FARMACOCINETICA

Estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los frmacos y de sus

metabolitos, en los lquidos biolgicos, tejidos y excretos as como su relacin con la
respuesta farmacolgica y construye modelos adecuados para interpretar estos datos.
PROCESO DE DISPOSICIN DE LAS DROGAS
A. Absorcin. Definicin.
Este comprende los procesos de liberacin del frmaco de su forma farmacutica, su
disolucin, la entrada al organismo desde el lugar de administracin, los mecanismos de
transporte y la eliminacin presistemica, as como las caractersticas de cada va de
administracin, la velocidad y la cantidad con que el frmaco accede a la circulacin
sistmica y los factores que pueden alterarla. El conocimiento de las caractersticas de
absorcin de un frmaco es til para seleccionar la va de administracin y la forma
farmacutica optimas para cada caso, as como para conocer las repercusiones que pueden
tener sobre la respuesta la existencia de factores que alteran la velocidad de absorcin o la
cantidad absorbida.

1. Tipos de transportes a travs de las membranas

Difusin pasiva: es el mecanismo de transporte ms habitual. La mayor parte de los
frmacos tienen un tamao pequeo-mediano que permite su paso a travs de las
membranas por difusin pasiva a favor de un gradiente de concentracin cuando no estn
ionizados. La velocidad segn la ley de fick, ser tanto mayor cuanto mayor sea el
gradiente de concentracin, menor sea el tamao de la molcula y mayor sea su
liposolubilidad.
Transporte activo: de esta forma se transportan los frmacos contra un gradiente
electroqumico. Requiere consumo de energa procedente del metabolismo celular, por lo
que estn ntimamente acoplados a una fuente de energa como la hidrlisis de ATP. Esta
modalidad de transporte: debe ser saturable a una concentracin que se ocupe de todos
los puntos de fijacin de la protena transportadora, debe permitir la posibilidad de una
inhibicin competitiva con sustancias afines, puede ser inhibida por mecanismos o
sustancias que interfieran con la produccin de energa (atmosfera anaerobia, cambios de
temperatura), por sustancias que interfieran con las protenas transportadoras (la ouabaina
inhibe la ATPasa de la bomba sodio) y por la carencia de sustancias necesarias para la
sntesis o funcionamiento de las protenas transportadoras. Este tipo de transporte activo
se ha observado en el tbulo renal proximal, el tubo digestivo, el tracto biliar, el paso de
lquido cefalorraqudeo a la sangre y el paso de la sangre a la saliva.
La filtracin: a favor de hendiduras se observa en la pared de algunos capilares sanguneos,
donde los frmacos pasan del intersticio a los capilares, de los capilares al intersticio o de
los capilares al tbulo proximal renal a travs de hendiduras existentes entre las clulas. La
velocidad de filtracin depende del tamao de la hendidura y de las partculas, del
gradiente de concentracin y de las presiones hidrostticas en la parte arterial del capilar y
coloidosmotica, en su parte venosa.
La exocitosis: en esta las vesculas intracelulares se fusionan con la membrana expulsando
su contenido al exterior.
Los ionoforos: son pequeas molculas sintetizadas por microorganismos que se disuelven
en la capa lipidica de la membrana, aumentando su permeabilidad. Pueden ser
transportadores mviles de iones y formadores de canal, un ejemplo es la valonomicina, es
un transportador mvil que aumenta la permeabilidad de la membrana al potasio y al
calcio.
La endocitosis: se forma una invaginacin, pequea en la pinocitosis y grande en la
fagocitosis que engloba las macromolculas del exterior de la membrana, estas
invaginaciones se rompen en el interior de la clula formando vesculas que contienen
macromolculas.
Difusin facilitada: se utiliza una protena transportadora, como en el transporte activo,
pero en este caso el transporte se realiza a favor de un gradiente de concentracin y no se
consume energa, esta difusin puede saturarse o inhibirse competitivamente.
Los liposomas: estos se utilizan tambin para favorecer el acceso de los frmacos a
diversas clulas. Estas son estructuras sintticas formadas por una o mas bicapas

concntricas de fosfolipidos que acomodan en su interior frmacos hidrosolubles o

liposolubles y macromolculas (enzimas, hormonas, antgenos, material gentico, etc) que
de esta forma consiguen acceder a clulas con capacidad de atrapar estos liposomas.
2. Factores condicionantes de la absorcin:
La diferencia en la absorcin de los frmacos depende principalmente de la preparacin
farmacutica y de la via de administracin, pero tambin puede ser alterada por otros
factores.
A. Inherentes al Individuo:
-Flujo sanguneo: la circulacin en el sitio de absorcin es un factor importante ya que
un aumento del flujo de sangre, producido por masaje o aplicacin local de calor,
acelera la absorcin del frmaco, en cambio, la disminucin del flujo como la causada
por vasoconstrictores, el choque y otros factores patolgicos retarda la absorcin.
-Superficie de absorcin: la velocidad de absorcin de una sustancia es el area de la
superficie absorbente con la cual entra en contacto. Los productos medicamentosos se
absorben con gran rapidez en reas grandes, como el epitelio alveolar pulmonar, la
mucosa intestinal. El rea de superficie de absorcin depende en gran medida de la va
de administracin, los elementos anteriores ya sea por separado o combinados, pueden
ejercer un efecto profundo en la eficacia clnica y en la toxicidad de un medicamento
determinado.
-Ph del medio: qumicamente la mayor parte de las drogas son sustancias acidas o
bases dbiles o sus sales, la minora son sustancias neutras. Las drogas acido-dbiles y
bases dbiles se disocian parcialmente cuando se disuelven mientras que las drogas
neutras no se disocian al disolverse.
-Vas de administracin
Vas enterales:
Va oral depende de forma muy importante de la preparacin farmacutica que
condiciona los procesos de disgregacin y disolucin, la absorcin se produce en el
estomago y especialmente en el duodeno, principalmente por difusin. En algunos casos
puede haber transporte activo y filtracin a travs de poros intercelulares. La va oral es
cmoda, barata y unipersonal, adecuada para el tratamiento crnico. Requiere voluntad y
capacidad de deglucin y no debe utilizarse cuando el frmaco irrite la mucosa o el
paciente este inconsciente, se halla sometido a una intervencin quirrgica o presente
vmitos que contraindiquen esta va. Los preparados con cubierta entrica evitan la
absorcin en el estomago y retrasan el comienzo de la absorcin pero no su velocidad. Los
preparados de liberacin mantenida colocan lenta la absorcin y permiten reducir
fluctuaciones de las concentraciones plasmticas o el nmero de tomas al da para mejorar
el cumplimiento teraputico.
Va sublingual: el frmaco depositado debajo de la lengua se absorbe por la mucosa
sublingual accediendo por la vena cava a la aurcula derecha. Al evitar su paso intestinal y
heptico se consigue un efecto ms rpido e intenso, que es til en situaciones agudas
como el tratamiento de una crisis hipertensiva con nifedipino.
Va rectal: es mas incomoda que la va oral y la absorcin puede ser errtica, lenta e
incompleta. Se utiliza para administrar frmacos que producen irritacin gastrointestinal,
son destruidos por el pH acido del estomago o las enzimas digestivas, tienen un olor o
sabor desagradable o para evitar parcialmente el primer paso heptico. Tambin se utiliza
como una alternativa a la va oral en pacientes con vmitos, inconscientes o quirrgicos.
Vas parenterales:
Va intravenosa: es de eleccin en situaciones agudas. Sus ventajas son la rapidez de
accin y la precisin de las concentraciones plasmticas que se alcanzan, al no depender
de los procesos de absorcin ni de los factores que puedan alterarlos. Tambin permite
reducir los efectos irritantes y administrar grandes volmenes. Sus inconvenientes son la
dependencia de personal especializado, la posibilidad de reacciones graves y el peligro de
embolias o infecciones.

Va intraarterial: se utiliza para realizar arteriografas y para alcanzar altas

concentraciones locales. (Estreptocinasa)
Va intramuscular: se emplea para la administracin de frmacos que por va oral se
absorben mal (aminoglucosidos) son degradados por va oral (penicilina) o tienen un primer
paso heptico muy importante (lidocana). Tambin pueden utilizarse para el cumplimiento
teraputico o como una opcin a la va oral o rectal en pacientes quirrgicos o con vmitos.
Va subcutnea: el flujo sanguneo es menor que en la va intramuscular por lo que la
absorcin es ms lenta. Disminuye cuando hay hipotensin, vasoconstriccin por frio o
administracin simultanea de vasoconstrictores y aumente cuando hay vasodilatacin
producida por el calor o cuando los frmacos se administran junto con hialuronidasa.
Va drmica: se utiliza en forma de cremas y pomadas para el tratamiento local de
afecciones de la piel
Va nasal: es til para el tratamiento local de la rinitis alrgica y la congestin nasal, pero
tambin se emplea para la administracin sistmica de frmacos como las hormonas
peptidicas, propanolol o fentanilo.
Va epidural, intratecal e intraventriculas: se utilizan para hacer llegan al sistema
nervioso central frmacos que atraviesan mal la barrera hematoencefalica y para conseguir
concentraciones elevadas (anestsicos) en reas localizadas como las races espinales. En
la epidural se inyecta el frmaco en el espacio epidural que queda entre el ligamento
amarillo y la duramadre, de donde difunde al espacio subaracnoideo, la vaina de las races
nerviosas y los vasos. En la intratectal se inyecto en el espacio subaracnoideo donde se
encuentra LCF y de donde difunde al SNC o a los espacios y las vainas de las races
nerviosas. Por intraventricular se consiguen mayores concentraciones cerebrales que por
viva intratectal.
Va inhalatoria: se utiliza principalmente para la administracin de frmacos que deben
actuar localmente en las vas respiratorias como corticoides, anticolinergicos. El acceso al
lugar depende de la tcnica utilizada, del tamao de las partculas y de la existencia de
obstruccin bronquial que dificulte el acceso al aerosol.
Va conjuntival, uretral, vesical y vaginal: se utiliza para actuar localmente sobre las
respectivas mucosas.
Va intraperitonial: para dilisis en casos de insuficiencia renal e intoxicaciones.
B. Inherentes al Frmaco
-Solubilidad: los frmacos en solucin acuosa se absorben con mayor rapidez que los
que se presentan en soluciones oleosas, suspensiones o en forma solida, porque se
mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa en el sitio de absorcin. Las
circunstancias que privan en el propio sitio de absorcin modifican la solubilidad de la
sustancia, en particular en las vas gastrointestinales. Un ejemplo comn es el de la
aspirina, es relativamente insoluble en el contenido acido estomacal.
-Concentracin: esta influye en la velocidad de la absorcin de un frmaco, los
productos que se introducen en el sitio de administracin en soluciones fuertemente
concentradas se absorben con mayor rapidez que en los que estn en baja
concentracin.
-Grado de ionizacin: la forma ionizada del frmaco no difunde a travs de la
membrana mientras que la forma no ionizada difundir hasta que se equilibre la
concentracin a ambos lados de ella. La mayora de los frmacos son electrolitos dbiles
que estn ms o menos ionizados dependiendo de su pka, es decir el logaritmo negativo
de la constante de
ionizacin de un acido y el pH del
medio
segn
la
frmula de Hendersn-Hasselbach:

-Pka: el grado de ionizacin de un compuesto depende por una parte del pka de la
droga y del ph del medio, de tal modo que cuando el pka de la droga es igual al pH del
medio en que se encuentra, la sustancia esta 50% ionizad y 50% no ionizada.
-Forma de presentacin: para que el frmaco se absorba debe estar disuelto. La
preparacin farmacutica condiciona la velocidad con la que el frmaco se libera, se
disgrega y se disuelve. Los frmacos en solucin acuosa se absorben con mayor rapidez
que los que se presentan en soluciones oleosas, suspensiones o en forma solida, porque
se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa en el sitio de absorcin. En el caso de
productos en forma solida, la tasa o velocidad de disolucin puede constituir el factor
limitante de su absorcin
C. . Distribucin de los Frmacos:
Permite su acceso a los rganos en los que debe actual y a los rganos que los van a
eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido. Tiene especial
importancia en la eleccin del frmaco mas adecuado para tratar enfermedades localizadas
en reas especiales, como el SNC y en la valoracin del riesgo de los frmacos durante el
embarazo y la lactancia.
-Factores condicionantes de la Distribucin (liposolubilidad, unin a
protenas plasmticas, concentracin en tejidos adiposo, barreras
biolgicas)
Liposolubilidad: un frmaco muy liposoluble acceder mas fcilmente a los
rganos muy irrigados, como el cerebro, el corazn, el hgado o los riones, ms
despacio al musculo y con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados,
como las vlvulas cardiacas. Un frmaco menos liposoluble llegara bien a los tejidos
cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares, como es el caso de los
sinusoides hepticos cuyas fenestraciones y hendiduras intercelulares permiten el
paso de sustancia con elevado peso molecular, pero tendr dificultad para acceder a
los tejidos que carecen de ellas como el SNC.
A su vez, la liposolubilidad depende del grado de ionizacin: la forma ionizada no
difunde a travs de la membrana mientras que la forma no ionizada difundir hasta
que se equilibre la concentracin a ambos lados de ella.
Unin a protenas plasmticas: los frmacos cidos se unen predominantemente
con la albumina y los alcalinos con la alfa glucoproteina acida. Esta unin limita la
concentracin del frmaco en los tejidos y en su sitio de accin, porque solo el
frmaco libre esta en equilibrio entre uno y otros lados de la membrana. Esta unin
tambin limita la filtracin glomerular del medicamento, ya que este proceso no
cambia de manera inmediata la concentracin de la fraccin libre en el plasma. Esta
unin no suele limitar la secrecin tubular renal ni la biotransformacion, porque estos
procesos disminuyen la concentracin del medicamento libre, lo cual va seguido
inmediatamente de la disociacin del complejo frmaco-protena.
Concentracin en tejido adiposo: la mayora de los frmacos tienen la capacidad
de fijarse a determinados tejidos en los que alcanzan concentraciones ms altas que
en el resto del organismo, incluso aunque estn poco irrigados como sucede con la
acumulacin de los frmacos liposolubles en las grasas. Muchos frmacos
liposolubles se almacenan por solucin fsica en la grasa neutra, en personas obesas
puede llegar a 50% el contenido de lpidos del cuerpo e incluso en la inanicin siguen
siendo el 10% del peso corporal, por lo tanto, la grasa constituye un depsito
importante de productos que le son solubles. Un ejemplo, hasta un 70% del tiopental,
barbitrico fuertemente liposoluble puede hallarse en la grasa corporal durante 3
horas despus de ser administrado, sin embargo, la grasa es un deposito bastante
estable por su flujo sanguneo relativamente lento.
Barreras biolgicas:
Barrera hematoencefalica: est formada por un conjunto de estructuras que
dificultan notablemente el paso de sustancias hidrfilas desde los capilares hacia el

SNC. En esta barrera no hay ni filtracin ni pinocitosis por lo que los frmacos solo
pueden pasar por difusin pasiva. La velocidad del paso depende crticamente de la
liposolubilidad y del grado de ionizacin por lo que es alterada por los cambios de ph
en el plasma y en el espacio extracelular. La permeabilidad de esta barrera puede
alterarse por la anoxia de origen vascular u otras causas.
Los frmacos que llegan hasta el lquido cefalorraqudeo a partir de los capilares de
los plexos coroideos o por administracin intratecal o interventricular solo estn
separados del SNC por la pa-aracnoides o la membrana ependimaria, por lo que este
liquido suele considerarse una prolongacin del espacio intersticial cerebral. Solo
accede el frmaco que no est unido a protenas plasmticas por lo que la
concentracin del LCR suele ser similar a la concentracin libre en el plasma.
Barrera placentaria: separa y une a la madre con el feto. Para atravesarla los
frmacos y sus metabolitos deben salir de los capilares maternos, atravesar una capa
de clulas trofoblasticas y mesenquimaticas y entrar en los capilares fetales. Los
frmacos pasan al principio por difusin pasiva y su velocidad depende del gradiente
de concentracin, la liposolubilidad, el grado de ionizacin y el pH de la sangre
materna y fetal.
-Fenmeno de Redistribucin.
Por lo general, el efecto de un frmaco termina por la intervencin de fenmenos como la
biotransformacion y la excrecin, pero tambin puede ser consecuencia de la redistribucin
de este desde el sitio de accin hacia otros tejidos o lugares. Cuando un producto
fuertemente liposoluble, con accin en el encfalo o en el aparato cardiovascular, se
administra en forma rpida mediante inyeccin intravenosa o por inhalacin, la
redistribucin es el factor que ms contribuye a la terminacin del efecto medicamentoso.
D. Destino de las Drogas.
El destino de las drogas es su desaparicin del organismo, mediante su eliminacin. La
mayor parte de los medicamentos son sustancias liposolubles, cidos y bases dbiles o sus
sales y por lo tanto difciles de eliminar, estos compuestos permanecen durante un largo
tiempo en el organismo y algunos son retenidos casi por tiempo indefinido, si no se contara
con los procesos metablicos que llevar a convertir un determinado compuesto en otro
menos liposoluble apto para ser excretado.
1. Mecanismo y consecuencias de la biotransformacin heptica.
Los conjugados de alto peso molecular excretados por la bilis son desintegrados
mediante enzimas de la flora intestinal con los que el frmaco original se libera y es
devuelto a la circulacin general. Este es un fenmeno de recirculacin entero
heptica.
Consecuencias: se le atribuye una eliminacin lenta del frmaco del organismo y
un efecto ms duradero.

2. Mecanismo de Biotransformacin.
-Sistema Microsomal:
Gran parte de la actividad farmacometabolizante reside en el retculo endoplsmico y
el citosol, aunque tambin en la mitocondria, membrana nuclear y membrana
plasmtica.
Con la homogenizacin y la centrifugacin diferencial, el retculo endoplsmico se
rompe y la membrana forma microvesiculas, llamadas, microsomas.
As, las enzimas que metabolizan frmacos en el retculo endoplsmico suelen
clasificarse como microsomicas.
-Sistema No Microsomal

3. Modificaciones de la Biotransformacin:
-Induccin Enzimtica: la induccin de la enzima hace que aumente la tasa
de biotransformacion y disminuya correspondientemente la disponibilidad o actividad
del frmaco original.
-Inhibicin Enzimtica: la inhibicin ocasiona mayores niveles del frmaco
original, prolongacin de los efectos intrnsecos y una mayor incidencia de
intoxicacin por medicamentos.
E. Eliminacin de Frmacos
-Vas de excrecin de Frmacos.
Los frmacos se excretan por orden decreciente de importancia, por va urinaria, va biliarentrica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados.
Excrecin renal: es la va ms importante de excrecin de los frmacos, siendo
particularmente relevante cuando se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta va,
en forma inalterada o como metabolitos activos. Por el contrario es poco importante en los
frmacos que se eliminan principalmente por metabolismo. La cantidad final de un frmaco
que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin
tubular, menos la reabsorcin tubular.
Excrecin biliar e intestinal: circulacin enterohepatica: sigue en importancia a excrecin
urinaria y est muy relacionada con los procesos de biotransformacion. Se produce
principalmente por secrecin activa con sistemas de transporte diferentes para sustancias
acidas, bsicas y neutras. Se eliminan principalmente por la bilis.
Excrecin intestinal: los frmacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz
intestinal, por difusin pasiva, en partes distales en que el gradiente de concentracin y la
diferencia de pH lo favorezcan.
Circulacin enterohepatica: los frmacos eliminados a la luz intestinal en forma activa a
travs de la bilis o del epitelio intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a
favor de un gradiente de concentracin. Tambin los metabolitos pueden contribuir a esta
reabsorcin de frmaco original de su conjugado con acido glucuronico.
Excrecin a la leche: puede haber frmacos que lleguen al lactante y originen reacciones
idiosincrsicas y toxicas. Los frmacos pasan a la leche sobre todo por difusin pasiva, por
lo cual el cociente leche/plasma ser tanto mayor cuanto mayor sea su liposolubilidad y
menor sea su grado de ionizacin y unin a protenas plasmticas.
Excrecin salival: es poco importante desde el punto de vista cuantitativo y adems la
mayor parte del frmaco excretado por la saliva para al tubo digestivo, desde donde puede
reabsorberse de nuevo. Los frmacos pasan a la saliva principalmente por difusin pasiva,
por lo que la concentracin salival es similar a la concentracin libre del frmaco en el
plasma. Debe tenerse en cuenta que tambin hay frmacos que pasan a la saliva por
transporte activo, en los que la concentracin salivas es mayor que la plasmtica y otros
cupo paso a la saliva depende crticamente del pH salival.
La eliminacin por dilisis peritoneal y hemodilisis es importante para ajustar la dosis de
algunos frmacos en los enfermos renales sometidos a dilisis, as como para acelerar la
eliminacin de algunos frmacos en caso de intoxicacin.
-Factores involucrados en la eliminacin.
La influencia de estos factores sobre la constante de eliminacin depende de que afecten o
no simultneamente el volumen de distribucin, si no lo alteran, la reduccin del
aclaramiento se acompaa de una disminucin proporcional de la constante de eliminacin,
pero si se alteran el volumen de distribucin, los cambio en la semivida de eliminacin
sern la resultante de los cambios en el aclaramiento y en el volumen de distribucin.
F. Biodisponibilidad.
La biodisponibilidad indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un frmaco
que accede a la circulacin sistmica y por lo tanto est disponible para acceder a los
tejidos y producir un efecto.
- Equivalente qumico (EQ): expresa igualdad en la forma qumica de la droga e
igualdad de la dosis en ambos preparados farmacolgicos.

Equivalente biolgico (EB): expresa igualdad en la capacidad de obtener

iguales concentraciones plasmticas con ambos preparados farmacolgicos.
- Equivalente teraputico (ET): este es consecuencia de las dos anteriores,
expresa igualdad en la capacidad de obtencin de efectos teraputicos con
ambos preparados farmacolgicos.
ET=EQ+EB
cuando dos preparados farmacolgicos tienen igual EQ Y EB su
disponibilidad ser lamisma y su ET ser igual. De tal manera que dos preparados
que tengan igual biodisponibilidad tengran igual equivalente teraputico.
G. Niveles Plasmticos
- Vida Media Biolgica: este define la duracin del efecto biolgico. Para muchos
frmacos la duracin del efecto se corresponde con la vida media plasmtica
como son los antibiticos. Sin embargo en el caso de otros existe una notable
disociacin entre la vida media plasmtica y la media biolgica (bloqueantes beta
adrenrgicos) esto se debe a que la eliminacin del frmaco sigue una funcin de
tipo exponencial y la disminucin de sus efectos una funcin lineal.
- Vida Media Plasmtica: es el tiempo que tarda la concentracin plasmtica de
un frmaco en reducirse a la mitad, es la inversa de la constante de eliminacin.
Por lo tanto, cuanto mayor sea la vida media, ms lentamente bajas las
concentraciones plasmticas del frmaco.