana)[1A]
Aumentar la dosis de
PDN 10 mg/da.[1A]
Incrementar la dosis de
FARME en
combinacin.[1A]
Valorar inicio de LEF
(tener precaucin con la
combinacin MTX-LEF).
NO
Algoritmo de manejo
Comentario general
Las recomendaciones sobre seguridad de la farmacoterapia en
la prctica clnica cotidiana son limitadas y relacionadas con la
poblacin mexicana.
Es recomendable fortalecer los mtodos de farmacovigilancia pasiva (noticacin de reacciones adversas) y farma
covigilancia activa (estudios de cohorte, registros, disenos
farmacoepidemiolgicos) dirigidos a la estimacin de riesgos y
toma de decisiones en benecio del paciente.
Para la noticacin de reacciones adversas a medicamentos
(reporte de caso) a la autoridad sanitaria (NOM-220-SSA1-2002)
se deben incluir: datos relevantes del paciente (edad, sexo, funcin heptica y renal, peso/talla en poblacin peditrica, alergias,
etc.), datos del medicamento causante de la reaccin adversa
(dosis, intervalo de dosicacin, farmacoterapia concomitante,
lote, caducidad y laboratorio productor [es til para determinar
diferencias de calidad entre productores]), la descripcin de la
reaccin adversa (tipo, tratamiento utilizado para tratarla, consecuencias en el paciente y en apego).
El Colegio Mexicano de Reumatologa apoya la realizacin de actividades de farmacovigilancia para disponer de datos generados
en nuestra poblacin con el n de prevenir o limitar los riesgos
relacionados a la farmacoterapia en pacientes con AR.
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran que para
esta investigacin no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
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Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artculo no aparecen datos de pacientes.
Financiacin
Bibliografa
El Colegio Mexicano de Reumatologa recibi un apoyo educacional irrestricto por la empresa SANOFI.
El personal que labora en SANOFI no tuvo ninguna injerencia
con la informacin vertida en este manuscrito ni particip en las
reuniones que tuvo el grupo de trabajo.
Conicto de intereses
Dr. Mario H. Cardiel: investigador principal en estudios clnicos con Roche, Bristol-Myers Squibb, Pzer, Astellas, Anthera, Astra
Zeneca, Lilly, Amgen, La Jolla Pharmaceutical Company. Asesor de
Pzer, Lilly, MSD, Amgen.
Dr. Alejandro Daz Borjn: conferencista de UCB.
Dra. Mnica Vzquez del Mercado Espinosa: ninguno.
Dr. Jorge Ivn Gmez-Nava: ninguno.
Dra. Leonor A. Barile Fabris: conferencista de Roche, Pzer, UCB,
Novartis, GSK.
Dr. Csar Pacheco Tena: conferencista de Roche, BMS, Janssen,
Abbot (Abvie), UCB y Pzer.
Dr. Luis H. Silveira Torre: investigador principal de ensayos clnicos con Roche y Bristol-Myers Squibb.
Dra. Virginia Pascual Ramos: ninguno.
Dra. Mara Victoria Goycochea Robles: ninguno.
Dr. Jorge Enrique Aguilar Arreola: ninguno.
Dra. Vernica Gonzlez Daz: ninguno.
Dr. Jose lvarez Nemegyei: consultante de UCB de Mxico.
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