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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-045-A-50 (2004)

17-045-A-50

Traitement mdical des pilepsies


P. Thomas

Rsum. Les deux impratifs du traitement antipileptique sont le contrle complet des crises et labsence
deffet indsirable. Une dmarche thrapeutique rationnelle sappuie sur une bonne connaissance de la
pharmacologie des mdicaments antipileptiques, dont le nombre sest sensiblement accru ces dernires
annes. Les choix thrapeutiques dpendent troitement dune valuation diagnostique prcise du type de
crise et, si possible, du type de syndrome pileptique en cause. Ces choix dpendent galement du profil
psychologique et de la condition mdicosociale du patient. Lchec du traitement mdical peut parfois faire
envisager un traitement chirurgical ou un traitement non mdicamenteux.
2004 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : Antipileptiques classiques ; Nouvelles molcules antipileptiques ; pilepsies, traitement


mdical ; pilepsie, classification syndromique ; pilepsie et grossesse ; pilepsie, traitements
alternatifs

Mdicaments antipileptiques
Les caractristiques de lantipileptique idal sont bien identifies :
rapport efficacit/tolrance lev, absorption rapide et totale aprs
prise orale, relation linaire dose/taux plasmatique, faible liaison
avec les protines, grand volume de distribution, petit volume
dlimination, absence de mtabolites actifs, absence de pouvoir
inducteur hpatique, demi-vie longue autorisant une prise unique
quotidienne, disponibilit dune forme injectable. [4, 5] Aucun des
mdicaments actuellement disponibles ne runit lensemble de ces
critres.

Tableau 1. Dates de commercialisation des mdicaments antipileptiques en France et abrviations utilises.

PRSENTATION

Les mdicaments antipileptiques commercialiss au 1er mars 2004


sont classs en fonction de leur date de mise sur le march en France
dans le Tableau 1. On distingue ainsi les antipileptiques de
premire, deuxime et troisime gnration, ces derniers ayant
merg dans la pharmacope partir de 1991. Ainsi, en 2004, le
nombre de nouvelles molcules antipileptiques mises la
disposition des cliniciens est suprieur celui des molcules mises
sur le march pendant le demi-sicle prcdent. Les noms
commerciaux, formes galniques et dosages unitaires sont
rpertoris dans le Tableau 2.
Quatre molcules classiques sont toujours considres comme des
mdicaments antipileptiques majeurs, du fait de leur efficacit, de
leur large spectre dactivit et de leur large diffusion. En France, les
deux plus anciens, le phnobarbital (PB, Gardnalt, Alepsalt,
Kaneuront) et la phnytone (PHT, Di-Hydant) ont tendance tre
progressivement supplants par la carbamazpine (CBZ, Tgrtolt)
et par le valproate (VPA, Dpakinet).
Depuis 1991, neuf nouveaux mdicaments antipileptiques ont t
commercialiss en France : vigabatrin (GVG, Sabrilt), felbamate
(FBM, Taloxat), gabapentine (GBP, Neurontint), lamotrigine (LTG,

P. Thomas
Adresse e-mail : piertho@wanadoo.fr
Praticien hospitalier, unit fonctionnelle EEG-pileptologie, service neurologie, hpital Pasteur, 30, voie
Romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 01, France.

Mdicament

Date

Bromures

1857

Abrviation

Antipileptiques de premire gnration


Phnobarbital
Phnytone
Primidone
Trimtadione a

1912
1938
1952
1946

PB
PHT
PRM

Antipileptiques de deuxime gnration


Ethosuximide
Carbamazpine
Valproate
Benzodiazpines
Diazpam
Clonazpam
Clobazam

1960
1964
1967
1960
1960
1970
1972

ETH
CBZ
VPA
BZ

Antipileptiques de troisime gnration


Progabide a
Vigabatrin
Felbamate
Gabapentine
Lamotrigine
Tiagabine
Topiramate
Fosphnytone
Oxcarbazpine
Lvtiractam

1985
1991
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2001
2003

GVG
FBM
GBP
LTG
TGB
TPR
FOS
OXC
LTR

Mdicament retir du march.

Lamictalt), tiagabine (TGB, Gabitrilt), fosphnytone (FOS,


Prodilantint), topiramate (TPR, Epitomaxt), oxcarbazpine
(Trileptalt, OXC) et levetiracetam (LTR, Kepprat). La place de ces
nouvelles molcules est toujours en cours dvaluation, bien que des
indications spcifiques soient tablies pour certaines dentre elles.
Dautres molcules de dernire gnration sont commercialises
dans dautres pays (lorazpam, zonizamide) ou sont en cours de
dveloppement (losigamone, rmacmide, ralitonine, prgabalin,
etc.).
En raison de limitations pharmacologiques leur utilisation
chronique, les benzodiazpines (BZ) telles que le diazpam

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Neurologie

Tableau 2. Mdicaments antipileptiques commercialiss en France en 2004. (Les molcules : dnomination commune internationale [DCI]
sont numres par ordre dapparition dans la pharmacope franaise.)
DCI

Nom commercial

Forme galnique

Dosage unitaire

Phnobarbital

Alepsalt

Comprims
Suppositoires
Comprims
Comprims
Ampoules injectables
Solution buvable
Comprims
Comprims
Capsules
Sirop
Comprims
Solution buvable
Comprims effet prolong
Solution buvable
Sirop
Comprims gastrorsistants
Comprims effet prolong
Ampoules injectables a
Granuls libration prolonge
Comprims
Poudre dissoudre
Comprims
Solution buvable
Glules
Comprims
Comprims dispersibles
Comprims c
Comprims
Comprims
Glules
Ampoules injectables
Comprims
Comprims

15, 50, 100, 150 mg


15, 50, 100 mg
100 mg
10, 50, 100 mg
40, 200 mg
1 mg/goutte
100 mg
250 mg
250 mg
250 mg/mesure
200 mg
100 mg/5 ml
200 mg, 400 mg
200 mg/ml
200 mg/mesure
200, 500 mg
500 mg
400 mg
50-1 000 mg
500 mg
500 mg
400, 600 mg
600 mg/5 ml
100, 300, 400 mg
600, 800 mg
2, 5, 25, 100, 200 mg
25, 50 mg
5, 10, 15 mg
50, 100, 200 mg
15, 25 mg
750 mg d
150, 300, 600 mg
250, 500, 1 000 mg

Ampoules injectables
Comprims
Solution buvable
Sirop
Comprims
Comprims
Ampoules injectables
Solution buvable
Glules
Comprims

10 mg
2, 5, 10 mg
10 mg/30 gouttes
2 mg/5 ml
5 mg
2 mg
1 mg
1 mg/10 gouttes
5 mg
10, 20 mg

Aparoxalt
Gardnalt

Phnytone
Primidone
thosuximide

Kaneuront
Di-Hydant
Mysolinet
Zarontint

Carbamazpine

Tgrtolt

Valproate

Tgrtol LPt
Dpakinet

Vigabatrin

Dpakine Chronot
Dpakine injectablet
Micropakine LP 0,33t
Sabrilt

Felbamate b

Taloxat b

Gabapentine

Neurontint

Lamotrigine

Lamictalt

Tiagabine
Topiramate

Gabitrilt
Epitomaxt

Fosphnytone
Oxcarbazpine
Lvtiractam

Prodilantint
Trileptalt
Kepprat

Principales benzodiazpines utilises dans le traitement des pilepsies


Diazpam
Valiumt

Nitrazpam
Clonazpam

Mogadont
Rivotrilt

Clobazam

Urbanylt

a Lorsquune prise orale nest pas possible.


b Prescription soumise des conditions particulires.
c Instauration du traitement.
d Correspondant 500 mg dquivalent-phnytone.

(Valiumt), le clonazpam (Rivotrilt), le clobazam (Urbanylt) et le


nitrazpam (Mogadont) ont des indications restreintes en dehors de
leur rle dantipileptique durgence. Il en va de mme pour la
primidone (PRM, Mysolinet) et pour lthosuximide (ETH,
Zarontint), qui se caractrisent par un spectre dactivit plus troit.
Enfin, dautres mdicaments (corticodes, immunoglobulines,
actazolamide, flunarizine) ont dmontr une efficacit
antipileptique dans certaines conditions.

inhibition de la libration dacides amins excitateurs, glutamate


et aspartate (LTG) ;

MCANISMES DACTION DES ANTIPILEPTIQUES

Les principaux paramtres pharmacologiques et les taux


plasmatiques recommands des molcules antipileptiques sont
prsents dans le Tableau 3. Parmi les paramtres prendre en
considration, la biodisponibilit, quantit de principe actif
atteignant la circulation gnrale, est fonction de la vitesse et de la
quantit de labsorption digestive. Le Tmax mesure le temps
ncessaire pour atteindre la concentration maximale. Le pourcentage
de liaison aux protines dtermine les rapports entre la fraction libre,
seule biologiquement active, et la fraction lie. Plus la liaison
protique est faible, plus la distribution de la molcule dans
lorganisme est importante. Le temps de demi-vie correspond au
temps ncessaire pour que lorganisme limine la moiti de la
quantit de mdicament initialement introduite. Ce temps de demivie influence le nombre de prises journalires du mdicament, ainsi

Les mcanismes daction des mdicaments antipileptiques ne sont


pas univoques. [35] Pour certaines molcules (VPA, GBP), ces
mcanismes sont en grande partie inconnus. Pour dautres, les
mcanismes comportent :
effet stabilisateur des membranes cellulaires par blocage des
canaux sodium voltage-dpendant (PHT, CBZ, OXC, LTG, TPR) ;
blocage des canaux calciques voltage-dpendant de type T (ETH) ;
augmentation de laction inhibitrice de lacide gamma
aminobutyrique (GABA) par action agoniste sur le rcepteur
ionophore-chlore GABA-A (BZ, PB, TPR), par inhibition de la
dgradation (GVG) ou par inhibition de la recapture synaptique
(TGB) du GABA ;
2

blocage du rcepteur N-mthyl-D-aspartate (NMDA) (FBM) ;


blocage des rcepteurs au glutamate de type kanate/AMPA
(TPR).
PARAMTRES PHARMACOLOGIQUES

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Neurologie

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Tableau 3. Principaux paramtres pharmacocintiques et taux plasmatiques recommands des antipileptiques.


DCI

Absorption
(%)

Tmax
(heures)

Liaison
protique
(%)

Effet
dinduction
enzymatique

Demi-vie
(heures)

tat
dquilibre
(jours)

Dose
(mg kg1 jour1)
[A : adulte]
[E : enfant]

Nombre
de prises
par jour

Taux
plasmatiques
recommands
Mg l1 (mmol l1)

Phnobarbital

90

4-18

45-60

Oui

100
90 a

6-8
4-8 a

0-20
90

Oui
Oui

5-21 [A]
5-15 [E]
2-3
8-20

Ethosuximide

100

3-7

10

Non

Carbamazpine

80

4-8 a

80

Oui b

60 [A]
30 [E]
5-16

6-12 [A]
4-18 [E]
2b

Valproate

100

3-8

90 a

Non (inhibition) 8-16

Vigabatrin

100

1-2

Non

1 ou 2

15-30
(65-130)
5-10
10-20
(40-80)
40-80
(300-600)
5-12 c
(20-50 c)
50-100
(350-700)
Non disponible

Felbamate

90

2-6

25

Non (inhibition) 13-20

2-4

2 ou 3

Non disponible

Gabapentine
Lamotrigine

35-65
100

2-3
3

0
55

Non
Non

5-7
30 d

1
5

3
2

Non disponible
Non disponible

Tiagabine
Topiramate
Oxcarbazpine

100
90
100

2
3-4
4-5

95
13-17
40

Non
Non
Oui b

7-9
20
8-10

2
4
2-3

3
2
2

Non disponible
Non disponible
Non disponible

Lvtiractam
Diazpam
Clobazam
Clonazpam

100
75-100
90
90

1-3
0,5-2
1-4
1-4

10
95
90
85

Non
Non
Non
Non

6-8
20-40
20
20-40

2
7-15
4-8
4-8

2-3 [A]
3-4 [E]
10-15
3-5 [A]
5-8 [E]
15-20 [A]
20-25 [E]
10-20 [A]
20-25 [E]
15-20 [A]
20-25 [E]
20-55 [A]
40-80 [E]
15-45 [A]
15-45 [E]
15-35 [A]
3-7 [A] e
5-15 [E] e
0,5-1 [A]
3-15 [A]
10-30 [A]
10-45 [E]
15-45 [A]
0,5
0,1-1,5
0,05

1 ou 2

Primidone
Phnytone

20-40 [A]
40-70 [E]
6-22
13-95

2
2 ou 3
2 ou 3
2 ou 3

Non disponible
300-450
10-30
10-30

5-7

2 ou 3
1 ou 2
2
2 c-4
1 c-3

a Paramtres variables, dose-dpendants.


b Auto-induction du mtabolisme jusquau 30me jour; interactions cliniquement significatives pour les stroprogestatifs anticonceptionnels.
c Dans les formulations effet prolong .
d Demi-vie de la lamotrigine double en cas de coprescription de valproate.
e Posologies infrieures et augmentation plus progressive des doses ncessaires avec le valproate.

que le dlai dquilibre, qui est compris entre quatre et sept demivies. Les paramtres pharmacocintiques de certaines molcules
antipileptiques diffrent notablement chez ladulte et chez lenfant,
ce qui explique les diffrences de doses journalires et de taux
plasmatiques recommands.
EFFETS INDSIRABLES

Les principaux effets indsirables des mdicaments antipileptiques


sont prsents dans le Tableau 4. Les effets indsirables
idiosyncrasiques, dose-indpendants, imprvisibles, aigus, peuvent
mettre en jeu le pronostic vital et ncessitent larrt du
mdicament. [14] Ils sont domins, pour les antipileptiques
classiques (PHT, CBZ, PB) et pour la LTG (surtout en coprescription
trop rapide avec le VPA), par les syndromes dhypersensibilit avec
ruption cutane, fivre, arthralgies, polyadnopathie pouvant
voluer, en labsence darrt du mdicament vers une pidermolyse
avec dfaillance hpatornale ou vers un syndrome
cutanomuqueux gravissime (syndrome de Stevens-Johnson,
syndrome de Lyell). Les autres effets indsirables idiosyncrasiques
graves comportent des hpatites immunoallergiques (FBM, PHT,
CBZ, VPA exceptionnellement) et des aplasies mdullaires
irrversibles (FBM, CBZ exceptionnellement). Des psychoses aigus
rversibles sont dcrites avec le GVG chez les sujets prdisposs.
Les pancratites au VPA sont trs rares, de mme que les
thrombopnies, habituellement asymptomatiques.
Les effets indsirables non idiosyncrasiques, doses et temps
dpendants, peuvent tre dexpression prcoce ou, au contraire,
survenir tardivement et de faon insidieuse. Pour les molcules les
plus anciennes (PB, PHT, PRM, BZ), les effets dltres sur les
fonctions cognitives et les capacits dapprentissages sont les plus
frquents. Un syndrome comportant obtusion intellectuelle et
perturbations du caractre, rsultant dune association de troubles
de la vigilance, dune diminution des capacits dattention et de
concentration avec lenteur des performances psychomotrices, tait
assez souvent dans le pass la ranon des polythrapies lourdes
comportant en particulier des doses excessives de PB. [59] Ces

tableaux neuropsychologiques invalidants ne doivent plus se


rencontrer de nos jours chez les pileptiques. Dans le mme tat
desprit, les atrophies crbelleuses la PHT devraient tre dpistes
par un diagnostic clinique et neuroradiologique prcoce. Parmi les
autres effets indsirables doses-dpendants, citons galement les
effets crbellovestibulaires lis un surdosage en PHT ou une
ascension posologique trop rapide en CBZ, les effets orexignes du
VPA et du GVG, les effets anorexignes du FBM et du TPM, les
effets cosmtologiques disgracieux lors des traitements prolongs
par PHT et par PB, les effets rhumatologiques tardifs du PB.
INTERACTIONS MDICAMENTEUSES

Consquence invitable des polythrapies, les interactions mutuelles


des diffrents antipileptiques, quelles soient pharmacodynamiques
ou pharmacocintiques, sont trs nombreuses et en rgle ngatives.
Ces interactions, plus marques avec les antipileptiques classiques
quavec les nouvelles molcules, naffectent cependant
quinconstamment les effets thrapeutiques et/ou la frquence des
effets indsirables. Schmatiquement, aux effets inducteurs
enzymatique du PB, de la PHT, de la PRM et de la CBZ, sopposent
les effets inhibiteurs enzymatiques du VPA et du FBM (Tableau 5).

Antipileptiques classiques
Quatre molcules sont considres comme appartenant au groupe
des antipileptiques classiques ou majeurs : PB, PHT, CBZ et
VPA. [10]
PHNOBARBITAL

Le phnobarbital (PB, Gardnalt, Alepsalt, Kaneuront) est actif


dans toutes les formes dpilepsie lexception des absences
typiques. [35] Il semble particulirement efficace dans les crises
convulsives gnralises demble ou secondairement. Son faible
cot en fait lantipileptique le plus prescrit dans le monde. La demivie du PB est longue et sa cintique est rgulire, ce qui permet une
3

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Tableau 4. Principaux effets indsirables des antipileptiques.


DCI

Effets indsirables aigus


idiosyncrasiques

Effets indsirables aigus


doses-dpendants

Effets indsirables chroniques

Tratognicit

Phnobarbital

ruptions cutanes graves, rares


ruptions cutanes bnignes

Sdation (adulte)
Excitation (enfant)

Oui

Phnytone

ruptions cutanes graves, rares


ruptions cutanes bnignes
Anmie argnrative
Syndrome lupique
Lymphomes, rares

Syndrome crbellovestibulaire
Obnubilation, confusion
Dyskinsies

Ethosuximide

Aplasie mdullaire, rare


osinophilie, neutropnie
ruptions cutanes graves, rares
ruptions cutanes bnignes
Leucopnie
Syndrome lupique

Troubles digestifs
Troubles psychiatriques (adulte)
Diplopie
Sensations vertigineuses
Ataxie
Nystagmus
Asthnie
Sdation
Troubles digestifs
Asthnie

Altration des fonctions cognitives


Algodystrophies (paule, poignet)
Ostomalacie
paississement des traits du visage
Hirsutisme
Acn
Neuropathie priphrique
Maladie de Dupuytren
Atteinte crbelleuse irrversible
Hypertrophie gingivale
Hirsutisme
Acn
paississement des traits du visage
Neuropathie priphrique
Altration des fonctions cognitives
Altration des fonctions cognitives

Carbamazpine

Valproate

Benzo-diazpines

Hpatite cytolytique, trs rare


Pancratite
Thrombopnie
Allergie bnigne

Vigabatrin

Psychose aigu rversible

Felbamate

Aplasie mdullaire irrversible


Hpatite cytolytique

Gabapentine
Lamotrigine

ruptions cutanes graves


(syndrome de Stevens-Johnson,
syndrome de Lyell)
ruptions cutanes bnignes

Tiagabine

Topiramate

Glaucome secondaire angle ferm

Sdation
Excitation paradoxale
Asthnie, sdation

Altration des fonctions cognitives


Sensations vertigineuses
Asthnie, sdation
Sensations vertigineuses

Sensations vertigineuses
Asthnie, sdation
Encphalopathies
Altration des fonctions cognitives
Troubles psychiatriques

Fosphnytone

Ractions dhypersensibilit
ruptions cutanes graves
ruptions cutanes bnignes

Oxcarbazpine

ruptions cutanes graves


ruptions cutanes bnignes

Lvtiraccam

Asthnie, sdation

Syndrome crbellovestibulaire
Obnubilation, confusion
Troubles du rythme cardiaque
Dyskinsie
Diplopie
Sensations vertigineuses
Ataxie, nystagmus
Asthnie, sdation
Asthnie, sdation

prescription en monoprise quotidienne. Lefficacit ne saurait


cependant tre value avant 3 ou 4 semaines.
Malgr ces qualits, dans les pays dits industrialiss, le PB ne devrait
plus tre prescrit en monothrapie de premire intention dans le
traitement des pilepsies, en raison de la frquence de ses effets
indsirables. En dbut de traitement, outre la possibilit druptions
cutanes allergiques, sdation chez ladulte et excitation chez
lenfant sont frquentes. Lors des traitements chroniques, une
diminution de la vivacit intellectuelle et de la capacit de
concentration, avec augmentation des temps de raction, peuvent
tre problmatiques chez lenfant dge scolaire ou ladulte jeune
actif. Comme soulign plus haut, une accumulation chronique,
insidieuse, peut donner le change avec une dtrioration
intellectuelle. Les effets indsirables rhumatologiques sexpriment
moyen ou long terme par des syndromes algodystrophiques ou
par une maladie de Dupuytren. Le PB est un inducteur enzymatique
particulirement puissant, modifiant profondment la
pharmacocintique des antipileptiques associs (PHT, CBZ, VPA,
4

Oui

Oui

Hyponatrmie

Oui

Effet orexigne avec prise de poids


Tremblement dattitude
Chute des cheveux
Altration des fonctions cognitives
Syndrome de sevrage larrt
Rtrcissements concentriques
du champ visuel
Effet orexigne avec prise de poids
Altrations des fonctions cognitives
Effet anorexigne avec perte de poids
Effet orexigne modr
Mouvements anormaux (tics)

Oui

Faible
Inconnue

Inconnue
Inconnue
Vraisemblablement
faible ou nulle

Inconnue

Altration des fonctions cognitives


Troubles du langage
Effet anorexigne
Lithiases urinaires

Inconnue

Hyponatrmie

Inconnue

Troubles du comportement

Inconnue

LTG, TGB, TPR) mais aussi celle dautres mdicaments, comme les
antivitamines K et les contraceptifs oraux. Lorsque le traitement est
arrt trop brutalement, il existe un risque important de
recrudescence des crises.
La posologie usuelle est de 3 4 mg kg1 j1 chez lenfant et de 2
3 mg kg1 j1 chez ladulte, soit 120 150 mg par jour, en observant
une dose initiale de 50 mg puis en augmentant progressivement les
doses, rparties en une, voire deux prises quotidiennes.
PHNYTONE

La phnytone (PHT, Di-Hydant) possde un large spectre dactivit


antipileptique stendant des crises partielles aux crises
secondairement gnralises. [35] Elle est inefficace dans les absences
typiques, quelle semble mme pouvoir aggraver. En raison de ses
effets sdatifs peu marqus, une prodrogue de la PHT en
prparation injectable (FOS, Prodilantint) est un mdicament de
choix dans le traitement des tats de mal pileptique.

Traitement mdical des pilepsies

Neurologie

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Tableau 5. Principales interactions mdicamenteuses des antipileptiques.


Phnobarbital, phnytone
Effet inducteur enzymatique prononc, cliniquement significatif, avec acclration du mtabolisme des mdicaments coprescrits et baisse de leurs taux plasmatiques, en particulier :
autres antipileptiques (carbamazpine, valproate, lamotrigine, tiagabine, topiramate) ;
anticoagulants oraux, antibiotiques, cimtidine, thophylline et drivs ;
diurtiques, antihypertenseurs, antiarythmiques ;
contraceptifs oraux.
Carbamazpine
Effet inducteur enzymatique cliniquement significatif, avec acclration du mtabolisme des mdicaments coprescrits et baisse de leurs taux plasmatiques, en particulier :
autres antipileptiques (valproate, lamotrigine, felbamate, tiagabine, topiramate) ;
contraceptifs oraux.
Auto-induction de son mtabolisme, avec taux plasmatiques levs en dbut de traitement puis baisse des taux sanguins aprs 2 4 semaines dutilisation. Ncessit daugmenter
la posologie ce moment.
Risque dlvation des taux sanguins et dintoxication lors de ladministration conjointe de :
valproate (augmentation du mtabolite poxy-carbamazpine) ;
antibiotiques de la famille des macrolides (trolandomycine, rythromycine, josamycine, roxithromycine) ;
inhibiteurs calciques : vrapamil, diltiazem ;
autres mdicaments : nicotinamide, isoniazide, propoxyphne, danazol.
Valproate
Inhibiteur enzymatique, lve les taux sanguins des antipileptiques associs : lamotrigine, phnytone (fraction libre), carbamazpine (mtabolite poxy), phnobarbital.
Risque dlvation des taux sanguins lors de ladministration conjointe de salicylates et de phnylbutazone.
Autres molcules
Primidone : interactions comparables celle du phnobarbital.
Ethosuximide : interactions minimes, sans traduction clinique.
Benzodiazpines : interactions minimes, sans traduction clinique.
Vigabatrin : diminution des taux plasmatiques de phnytone.
Felbamate : Inhibiteur enzymatique, lve les taux sanguins de phnytone, carbamazpine (mtabolite poxy), valproate.
Gabapentine : absence dinteraction.
Lamotrigine :
augmentation possible du mtabolisme poxy de la carbamazpine ;
le valproate inhibe fortement le mtabolisme de la lamotrigine, imposant une diminution de moiti des doses totales journalires ;
les antipileptiques inducteurs enzymatiques acclrent le mtabolisme de la lamotrigine, imposant une augmentation des doses totales journalires.
Tiagabine : interactions minimes, sans traduction clinique.
Topiramate : induction enzymatique cliniquement significative pour les stroprogestatifs; augmentation possible des taux plasmatiques de phnytone.
Oxcarbazpine : effet inducteur enzymatique similaire celui de la carbamazpine, mais moins marqu. Cet effet est cliniquement significatif pour les stroprogestatifs.
Lvtiractam : absence dinteraction.

Malgr son efficacit, lutilisation en premire intention de la PHT


dans le traitement au long cours des pilepsies nest pas conseille.
En effet, la pharmacocintique du mdicament, non linaire, se
caractrise par une marge thrapeutique troite. De ce fait, la PHT
est un antipileptique peu maniable : partir dun certain seuil, une
augmentation minime de la dose administre provoque une brutale
lvation du taux plasmatique, entranant des signes dintoxication,
inaugurs par un nystagmus, puis par des signes
crbellovestibulaires. Lajustement des doses, dlicat, ncessite
habituellement de rpter les dosages plasmatiques. La molcule
possde de plus de puissants effets inducteurs enzymatiques.
moyen terme, la PHT a des effets cosmtologiques marqus,
caractriss par une hypertrophie gingivale, un paississement des
traits du visage, un hirsutisme, une hypersborrhe, une acn.
long terme, les effets dltres sur la fonction crbelleuse sont
certains.
La posologie est de 5 8 mg kg1 jour1 chez lenfant et de 3 5 mg
kg1 j1 chez ladulte, soit 250 350 mg j1 en une ou deux prises. La
dose totale journalire peut tre prescrite demble, en une ou deux
prises. Des dosages plasmatiques seront pratiqus toutes les
3 semaines pendant les 3 premiers mois, afin de dpister un
surdosage prcoce.
CARBAMAZPINE

La carbamazpine (CBZ, Tgrtolt), synthtise en 1961, possde un


large spectre dactivit antipileptique stendant des crises partielles
aux crises secondairement gnralises. [35] Cest un mdicament de
choix dans le traitement des pilepsies partielles, en raison de son
efficacit, de sa bonne tolrance clinique et de labsence de
perturbation des fonctions cognitives lors des traitements au long
cours. Elle est dconseille dans les pilepsies gnralises
idiopathiques, car elle peut aggraver les absences typiques et les
myoclonies. Les formes galniques libration contrle permettent
de limiter le nombre de prises quotidiennes deux.

Lors de la mise en route du traitement, une ruption rythmateuse


et prurigineuse survient dans 2 5 % des cas et impose en rgle
larrt du traitement. Une sensation de malaise gnral, lie un
surdosage transitoire, avec nauses, diplopie, asthnie, difficults de
concentration, est pratiquement constante lorsque lascension
posologique a t trop rapide.
La CBZ a des effets inducteurs enzymatiques marqus sur les autres
mdicaments. La contraception orale est, de fait, alatoire. Une
leuconeutropnie modre est frquente lors des traitements
chroniques la CBZ. Une hyponatrmie est plus rare. Ces anomalies
biologiques restent le plus souvent sans traduction clinique.
La posologie est de 20 25 mg kg1 j1 chez lenfant, sous forme de
solution buvable dose 100 mg pour 5 ml (soit une cuillre caf)
en deux ou trois prises, ou sous forme de comprims effet
prolong doss 200 ou 400 mg en deux prises. Chez ladulte, la
posologie est de 10 20 mg kg1 j1, soit 600 1 200 mg j1 en deux
prises. Le traitement doit tre introduit progressivement, avec une
posologie initiale de 100 200 mg, puis une augmentation de 100 mg
par semaine.
VALPROATE

Le valproate (VPA), sel sodique de lacide dipropylactique ou acide


valproque ou valproate de sodium (Dpakinet), synthtis ds
1882, est un solvant organique dont les proprits antipileptiques
ont t dcouvertes par hasard en 1963. [ 3 5 ] Il sagit dun
antipileptique trs large spectre, actif sur tous les types de crises.
Son efficacit est remarquable dans les pilepsies gnralises
idiopathiques qui constituent son indication privilgie. Son
efficacit dans les pilepsies partielles est dmontre. Elle est
probablement comparable celle des produits de rfrence dans ce
domaine (PHT, CBZ).
La tolrance du VPA est le plus souvent excellente. Lors dune
administration chronique, laltration des fonctions cognitives est
nulle ou trs minime. La molcule se comporte, linverse du PB,
5

Traitement mdical des pilepsies

17-045-A-50

Neurologie

Tableau 6. Indications lgales des nouvelles molcules antipileptiques.


GVG

FBM

GBP

LTG

TGB

TPR

OXC

LTR

pilepsies gnralises

Uniquement
Spasmes infantiles

Non

Oui

Non

Crises gnralises
cloniques, toniques,
tonicocloniques a

Non

Non

pilepsies partielles
Monothrapie de
premire intention
Association
Adulte et enfant
de plus de 12 ans

Oui b
Oui, si spasmes
infantiles
Oui b
Oui b

Uniquement
Syndrome de
Lennox-Gastaut
rfractaire
Non
Non

Oui
Oui

Oui
Oui

Oui
Non

Oui
Non

Oui
Oui

Oui
Non

Oui
Oui

Oui
Oui

Oui
Oui

Oui
Oui

Oui
Oui

Oui
Oui

Enfant de moins
de 12 ans

Oui b

Non

Oui, de 2 12 ans

Non

Oui, partir
Oui, partir
de 4 ans
de 6 ans
Uniquement en
association si
insuffisance
defficacit du
traitement
antrieur
Prise de la pression
oculaire si baisse de
lacuit visuelle et
douleur
prioculaire
(glaucome angle
ferm)

Remarques

Campimtrie
pralable rpter
tous les six mois

Oui
Uniquement
syndrome de
Lennox-Gastaut
rfractaire
Uniquement
syndrome de
Lennox-Gastaut
rfractaire

Prescription
restreinte
hospitalire
Dosage
bimensuel
enzymologie
hpatique et NFS

Uniquement en
association si
insuffisance defficacit du traitement
antrieur
Prcautions demploi
en cas
dassociation avec le
VPA
Informer les
patients : arrt du
mdicament en cas
de rash cutan

Non

GVG : vigabatrin (Sabrilt) ; FBM : felbamate (Taloxat) ; GBP : gabapentine (Neurontint) ; LTG : lamotrigine (Lamictalt) ; TGB : tiagabine (Gabitrilt) ; TPM : topiramate (Epitomaxt) ; OXC : oxcarbazpine (Trileptalt) ; LTR : Lvtiractam
(Kepprat) ; NFS : numration-formule sanguine ; VPA : valproate.
a Les concepts de crise , dpilepsie et de syndrome sont souvent utiliss indiffremment dans les textes des mentions lgales.
b Lorsque toutes les associations thrapeutiques appropries se sont rvles insuffisantes ou mal tolres.

de la PHT et de la CBZ, comme un inhibiteur enzymatique. Les


formes galniques libration contrle peuvent autoriser une seule
prise quotidienne.
Les inconvnients du VPA comprennent une prise de poids par effet
orexigne, un tremblement dattitude dose-dpendant et une
alopcie partielle, inconstante et rversible. Les hpatopathies graves
sont dsormais exceptionnelles et doivent tre prvenues par un
diagnostic prcoce. Les signes dappel comportent des troubles
digestifs, une recrudescence des crises et des modifications des
paramtres hpatiques. Une hyperammonimie modre est
constante mais rarement symptomatique chez les sujets fonction
hpatique normale.
La posologie usuelle est de 35 mg kg1 j1 chez lenfant et de 15
20 mg kg1 j1 chez ladulte, soit 1 200 1 500 mg par jour en une ou
trois prises selon la forme galnique.
La posologie usuelle est de 30 mg kg1 j1 chez lenfant, en deux
prises, sous forme de solution buvable 200 mg ml1, de sirop
200 mg par cuillre-mesure ou de microgranules libration
prolonge (Micropakinet). Chez ladolescent et ladulte, la posologie
est de 15 20 mg kg 1 j 1 en utilisant prfrentiellement des
comprims action prolonge scables doss 500 mg, soit 1 000
1 500 mg par jour en une ou deux prises. Le traitement doit tre
introduit progressivement, avec une posologie initiale de 250
500 mg, puis une augmentation de 250 500 mg par semaine.

Nouvelles molcules antipileptiques


Les nouvelles molcules antipileptiques (GVG, FBM, GBP, LTG,
TPM, TGB, FOS, OXC, LTR) prsentent un certain nombre de
caractristiques communes. [4, 8, 11, 35, 43, 58] Leurs indications reconnues
sont reprsentes par les pilepsies mal contrles par les molcules
antipileptiques classiques ou par les patients qui prsentent une
intolrance ces mdicaments. Ces nouvelles molcules bnficient
dune meilleure tolrance globale et respectent en rgle les fonctions
cognitives. [34, 62] La plupart dentre elles bnficient dinteractions
mdicamenteuses nulles ou moins marques que celles caractrisant
les molcules plus anciennes. Leur cot est cependant lev et les
rserve quasi exclusivement aux pays haut niveau de vie.
6

Lefficacit des nouveaux antipileptiques est dmontre, et de bons


rsultats sont souvent obtenus dans les pilepsies de svrit
moyenne. Cependant, les tudes cliniques defficacit,
obligatoirement conduites en association pour des raisons thiques,
renseignent assez peu sur le profil pharmacodynamique rel de ces
produits, qui pourrait tre prcis par des tudes en monothrapie.
[63]
Par ailleurs, le critre defficacit essentiel de ces tudes,
dfinissant les sujets dits rpondeurs , nest pas le contrle
complet des crises, mais la rduction de ces dernires de plus de
50 %. [8, 41, 46] Dans une mta-analyse [15, 37] ralise partir de
28 tudes contrles et randomises chez des patients porteurs dune
pilepsie partielle rfractaire, aucun produit ne se distinguait
statistiquement de son concurrent en termes defficacit ou de
tolrance.
En France, daprs le lgislateur, en dehors de notables exceptions
(LTG, GBP, OXC) et de situations particulires (Tableau 6), les
nouveaux mdicaments antipileptiques sont typiquement indiqus
aprs chec dune monothrapie de premire intention, en
thrapeutique additive des pilepsies partielles. Une monothrapie
dite de repli ou de seconde intention par abandon progressif
du mdicament le plus ancien reste cependant possible.
VIGABATRIN

Le vigabatrin ou gamma-vinyl-GABA (GVG, Sabrilt) est un


inhibiteur irrversible de la GABA-transaminase, et lve ainsi les
taux intracrbraux de GABA, principal neuromdiateur inhibiteur
du systme nerveux central. [35] Linhibition tant irrversible, la
dure daction du GVG est prolonge, ce qui autorise une monoprise
quotidienne et rend inutile le dosage plasmatique. Les interactions
mdicamenteuses sont limites une baisse modre des taux de
PHT.
Une indication privilgie du GVG est reprsente par le traitement
des spasmes du syndrome de West, o le GVG peut tre prescrit en
monothrapie de premire intention. [16] Le GVG est contre-indiqu
dans les pilepsies idiopathiques comportant des absences typiques
et des myoclonies, quil semble pouvoir aggraver. Le GVG est en
rgle bien tolr. Une psychose aigu rversible, rare, survient

Traitement mdical des pilepsies

Neurologie

surtout chez les patients prdisposs. Les effets indsirables dosesdpendants comportent une asthnie, frquente en dbut de
traitement mais transitoire, et un effet orexigne.
Le principal inconvnient du GVG est la possibilit de
rtrcissements concentriques du champ visuel, dbutant au-del du
premier mois de traitement, mais sinstallant parfois au bout de
plusieurs annes. Ces rtrcissements surviennent chez 30 50 % des
patients adultes, ils sont gnralement non rversibles et
asymptomatiques. [1, 7] Ils sont vraisemblablement lis une toxicit
directe sur la rtine priphrique, et ncessitent un arrt progressif
du traitement. Le lgislateur impose, afin de les dpister, une
campimtrie pralable rpter tous les six mois et restreint
dsormais lusage du GVG aux indications de ncessit absolue ,
lorsque toutes les associations thrapeutiques appropries se sont
rvles insuffisantes ou mal tolres .
La dose utile est de 40 80 mg kg1 j1 chez lenfant, en utilisant
prfrentiellement les sachets de poudre dissoudre doss 500 mg,
et de 20 55 mg kg1 j1j chez ladulte, soit 1 500 4 000 mg (trois
huit comprims 500 mg) en une ou deux prises. Le traitement doit
tre introduit progressivement, avec une posologie initiale de
500 mg, puis une augmentation de 500 mg par semaine.
FELBAMATE

Le felbamate (FBM, Taloxat) a t synthtis partir de la famille


des carbamates. [35] Son absorption est rapide et sa biodisponibilit
leve. Cest un inhibiteur enzymatique puissant qui subit les
actions mtaboliques des autres mdicaments antipileptiques et
augmente les taux plasmatiques de PHT, CBZ et VPA. Ses
mcanismes daction sont multiples et son efficacit est souvent
importante. En revanche, sa tolrance est parfois moyenne, avec
effets cognitifs et anorexie. Le problme majeur est la possibilit
dhpatites fulminantes et daplasies mdullaires souvent mortelles,
ce qui a considrablement rduit son utilisation et explique que sa
dlivrance soit soumise des conditions particulires : usage
hospitalier, indication de ncessit absolue aprs valuation du
rapport bnfice/risque. Lindication lgale est actuellement limite
aux patients prsentant un syndrome de Lennox-Gastaut
rfractaire. [17]
La dose utile est de 15 45 mg kg1 j1, soit 600 3 000 mg par jour
en deux ou trois prises. Des comprims 400 et 600 mg sont
disponibles. Le traitement doit tre introduit progressivement, avec
une posologie initiale de 400 mg, puis une augmentation de 400 mg
par semaine. Chez lenfant, une dose initiale de 15 mg kg1 j1 doit
tre prescrite, en utilisant la solution buvable 600 mg pour 5 ml.
La coprescription de PHT, CBZ et VPA impose une rduction des
doses de ces mdicaments. Une surveillance bimensuelle de
lhmogramme et de lenzymologie hpatique est ncessaire.
GABAPENTINE

La gabapentine (GBP, Neurontint) avait initialement t conue pour


exercer des proprits GABAergiques, mais sest avre
ultrieurement exercer ses proprits antipileptiques par dautres
mcanismes. [35] Son absorption est rapide, avec une biodisponibilit
de 60 % environ et une demi-vie de 5 9 heures. La GBP est bien
tolre, non mtabolise et nexerce aucune interaction
mtabolique. [23]
En raison de son profil de tolrance favorable, la GBP est indique
en monothrapie de premire intention ou en thrapeutique additive
dans les pilepsies partielles de ladulte et de lenfant de plus de
12 ans. Elle doit tre utilise en association chez lenfant de 2
12 ans. Son efficacit semble tre dose-dpendante. Les patients
porteurs dune pilepsie partielle de gravit moyenne et dune
intolrance aux autres mdicaments pourraient ainsi constituer une
indication de choix de la GBP. En revanche, la GBP nest pas
indique dans les pilepsies gnralises idiopathiques car elle peut
aggraver les absences typiques.
La dose utile est de 15 35 kg1 j1, soit 1 800 3 600 mg chez le
grand enfant et ladulte, en trois prises. Des glules 100, 300 et

17-045-A-50

400 mg et des comprims 600 et 800 mg sont disponibles. Le


traitement doit tre introduit avec une posologie initiale de 400 mg,
puis peut tre rapidement augment de 400 mg toutes les 72 heures.
LAMOTRIGINE

La lamotrigine (LTG, Lamictalt) est une phnyltriazine initialement


dveloppe pour ses proprits antifoliques. [35] Elle agit par baisse
de la libration des neurotransmetteurs excitateurs, glutamate
essentiellement, mais aussi sur les canaux sodiques voltagesdpendants. Labsorption est rapide et la biodisponibilit totale, avec
une demi-vie longue. La molcule prsente lavantage dun large
spectre antipileptique, stendant des crises partielles aux crises
gnralises. La LTG est indique dans les pilepsies gnralises
ou partielles, chez ladulte et chez lenfant de plus de 12 ans, en
monothrapie de premire intention ou en association. Chez lenfant
de moins de 12 ans, elle est lgalement indique en association en
cas dinsuffisance defficacit du traitement antrieur.
La LTG est bien tolre. Elle bnficierait mme dun effet
psychotrope favorable. Elle est sensible aux effets inducteurs des
autres antipileptiques, qui acclrent son mtabolisme, tandis que
ce dernier est diminu de moiti par le VPA. [44] La dose utile, de 5
15 mg kg1 j1 chez lenfant et de 3 7 mg kg1 j1 chez ladulte, soit
100 500 mg par jour en deux prises, doit tre double en cas
dinducteurs enzymatiques associs (PB, CBZ, OXC, PHT, PRM),
sans dpasser 600 mg par jour et divise par deux en cas de
coprescription dun inhibiteur enzymatique tel que le VPA. Un
dosage plasmatique de la LTG, actuellement non disponible en
routine, pourrait, de ce fait, tre utile. La mise en route du traitement
doit tre trs progressive en raison de la possibilit, surtout en cas
de prescription initiale trop rapide et/ou en cas dassociation avec
le VPA, druptions cutanes en rgle bnignes mais parfois graves.
Le conditionnement instauration du traitement 25 mg doit tre
utilis le premier mois de traitement lorsque la LTG est coprescrite
avec du VPA ou avec des antipileptiques non inducteurs
enzymatiques. Lascension posologique est de 25 mg 1 jour sur
2 pendant 14 jours, puis de 25 mg par jour les 14 jours suivants. La
dose dentretien doit alors tre atteinte par paliers de 25 50 mg
tous les 7 14 jours, en utilisant le conditionnement habituel
(comprims dispersibles), pour atteindre 100 200 mg par jour en
une ou deux prises.
Le conditionnement instauration du traitement 50 mg doit tre
utilis le premier mois de traitement lorsque la LTG est coprescrite
avec des inducteurs enzymatiques (PB, CBZ, OXC, PHT, PRM).
Lascension posologique est de 50 mg par jour pendant 14 jours, puis
de 100 mg par jour en deux prises les 14 jours suivants. La dose
dentretien doit tre atteinte par paliers de 50 100 mg tous les 7
14 jours, en utilisant le conditionnement habituel (comprims
dispersibles), pour atteindre 200 500 mg par jour en une ou deux
prises.
Des comprims 2 et 5 mg sont disponibles depuis peu pour les
pilepsies pdiatriques.
TIAGABINE

La tiagabine (TGB, Gabitrilt) est un inhibiteur spcifique de la


recapture synaptique, neuronale et gliale, du GABA. [35] La molcule,
rapidement absorbe, fortement mtabolise, est lie 95 % aux
protines plasmatiques. La demi-vie est de 7 9 heures. Les
inducteurs enzymatiques (PB, CBZ, PHT) acclrent llimination de
la TGB, ncessitant une augmentation de ses doses. En revanche, la
TGB est dpourvue deffet inducteur enzymatique, rendant une
contraception orale possible.
La TGB est indique en thrapeutique additive dans les pilepsies
partielles de ladulte. [27] Des sensations vertigineuses avec
tourdissements, une asthnie et une sdation rsument les effets
indsirables. Ils seront vits par une augmentation posologique
progressive et la prise du mdicament en fin de repas. De rares
encphalopathies rversibles sous BZ sont dcrites, surtout lorsque
la dose-cible est atteinte trop rapidement. [54]
7

Traitement mdical des pilepsies

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La dose utile est de 0,5 1 mg kg1 j1 chez ladulte, soit 30 70 mg


par jour en trois prises. Des comprims 5, 10 et 15 mg sont
disponibles. Lascension posologique est, au maximum, de 5 mg par
semaine.
TOPIRAMATE

Le topiramate (TPM, Epitomaxt) est un inhibiteur faible de


lanhydrase carbonique. [35] Ses mcanismes daction sont multiples.
La biodisponibilit est totale avec une demi-vie longue et une faible
fixation protique. Les interactions sont minimes. Laction
antipileptique du TPM dans les crises partielles et les crises
secondairement gnralises est certaine et parfois importante. [26, 47]
Le TPM est un antipileptique large spectre qui est indiqu en
thrapeutique additive dans les pilepsies partielles de ladulte et
de lenfant de plus de 4 ans, ainsi que dans les pilepsies comportant
des crises gnralises convulsives rfractaires. La tolrance
neuropsychiatrique du TPM est parfois moyenne, avec sdation,
troubles de la concentration et du langage, modification du
comportement. [38] Il est de ce fait ncessaire daugmenter trs
progressivement les doses, par paliers de 25 50 mg toutes les deux
semaines. Le mdicament possde de plus un effet anorexigne net,
responsable dune frquente perte de poids. Il multiplie par 3 10 le
risque de lithiase rnale, ce qui le fait contre-indiquer chez les sujets
ayant prsent des antcdents de coliques nphrtiques.
Rcemment, des cas de glaucome secondaire angle ferm ont t
dcrits en dbut de traitement. [3] Les symptmes comprennent une
diminution rapide de lacuit visuelle et/ou une douleur oculaire.
Ils imposent larrt immdiat du mdicament et un avis
ophtalmologique avec prise de la pression intraoculaire.
La dose utile est de 3 15 mg kg1 j1 chez ladulte, soit 200 600 mg
par jour en deux prises, et de 5 9 mg kg1 j1 chez lenfant. Des
comprims 50, 100 et 200 mg et des glules 15 et 25 mg sont
disponibles. Le traitement doit tre introduit progressivement, avec
une posologie initiale de 25 50 mg, puis une augmentation de 25
50 mg tous les 14 jours, en deux prises.
FOSPHNYTONE

La fosphnytone (FOS, Prodilantint) est un ester de la PHT qui se


comporte comme une prodrogue hydrosoluble et de PH neutre,
convertie en PHT dans lorganisme. [13, 35] Une ampoule 750 mg de
FOS est quivalente 500 mg de PHT. Son principal intrt est sa
solubilit dans leau, ce qui permet dutiliser la voie intramusculaire
lorsque ladministration orale de PHT est impossible ou contreindique. [60] De plus, la tolrance locale de la FOS est bien
suprieure celle de la PHT injectable (Dilantint), dont elle
supplante actuellement toutes les indications en pileptologie. La
FOS est disponible pour le traitement des tats de mal pileptiques
(o la voie intraveineuse reste seule indique) et la prvention des
crises srielles post-traumatiques ou postneurochirurgicales.
La dose utile pour le traitement des tats de mal, chez ladulte et
lenfant de plus de 5 ans, est de 20 mg kg1 dquivalent-PHT en
injection IV. Le rythme de la perfusion ne doit pas dpasser 150 mg
dquivalent-PHT par minute.
OXCARBAZPINE

Loxcarbazpine (OXC, Trileptalt) a une efficacit comparable celle


de la CBZ avec un meilleur profil de tolrance. Il sagit dun
analogue de la CBZ dont la voie mtabolique nimplique pas le
mtabolite toxique poxy-CBZ. [35] Le spectre antipileptique est
troit, et la molcule est contre-indique dans les pilepsies
idiopathiques.
LOXC peut tre prescrite en substitution la CBZ dans les
pilepsies partielles, surtout sil existe des problmes de tolrance et
si la CBZ tait antrieurement efficace. [55] Il nexisterait pas dallergie
croise avec lOXC pour plus de la moiti des patients qui ont
prsent un rash lors de lintroduction de la CBZ. LOXC peut
galement tre demble prescrite en monothrapie de premire
8

Neurologie

intention dans les pilepsies partielles avec ou sans gnralisation


secondaire chez ladulte et chez lenfant de plus de 6 ans.
lexception dune hyponatrmie rarement symptomatique, les
effets indsirables sont similaires ceux de la CBZ mais moins
prononcs et plus rares, justifiant labsence de ncessit dun
contrle biologique hpatique et hmatologique. La titration peut
tre un peu plus rapide que pour la CBZ car la relation toxicit/dose
est moins prononce. La discrtion des effets dinduction hpatique
simplifie le problme des interactions mdicamenteuses
cliniquement significatives sauf avec les contraceptifs oraux dont
lefficacit reste diminue.
La dose utile est de 10 30 mg kg1 j1 chez ladulte, soit 600
2 400 mg par jour en deux prises. Des comprims 150, 300 et
600 mg sont disponibles. Chez lenfant, elle est de 10 45 mg kg1
j1. Le traitement doit tre dbut une posologie initiale de 150
300 mg, puis augment par paliers de 150 mg chaque semaine.
LVTIRACTAM

Le lvtiractam (LTR, Kepprat) est un driv de la pyrrolidone


defficacit comparable aux antipileptiques de dernire gnration.
Le mdicament, rapidement absorb, peu li aux protines
plasmatiques, a comme avantage une pharmacocintique linaire et
une absence dinteractions. [35] Son profil de tolrance apparat
comme particulirement favorable. [2]
Le LTR est un antipileptique dont le spectre, probablement large,
pourrait tre intressant dans certains syndromes de lpilepsie
gnralise, en particulier ceux comportant des myoclonies. Il est
pour linstant lgalement indiqu en addition dans les pilepsies
partielles rebelles de ladulte, la posologie de 1 000 3 000 mg j1
en deux prises. [22] Le traitement doit tre dbut une posologie
initiale de 250 500 mg, puis augment par paliers de 250 mg
chaque semaine. Des comprims 250, 500 et 1 000 mg sont
dsormais disponibles en officine, aprs prescription hospitalire ou
librale.

Antipileptiques dappoint
BENZODIAZPINES

Les benzodiazpines (BZ) ont un effet antipileptique majeur et


immdiat sur tous les types de crises. [35] Des phnomnes de
tolrance (puisement de leffet antipileptique) apparaissent aprs
quelques semaines dans prs de la moiti des cas. De plus, une
dpendance (recrudescence des crises lors du sevrage) est frquente,
rendant difficile larrt du traitement. Pour ces raisons, lemploi des
BZ reste limit dans le traitement chronique des pilepsies.
Le diazpam (Valiumt) et le clonazpam (Rivotrilt) par voie
intraveineuse sont utiliss dans le traitement durgence des crises
srielles ou des tats de mal. Le diazpam par voie rectale est utile
dans la prvention et le traitement des convulsions fbriles
prolonges.
Le clobazam (Urbanylt) et le nitrazpam (Mogadont) per os sont
utiliss en traitement adjuvant de certaines pilepsies rebelles ou
dans dautres indications : traitement intermittent de certaines
pilepsies recrudescence catamniale, traitement de certaines
pilepsies morphiques.
AUTRES MDICAMENTS

Lthosuximide (ETH, Zarontint) est spcifiquement actif contre les


absences typiques. Il peut galement tre utile dans le traitement
des absences atypiques et des myoclonies. La posologie chez lenfant
est de 20 25 mg kg1 j1 en deux prises, en utilisant le sirop
250 mg par mesure ou les capsules 250 mg. Le traitement doit tre
introduit progressivement, avec une posologie initiale de 250 mg,
puis une augmentation de 250 mg par semaine, en deux prises.
La primidone (PRM, Mysolinet) se transforme dans lorganisme en
PB. Ses effets propres sont, de ce fait difficiles distinguer de ce

Traitement mdical des pilepsies

Neurologie

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Tableau 7. Mdicaments antipileptiques pouvant occasionnellement aggraver certains syndromes pileptiques.


Mdicament

Syndrome pileptique

Commentaires

Carbamazpine
Oxcarbazpine

pilepsie-absences
pilepsie myoclonique juvnile
pilepsies myocloniques progressives
pilepsie paroxysmes rolandique

Aggravation des absences


Aggravation des myoclonies
Aggravation des myoclonies

Phnytone
Phnobarbital
Benzodiazpines
Vigabatrin
Gabapentine
Lamotrigine
a

pilepsie-absences
pilepsies myocloniques progressives
pilepsie-absences
Syndrome de Lennox-Gastaut
pilepsies-absences
pilepsies myocloniques
pilepsies-absences
pilepsies myocloniques
pilepsie myoclonique svre
pilepsie myoclonique juvnile

Risque de drop attacks a


Risque dvolution vers un syndrome des pointes-ondes continues du sommeil a
Inefficacit ou aggravation
Aggravation neurologique long terme
fortes doses, augmentation des absences
Induction de crises toniques (baisse de la vigilance ?)
Aggravation des absences
Aggravation des myoclonies a
Aggravation des absences
Aggravation des myoclonies a
Aggravation globale
Aggravation des myoclonies a

Aggravation documente sur un petit nombre de patients, ncessite confirmation.

dernier. La posologie est de 10 15 mg kg 1 j 1 . Un arrt de


commercialisation de la PRM en France est actuellement lordre
du jour.
La phnacmide (Epiclaset) a t retire de la pharmacope
franaise dans les annes 1980, comme les diones lavaient t dans
les annes 1960.
LOrtnalt, association de 100 mg de PB et de 5 mg de sulfate
damphtamine, a t retir du march en 1997. Les toxicomanes
pouvaient en effet extraire le correcteur amphtaminique, afin de
lutiliser des fins non thrapeutiques.
Le progabide (Gabrnet) a t commercialis en 1985 et retir du
march en 1998, sa toxicit hpatique rendant compte de son faible
volume de prescription.
AUTRES MOLCULES UTILISES DANS LE TRAITEMENT
DES PILEPSIES

De nombreux mdicaments ont dmontr une efficacit


antipileptique dans certaines conditions particulires. Les
corticodes (sous forme dhydrocortisone, de cortisolone ou de
ttracosactide) sont utiliss dans certaines encphalopathies
pileptognes de lenfant, dans le syndrome de West et dans le
syndrome de Landau-Kleffner. Les immunoglobulines humaines
peuvent tre utiles dans lencphalite de Rasmussen.
Lactazolamide (Diamoxt), inhibiteur de lanhydrase carbonique,
est utilis comme adjuvant de la CBZ dans certaines pilepsies
partielles rebelles. La flunarizine (Sibliumt), ainsi que dautres
inhibiteurs calciques, peuvent tre utiliss comme traitement
dappoint de certaines pilepsies.

Molcules non disponibles en France


ou en cours de dveloppement
ANTIPILEPTIQUES NON DISPONIBLES EN FRANCE

En Amrique du Nord, le lorazpam injectable a supplant les autres


BZ pour le traitement de premire intention des tats de mal
pileptiques, en raison de ses proprits pharmacocintiques
favorables (longue demi-vie).
La zonizamide, de la famille des sulfonamides, est un inhibiteur
faible de lanhydrase carbonique. Son dveloppement a t
interrompu aux tats-Unis et en Europe en raison dune incidence
leve de lithiases rnales. Lincidence de cette complication tant
trs faible au Japon et en Core, la zonizamide est commercialise
dans ces pays dans le traitement des pilepsies partielles.
MOLCULES EN COURS DE DVELOPPEMENT

La losigamone prsente une structure chimique originale. Ses


mcanismes daction sont peu connus. La molcule est totalement
mtabolise et subit linfluence des autres antipileptiques. La dose

utile varie entre 1 000 et 1 800 mg j1. La molcule est efficace dans
les pilepsies partielles, avec des effets secondaires discrets.
Le mode daction du stiripentol est indirect, passant par une
interaction favorable avec la CBZ. Ce mdicament, dvelopp en
France, pourrait avoir des indications privilgies en neuropdiatrie
(syndrome de Dravet).
La rmacmide, la ralitoline, le prgabalin et de nombreuses autres
molcules originales sont en cours de dveloppement prclinique et
clinique.

Conduite du traitement mdical


Depuis une vingtaine dannes, les concepts thrapeutiques en
pileptologie se sont profondment modifis. Jusquau milieu des
annes 1970, seules certaines associations (bithrapie VPAthosuximide dans les pilepsies-absences, par exemple) avaient une
efficacit rellement taye par lexprience ou par quelques tudes
cliniques rigoureuses. [49] Pour les autres patients, une polythrapie
conduite sur des bases empiriques tait de mise, avec en particulier
la prescription trs frquente chez ladulte dune bithrapie PHTPB. Les progrs de la pharmacologie ont montr limportance des
interactions pharmacocintiques ngatives de ce type dassociation,
que lon pourrait presque de nos jours considrer comme
irrationnelles .
Les annes 1980 virent, sous limpulsion de lcole anglaise, le
triomphe de la monothrapie de premire, de deuxime, voire de
troisime intention, concept toujours pertinent pour les patients
nouvellement diagnostiqus, avec lemploi prfrentiel de deux
molcules : VPA dans les pilepsies gnralises et CBZ dans les
pilepsies partielles non idiopathiques. [33]
Les annes 1990 virent ladoption dune classification syndromique
des pilepsies dont lun des buts tait ltablissement dun profil de
sensibilit aux mdicaments. [19] Depuis, les pileptologues ont mis
profit lessor des antipileptiques de troisime gnration pour
tenter de rationaliser les indications thrapeutiques en fonction de
la classification syndromique, avec plus ou moins de pertinence et
de complexit. [30, 32, 37] Ainsi, plus quun spectre defficacit, se
dgage graduellement, pour chaque molcule, des indications et des
contre-indications syndromiques (Tableau 7).
Lindication initiale, qui reste souvent privilgie, des
antipileptiques les plus rcents est reprsente par les polythrapies
(le plus souvent rduites une bithrapie) conduites chez les
patients adultes porteurs dune pilepsie pharmacorsistante , qui
est dite avre ou absolue si les crises persistent de faon
suffisamment frquentes ou invalidantes aprs 2 ans de traitement
antipileptique bien conduit . [32, 42] Cette situation concerne dans
notre pays entre 80 000 et 120 000 patients. La priode de 2 ans a t
choisie empiriquement. Procder autrement nest pas raliste : en ce
qui concerne les bithrapies des pilepsies partielles de ladulte, si
9

17-045-A-50

Traitement mdical des pilepsies

lon se limite 10 molcules de premire, deuxime ou troisime


gnration en se donnant 6 mois pour apprcier lefficacit de
lassociation retenue, il faut plus de 20 ans pour tester
rigoureusement lensemble des combinaisons possibles.
On sait toutefois que certains syndromes sont trs volontiers
pharmacorsistants : moins de 10 % des pilepsies de la face interne
temporale avec atrophie hippocampique vont tre parfaitement
contrls par les mdicaments. [53, 56] Il faut remarquer que toutes ces
donnes plaident en fait pour une approche chirurgicale prcoce de
certains syndromes, ce qui pourrait impliquer la pratique
systmatique dun examen de vido-lectroencphalogramme (EEG)
aprs chec de la deuxime [12] ou de la troisime [30] monothrapie.
Dautres [ 1 2 , 3 0 ] indiquent une valuation prchirurgicale
immdiatement aprs chec de la premire bithrapie.

Quand dbuter le traitement ?


Le traitement ne doit tre dbut que lorsque les crises sont certaines
et que lpilepsie est suffisamment documente aux plans clinique,
neurophysiologique et neuroradiologique. La mise en route dun
traitement antipileptique dit dpreuve est une option quil
faudra presque toujours savoir diffrer : lorsque le diagnostic
dpilepsie nest pas certain, mieux vaut temporiser et rvaluer le
problme distance. De mme, la mise en route dun traitement
antipileptique dit de couverture ne se justifie que lorsque la
survenue dune crise reprsente un rel danger, dans les suites
immdiates de certaines interventions neurochirugicales par
exemple.
Devant une premire crise dpilepsie, la mise en route dun
traitement antipileptique nest jamais systmatique. [25, 64] Il peut en
effet sagir dune crise isole, situationnelle dun contexte
pileptogne transitoire quil faudra sefforcer didentifier et de
prvenir. linverse, lorsque la crise inaugurale sintgre dans un
syndrome pileptique bien dfini ou traduit une lsion structurelle
hautement pileptogne du systme nerveux central, la rcidive des
crises est quasiment certaine et il semble inutile dattendre la
deuxime crise pour traiter. Dans les autres cas, le problme,
longuement dbattu, nest pas entirement rsolu. Bien souvent, la
conduite finale dpend des convictions du thrapeute et des dsirs
du patient. Lorsque les explorations neurophysiologiques et
neuroradiologiques sont ngatives, il semble logique dattendre la
deuxime crise pour traiter.
Dans le cas particulier de lpilepsie paroxysmes rolandiques, il
est parfois possible, lorsque les crises sont rares et brves, de ne pas
traiter.

Comment dbuter le traitement ?


Le traitement dbutera toujours par une monothrapie (Fig. 1). Le
choix de cette monothrapie initiale dpend du type de lpilepsie,
du profil dactivit connu de la molcule, de la tolrance respective
des mdicaments (en choisissant prfrentiellement celui qui donne,
long terme, le moins deffets indsirables, en particulier sur les
fonctions cognitives), mais aussi de la condition socio-conomique
du patient et des habitudes de prescription du mdecin. [48]
Un traitement au long cours, non dnu deffets secondaires, doit
rsulter dun rel consensus entre le mdecin et son patient. Lors de
sa mise en route, le patient doit tre inform de la nature de sa
maladie et des prcautions prendre en cas de crise. Une tape
importante consiste dtailler les implications sur la vie quotidienne
de la maladie pileptique : rgles lmentaires dhygine de vie,
ajustements ventuels des activits sociales et des loisirs, orientation
professionnelle, pratique des sports, conduite des vhicules
moteur, modification ventuelle de la contraception, prcautions
prendre en cas de grossesse et de mdicaments associs
(anticoagulants et stroprogestatifs surtout).
Les doses administres doivent tre modules en fonction de lge.
Le mtabolisme des mdicaments antipileptiques est ralenti chez le
10

Neurologie

nouveau-n et le nourrisson. Il sacclre progressivement pour


devenir plus rapide chez lenfant quil ne le sera lge adulte. Les
doses rapportes au poids sont donc suprieures chez lenfant. Chez
le sujet g, le mtabolisme se ralentit nouveau. Le traitement doit
tre mis en place doses trs lentement progressives avec une
posologie finale qui sera souvent infrieure celle de ladulte jeune.
Chaque mdicament doit tre introduit progressivement, par paliers
de 5 10 jours, afin dviter les effets sdatifs lis une dose initiale
trop importante. Seule la PHT peut tre prescrite demble la dose
dentretien, le taux dquilibre ntant atteint quaprs plusieurs
jours. Tous les mdicaments doivent tre administrs en fin de repas.
QUELLE MONOTHRAPIE DE PREMIRE INTENTION
CHOISIR ?

Dans les pilepsies gnralises, et tout particulirement dans les


pilepsies gnralises idiopathiques, le traitement de choix est le
VPA, actif la fois sur les absences, les myoclonies et les crises
gnralises tonicocloniques. Une alternative est dsormais la LTG,
qui ne prsente pas deffet orexigne mais qui peut ponctuellement
aggraver certaines pilepsies avec myoclonies.
Dans les pilepsies partielles symptomatiques ou cryptogniques, le
traitement de premire intention est reprsent par la CBZ ou lOXC,
qui sont actives sur les crises secondairement gnralises. La GBP,
la LTG ou le VPA constituent galement des options initiales
logiques, particulirement lorsquon veut viter les inconvnients
dune activit inductrice enzymatique. [50]
Les raisons de ces choix initiaux sont les suivantes : le VPA prsente
lavantage dun spectre daction large, deffets secondaires modestes
avec absence significative daltration des facults cognitives.
Labsence dinduction enzymatique permet la coprescription sans
risque de contraceptifs oraux ou de mdicaments mtabolisme
hpatique. Le VPA est de plus le seul mdicament qui, en cas
derreur de classement syndromique, ne risque pas daggraver une
pilepsie (Tableau 7).
En ce qui concerne la CBZ, ainsi que son analogue lOXC,
lexprience clinique, sous-tendue par une efficacit reconnue,
conduit frquemment prescrire cette molcule en premire
intention dans les pilepsies partielles. [33] La molcule prsente des
effets indsirables discrets, respecte les fonctions cognitives, est
dpourvue deffet orexigne, mais prsente un effet inducteur
enzymatique qui rend la contraception orale alatoire.
La GBP et la LTG peuvent dsormais tre lgalement indiques chez
ladulte (et chez lenfant de plus de 12 ans), en monothrapie de
premire intention dans les pilepsies partielles. Ces molcules
bnficient en effet dun profil de tolrance favorable et dune
absence deffet inducteur enzymatique.
En 1999, dans les pays dits industrialiss, la prescription en premire
intention du PB ne se justifie que pour des raisons particulires :
absence de prise en charge sociale, pauprisme (faible cot),
mauvaise compliance probable (longue demi-vie de la molcule).
Des rserves similaires sappliquent la PHT, bien que ce produit
soit encore largement prescrit en premire intention dans les pays
anglo-saxons.
QUE FAIRE EN CAS DCHEC
DUNE PREMIRE MONOTHRAPIE ?

Lchec dune premire monothrapie peut tre d une


insuffisance de dose ou une inefficacit primaire de la molcule
choisie.

Insuffisance de dose
Lchec dune monothrapie initiale en apparence adapte doit faire
recourir, sil ny a pas eu derreur manifeste de prescription, un
contrle des taux plasmatiques, afin dvaluer lobservance. Aprs
stre assur de cette dernire, une augmentation de la posologie du
mdicament doit tre mene juste en dessous du seuil o les
premiers effets secondaires doses-dpendants seront ressentis par le
patient. Les dosages ne sont cependant disponibles en routine que
pour le VPA, la CBZ, la PHT et le PB.

Traitement mdical des pilepsies

Neurologie

Figure. 1 Stratgie du traitement mdical. Voir texte


pour les commentaires. EGI : pilepsie gnralise idiopathique ; EGS/C : pilepsie gnralise symptomatique/
cryptognique ; EP : pilepsie partielle ; dosage de loxcarbazpine (OXC), de la gabapentine (GBP) et de la lamotrigine (LTG) non disponible en routine ; * : bithrapie choisie
selon lorientation syndromique. PB : phnobarbital ; PHT :
phnytone ; PRM : primidone ; ETH : ethosuximide ;
CBZ : carbamazpine ; VPA : valproate ; BZ : benzodiazpines ; GVG : vigabatrin ; FBM : elbamate ; TGB : tiagabine ;
FOS : fosphnytone ; LTR : lvtiractam.

Bilan lectroclinique
Classification syndromique

E. partielles

E. gnralises

Monothrapie
VPA ou LTG

Compliance

Taux 0

VPA

Monothrapie
CBZ ou OXC
ou GBP/LTG/VPA

2/5 ans sans crises


Arrt traitement ?
Dosages
Taux +

17-045-A-50

Taux +++

VPA

GBP

CBZ
OXC
GBP
LTG
PHT

CBZ
OXC
VPA
LTG
PHT

CBZ
OXC

Changement de monothrapie
ETH
LTG
PB
PRM
TPR

VPA
GBP
LTG
PHT

Bithrapie

*EGS/C
VPA
CBZ
LTG
BZ
TPR
PB
PRM

VPA
CBZ
LTG
BZ
TPR
PB
PRM
FBM

*EGI
VPA
+
LTG
ETH
TPR
BZ
PB
PRM

EP
Dosages
Interactions

Rvaluation
Hospitalisation
Monitorage vido-EEG

CBZ
OXC
GBP
VPA
LTG
PHT
PB
PRM

CBZ
OXC
GBP
VPA
LTG
PHT
PB
PRM
TGB
TPR
LTR

GVG
Diagnostic exact ?

GVG

Molcules en valuation ?

Chirurgie ?

Stimulation X ?

En cas dinefficacit persistante, un changement de stratgie


thrapeutique simpose avec deux options, soit changement de
monothrapie, soit recours une bithrapie tablie en fonction de
lorientation syndromique.

dans les pilepsies partielles initialement traites par VPA,


monothrapie par CBZ, OXC, GBP, LTG ou PHT ;

Changement de monothrapie

dans les pilepsies partielles initialement traites par CBZ ou


OXC, monothrapie par VPA, GBP, LTG ou PHT, ou passage rapide
une bithrapie.

La premire stratgie consiste reprendre une monothrapie en


intervertissant les molcules de premire intention. [31] Cette
procdure doit cependant faire identifier les pilepsies gnralises
idiopathiques, la CBZ, la GBP et la PHT pouvant aggraver ce groupe
syndromique (Fig. 1).
Cette contre-indication prise en compte, les autres options, plus ou
moins empiriques, peuvent tre rsumes ainsi :
dans les pilepsies gnralises comportant des absences,
monothrapie par LTG ou ETH ;
dans les pilepsies gnralises comportant des crises
tonicocloniques, monothrapie par LTG, PB, PRM, voire TPR ;

dans les pilepsies partielles initialement traites par GBP,


monothrapie par CBZ, OXC, VPA, LTG ou PHT ;

Bithrapies
La tendance actuelle, aprs lchec dune ou de deux monothrapies
de premire intention, est un recours assez rapide une bithrapie.
Lemploi de molcules inductrices (PB, PHT, CBZ, OXC) ou
inhibitrices (VPA, FBM) enzymatiques expose cependant des
interactions mdicamenteuses quil faudra savoir matriser
(Tableau 5).
Dans les pilepsies gnralises idiopathiques comportant des
absences, une bithrapie associant VPA et LTG ou VPA et ETH peut
11

17-045-A-50

Traitement mdical des pilepsies

tre recommande. Dans les formes comportant des myoclonies, une


bithrapie associant VPA et BZ (clobazam surtout) peut tre
conseille. Dans les formes comportant des crises tonicocloniques,
on pourra prescrire une association comportant VPA et LTG, VPA et
TPR, voire VPA et PB. La CBZ, lOXC, la PHT, la GBP, la TGB et le
GVG ne sont pas indiqus dans ce groupe, en raison de leurs
possibles effets aggravants. En dfinitive, environ 90 % des patients
porteurs dune pilepsie gnralise idiopathique seront contrls
par une monothrapie ou une bithrapie adapte.
Dans les pilepsies gnralises cryptogniques ou symptomatiques,
les meilleurs rsultats sont souvent obtenus en bithrapie, associant
en particulier le VPA la CBZ, une BZ, au PB ou la LTG. Le FBM
(crises atoniques et toniques) et la LTG (absences atypiques) ont
prouv leur efficacit dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Le TPR
peut tre utile en cas de crises tonicocloniques rebelles. Le GVG
constitue actuellement une thrapeutique de rfrence des spasmes
du syndrome de West. [16]
Dans les pilepsies partielles cryptogniques ou symptomatiques,
un grand nombre de bithrapies sont actuellement possibles (Fig. 1).
Douze molcules (CBZ, GBP, GVG, LTG, LTR, OXC, PB, PHT, PRM,
TGB, TPR, VPA) peuvent thoriquement tre associes. Le nombre
des combinaisons possibles explique quaucune tude contrle
comparant lefficacit respective de ces diverses bithrapies dans les
pilepsies partielles ne soit actuellement disponible. Le choix dune
bithrapie de premire intention dans les pilepsies partielles est
donc encore port sur des bases essentiellement empiriques. Bien
quil puisse tre tout fait licite de tenter une association entre les
divers antipileptiques classiques, la tendance actuelle est dassocier
un mdicament classique, tel que la CBZ, la PHT, le VPA ou le PB,
une nouvelle molcule antipileptique. [9]
partir dune mta-analyse dont les rsultats doivent tre
interprts avec prudence [37] car aucune molcule ne se distingue
lune de lautre de faon statistiquement significative, la recherche
dune efficacit antipileptique maximale pourrait faire privilgier
le GVG, le TPR ou la TGB. Loptimisation de la tolrance pourrait
faire prfrer une association comportant de la GBP ou de la LTG
(et, vraisemblablement, du LTR). Une autre mta-analyse utilisant le
systme des odds-ratio [46] indique la squence suivante en profil
croissant defficacit : GBP (600-900 mg), GBP (1200-1800 mg) ; LTG,
TGB, VPA, TPR. Des rsultats globalement similaires sont apports
par deux autres tudes, galement non exemptes de biais
mthodologiques, qui valuent les molcules par la mthode du plus
petit nombre ncessaire de patients traiter. [24, 61]

Que faire en cas dchec de plusieurs bithrapies ?


lvidence, il nest nullement ncessaire de tester lensemble des
associations mdicamenteuses avant daffirmer une
pharmacorsistance, qui se dfinit par la persistance des crises aprs
au moins 2 ans de traitement mdical bien conduit .
Aprs lchec de plusieurs bithrapies, une trithrapie a peu de
chances de contrler lpilepsie. En revanche, des phnomnes de
toxicit additive, dinteractions mdicamenteuses multiples,
derreurs posologiques, voire de non-compliance dlibre,
expliquent que lallgement de polythrapies complexes en
bithrapies puisse rgulirement amliorer les patients. [20, 52]
Lchec dune ou de plusieurs bithrapies implique en pratique une
rvaluation complte de lpilepsie en centre spcialis. Une cause
frquente de pharmacorsistance est lerreur initiale de diagnostic,
le patient prsentant des crises non pileptiques. Une erreur dans la
classification syndromique initiale, avec options thrapeutiques
inadaptes est galement une cause frquente de pharmacorsistance relative. [21] Chez les patients prsentant une pilepsie
rellement pharmacorsistante, les crises sont en rgle suffisamment
frquentes pour quil soit assez facile de les enregistrer par
monitorage vido-EEG continu. Cet examen permet de prciser au
mieux les corrlations lectrocliniques, daffiner ou de corriger la
classification syndromique initiale et de cerner les indications du
traitement chirurgical.
Le traitement chirurgical des pilepsies, option thrapeutique
longtemps sous-estime, connat actuellement, en Europe et en
12

Neurologie

Amrique du Nord, un important dveloppement. [29, 39] Seuls


quelques centaines de patients sont cependant oprs annuellement
en France alors quil existe vraisemblablement dans notre pays
plusieurs milliers de candidats potentiels. Les bnfices dune
approche chirurgicale sont cependant vidents : dun point de vue
individuel, nombre de patients ont leur existence transforme ; dun
point de vue mdico-conomique, les 20 % de patients qui
pourraient tre concerns par une approche chirurgicale rendent
compte de 75 % des cots globaux de lpilepsie.
Lorsquune chirurgie nest ni concevable ni dsire par le patient,
lessai des molcules antipileptiques en cours de dveloppement
peut tre indiqu, de mme que certaines thrapeutiques non
mdicamenteuses, comme par exemple la stimulation vagale. Il faut
se souvenir que les contre-indications la chirurgie nimpliquent
pas ncessairement que le patient prsente une pilepsie
mdicalement incurable, et les diverses associations
pharmacologiques doivent tre poursuivies avec opinitret. [65]
COMMENT SURVEILLER LEFFICACIT
ET LA TOLRANCE DU TRAITEMENT ?

Les donnes cliniques sont en rgle suffisantes dans la surveillance


dun traitement antipileptique. Le critre majeur defficacit,
obligatoire, est reprsent par le contrle complet des crises.

Dosage plasmatique des antipileptiques


En routine, la mesure des taux sanguins des antipileptiques est utile
quelques semaines aprs la mise en route du traitement, pour
valuer le taux plasmatique initial. Ultrieurement, un dosage est
ralis une deux fois par an, afin de vrifier lobservance.
Si les crises sont contrles, ladaptation de la posologie en fonction
des dosages plasmatiques est inutile, voire nfaste. [66] Les taux
plasmatiques dits efficaces sont en effet tablis selon des normes
statistiques et nont quune valeur dorientation, tel patient pouvant
tre parfaitement quilibr avec des taux en apparence
infrathrapeutiques .
Ponctuellement, la ralisation dun dosage nest justifie que dans
certaines circonstances [18] :
lindication majeure est la recherche dune mauvaise observance.
En cas dinefficacit primaire ou secondaire du traitement, un dosage
plasmatique est indispensable afin de savoir si le mdicament est
rellement pris ;
en cas deffets secondaires dose-dpendants rels ou suspects
et/ou en cas de baisse insidieuse des facults cognitives, afin de
documenter un surdosage ventuel ;
en cas de prescription ou de coprescription de PHT, en raison de
la cintique particulire de la molcule, surtout lorsquon dsire
surveiller une ascension de la posologie ;
dans les insuffisances rnales ou hpatiques, qui peuvent retentir
sur le mtabolisme des mdicaments antipileptiques ;
lors des polythrapies comportant des inducteurs ou des
inhibiteurs enzymatiques, la rptition des dosages peut se
concevoir, afin de matriser les interactions mdicamenteuses ;
au cours de la grossesse.

Persistance des anomalies intercritiques


sur llectroencphalogramme
Si le patient est libre de crise, sont inutiles, voire nfastes, les
modifications intempestives de la thrapeutique sur la persistance
des anomalies EEG intercritiques. Ces anomalies nont que peu de
valeur pronostique, en dehors de certaines pilepsies gnralises
idiopathiques, dont celles comportant des absences. Ds lors, la
pratique systmatique dun EEG en consultation chez un patient
bien quilibr apparat inutile dun point de vue strictement mdical
et prjudiciable dun point de vue mdico-conomique.

Surveillance biologique du traitement antipileptique


En dehors du cas particulier du FBM, les examens biologiques de
routine sont en gnral de peu dutilit dans la surveillance du

Traitement mdical des pilepsies

Neurologie

traitement antipileptique. Les mdicaments fortement inducteurs


enzymatiques (PB, PHT, CBZ) peuvent entraner des modifications
des paramtres hpatiques (lvation modre de la gammaglutamyl-transpeptidase, des phosphatases alcalines) qui nont rien
de pathologique mais peuvent inutilement inquiter le patient. Il
faut surtout insister pour que des examens biologiques appropris
soient effectus au moindre signe clinique dappel dune
complication. Le lgislateur recommande cependant en France :
pour le VPA, la pratique dun dosage rpt du taux de
prothrombine pendant les 6 premiers mois avec, au moindre doute,
la pratique dautres tests hpatiques (transaminases, fibrinogne,
bilirubine) ;
pour la CBZ, la pratique dun hmogramme et dun bilan
hpatique avant la mise en route du traitement, rgulirement
ensuite.
En raison de lincidence leve des atteintes hpatiques et
hmatologiques lors des traitements par FBM, il est obligatoire de
raliser bimensuellement une enzymologie hpatique et un
hmogramme.
QUAND DIMINUER ET ARRTER LE TRAITEMENT ?

Un traitement antipileptique chronique doit priodiquement tre


rvalu.
Lorsque lpilepsie est quilibre depuis longtemps, il est souvent
indiqu de rduire le nombre des mdicaments associs dans une
polythrapie. Il conviendra alors de retirer en premier lieu le
mdicament dont leffet bnfique a t le moins net. Cet allgement
du traitement doit tre systmatiquement tent si ce dernier associe
plus de deux antipileptiques. Toute modification doit tre
progressive et prudente et staler sur plusieurs semaines.
Aprs un dlai de 2 5 annes sans crises, une rduction puis un
arrt complet du traitement peuvent tre envisags. [ 3 6 ] Ce
programme darrt du traitement doit tre tabli aprs information
claire du patient et ne doit jamais tre impos contre sa volont.
Larrt du traitement semble tre dautant plus facile dans les
situations suivantes : pilepsie ne comportant quun seul type de
crise, crises de type gnralis, crises contrles facilement par une
monothrapie initiale, examen neurologique, examens
neuroradiologiques et EEG intercritique normaux. [ 2 8 ] La
dcroissance de la posologie doit tre trs progressive, stalant sur
6 18 mois. Une surveillance EEG rgulire permet souvent de
prvoir les rcidives qui surviennent lectivement pendant la
premire anne et concernent environ la moiti des adultes et le
quart des enfants. La reprise du traitement entrane alors souvent
un nouvel quilibre avec une posologie infrieure la dose initiale.
Certains syndromes pileptiques se prtent mal un arrt du
traitement : pilepsie myoclonique juvnile, pilepsies partielles dont
lquilibration a t difficile, pilepsies associes des lsions
structurelles du systme nerveux, par exemple.

Thrapeutiques non mdicamenteuses


DITE CTOGNE

La dite ctogne, initialement propose dans les annes 1920 chez


les patients avec pilepsie rfractaire, connat actuellement un regain
dintrt. [45] Elle consiste en un rgime alimentaire strict et
contraignant, apportant une grande quantit de matires grasses et
une faible quantit dhydrates de carbone, de protines et deau. Il
en rsulte une ctose qui exercerait un effet antipileptique dont les
mcanismes prcis restent inconnus. Les enfants prsentant une
pilepsie gnralise symptomatique ou cryptognique rfractaire
constitueraient lindication de choix de ce traitement non
mdicamenteux. Somnolence, nauses, vomissements et troubles
mineurs du comportement sont frquents lors de linitiation de la
dite et rapports la ctose. Des tudes contrles, actuellement en
cours, devraient clarifier lintrt de ce traitement alternatif.

17-045-A-50

STIMULATION VAGALE CHRONIQUE INTERMITTENTE

La stimulation vagale chronique intermittente consiste en la


stimulation lectrique du X gauche au moyen dune lectrode
implante connecte un stimulateur sous-cutan de type pacemaker . [6] La stimulation peut tre programme intervalles
rguliers ou dclenche sur demande par lintermdiaire dun
aimant que le patient applique sur sa poitrine. La thrapeutique
parat sre, mais ncessite une intervention chirurgicale et peut
entraner des dsagrments mineurs : raucit de la voix, toux,
douleur pharynge. Les tudes randomises montrent que 39 % des
sujets prsentent une rduction de plus de 50 % de leurs crises. Les
sujets rpondeurs peuvent continuer samliorer 2 ans aprs
limplantation. Le mcanisme daction est inconnu. Les indications
concernent essentiellement les pilepsies partielles
pharmacorsistantes non justifiables dun traitement chirurgical, ou
aprs chec de celui-ci. Cette technique, prometteuse, est dsormais
mise la disposition des assurs sociaux en France, ce qui permettra
de contribuer laffinement des critres de slection et
lidentification des patients rpondeurs.

Situations particulires
ANTIPILEPTIQUES ET GROSSESSE

Les interactions entre grossesse et pilepsie sont complexes et encore


sujettes controverses. [67, 68] Une grossesse est presque toujours
possible chez une femme pileptique. Les difficults qui peuvent
survenir lors de la prise en charge des patientes ne doivent pas faire
perdre de vue la qualit des rsultats, satisfaisants dans plus de 90 %
des cas.
Dans environ un quart des cas, les crises voient leur frquence
augmenter, particulirement en dbut, en fin de grossesse et pendant
le post-partum immdiat. Des modifications du mtabolisme des
antipileptiques par baisse de labsorption, augmentation du volume
de distribution et acclration de la biotransformation hpatique et
de lexcrtion rnale seront alors recherches par les dosages
plasmatiques. Cependant, dans nombre de cas, laugmentation de la
fraction libre des mdicaments par baisse de la liaison aux protines
sriques compense naturellement la baisse du taux plasmatique.
Outre les risques maternels, un tat de mal convulsif est un facteur
certain de ltalit ftale. Les crises convulsives isoles entranent
une hypoxie ftale transitoire dltre rarement mortelle et majorent
le risque daccouchement prmatur.
La frquence des malformations congnitales des enfants de femmes
pileptiques est au moins le double de celui de la population
gnrale (6 8 %). Les causes ne sont pas univoques : tratognicit
du traitement antipileptique, facteurs gntiques, mtaboliques,
dficit en folates, modifications de la rponse immunitaire. Les
malformations majeures se constituent pendant les deux premiers
mois de la gestation (priode de lorganogense).
Lvaluation du risque tratogne des antipileptiques est
difficile. [51] Tous les mdicaments classiques peuvent tre rendus
responsables dune faible augmentation de ce risque, qui reste en
grande partie inconnu pour les nouvelles molcules, lexception
notable de la LTG dont les potentialits tratognes apparaissent
comme faibles ou nulles. [50] Plusieurs points sont souligner :
les enfants de femmes pileptiques non traites prsentent un taux
de malformations discrtement suprieur celui de la population
gnrale ;
le facteur le plus important est reprsent par les antcdents
familiaux de malformation congnitale ;
le traitement augmente dautant plus significativement les risques
malformatifs quil est conduit en polythrapie. Une trithrapie induit
un risque substantiel, probablement suprieur 10 % des cas ;
les malformations observes sont diverses : malformations
cardiaques, squelettiques, urognitales, fentes orofaciales, retard de
13

17-045-A-50

Traitement mdical des pilepsies

croissance intra-utrin. Seuls les dfauts de fermeture du tube neural


(spina bifida) semblent significativement corrls un traitement par
VPA ou par CBZ.
La conduite pratique peut tre schmatise ainsi [51, 68] :
information claire de la future mre ;
valuation des risques en fonction des antcdents familiaux de
malformation, des grossesses antrieures et de la svrit de
lpilepsie ;
en prparation dune ventuelle grossesse, rvaluation de
lindication du traitement antipileptique avec arrt de ce dernier
lorsque les critres classiques sont runis ;
lorsque larrt du traitement nest pas souhaitable, les doses
minimales qui protgent contre les crises convulsives seront
recherches, en rduisant si possible une polythrapie en
monothrapie, en prfrant les formes galniques libration
prolonge et en monitorant les taux plasmatiques des
antipileptiques pour rechercher le meilleur rapport dose/efficacit.
Le nombre des prises journalires sera augment. Le VPA et la CBZ
seront vits sil y a un antcdent familial de spina bifida ;
la patiente sera supplmente en acide folique, 10 mg j1 (soit deux
comprims de Spciafoldinet 5 mg) 2 mois avant la date de la
conception, surtout sil y a un traitement par VPA, CBZ ou un
antcdent familial de spina bifida. Ladministration de vitamine K1,
10 mg j1 partir de la 36e semaine de gestation, prvient le
syndrome hmorragique du nouveau-n expos aux mdicaments
inducteurs enzymatiques (PHT, PB, CBZ, PRM, OXC) ;
une premire chographie sera pratique vers la 8e la
10e semaine damnorrhe afin de prciser lge gestationnel. Une
deuxime chographie aura lieu entre la 16e et la 18e semaine par
un chographiste expriment et recherchera un dfaut de fermeture
du tube neural, qui devra faire proposer une interruption
thrapeutique de grossesse. Une troisime chographie, pratique
entre la 22e et la 26e semaine, recherchera une fente labiopalatine ou
une malformation cardiaque. La bonne croissance ftale sera enfin
vrifie autour du 7 e mois de grossesse. La rptition des
chographies doit faire lobjet dune demande spcifique pour
remboursement auprs des caisses dassurance maladie ;
le dosage de lalphaftoprotine par amniocentse, pratique en
dbut de deuxime trimestre, nest plus gure indiqu chez la
femme pileptique pour le seul motif dvaluer la tratognicit du
traitement. Une chographie de bonne qualit fournit en effet des
rsultats plus spcifiques et plus prcis. Par ailleurs, le risque de
ponction amniotique nest pas nul ;
le traitement antipileptique doit tre administr rgulirement
jusquau jour de laccouchement. La pratique dune anesthsie
pridurale sera prfre celle dune anesthsie gnrale.
Lallaitement au sein doit tre encourag pour les raisons
habituelles. Une sdation du nouveau-n est thoriquement possible
si la patiente reoit de fortes doses de PB, PRM et BZ. Un allaitement
altern sera alors pratiqu. Par ailleurs, linnocuit de lallaitement
au sein nest pas formellement tablie chez les femmes prenant des
antipileptiques de troisime gnration.
MESURES DURGENCE DEVANT UNE CRISE
CONVULSIVE

Devant la survenue dune crise tonicoclonique, il est inutile


dessayer darrter par des manuvres de contention le droulement
de la crise. La mise en place dun objet entre les arcades dentaires
(mouchoir, compresse, abaisse-langue, doigts) est nuisible en
raison de lefficacit relative de cette mesure pour prvenir une
morsure linguale ou jugale. Par ailleurs, les risques encourus pour
le patient (exacerbation du rflexe nauseux avec risque de
vomissements, lsions dentaires et vlo-pharynges) et pour
lintervenant (morsure) ne sont pas ngligeables.
Les seules mesures vritablement utiles sont dune part la protection
contre les chocs pendant la chute ou la phase clonique, dautre part
14

Neurologie

la mise en position latrale de scurit pendant la priode


dobnubilation postcritique, afin de maintenir la permabilit des
voies ariennes suprieures et de prvenir une inhalation. Cette
mesure sera complte par une valuation de ltat hmodynamique
(pouls, tension artrielle), respiratoire (reprise dune respiration
efficace, auscultation cardio-pulmonaire) et neurologique (recherche
de signes de localisation).
La traditionnelle injection de BZ ne semble pas justifie aprs une
crise isole. Au dcours du deuxime pisode critique, afin de
prvenir la rcurrence des crises, une injection intramusculaire de
10 mg de diazpam pourra tre complte par une injection
prudente de 5 mg de diazpam par voie intraveineuse lente chez un
adulte jeune prsentant une fonction respiratoire normale.
Ladministration de 10 mg de diazpam par voie rectale est une
option tout aussi efficace et qui prsente lavantage dune totale
innocuit.
TATS DE MAL PILEPTIQUES

La stratgie thrapeutique durgence des tats de mal pileptiques


convulsifs est expose dans le Tableau 8. [40, 57]
Plusieurs principes doivent guider le traitement. Les crises doivent
tre contrles le plus vite possible et toujours avant la 30e minute.
Les mdicaments doivent tre injects par voie veineuse et doses
suffisantes. Le lorazpam ntant pas disponible en France,
linjection combine et simultane dune BZ (diazpam ou
clonazpam, action immdiate mais brve) et de FOS (action
retarde dune quinzaine de minutes, mais prolonge) demeure,
dans la plupart des cas, le traitement de premire intention. Cette
thrapeutique combine a les avantages de lefficacit et de
linnocuit, car elle respecte la vigilance. En cas dchec, le PB
injectable garde tout son intrt au prix dune constante altration
de la vigilance et dune dpression respiratoire dintensit variable.
Lchec de ces traitements de premire ou de seconde ligne impose
obligatoirement un passage immdiat en unit de soins intensifs o
sera mise en uvre une anesthsie gnrale barbiturique
(thiopenthal) ou non barbiturique (midazolam, propofol) avec
intubation et ventilation assiste.
Les tats de mal pileptiques secondaires un sevrage en
antipileptiques (PB en particulier) ragissent souvent de faon
immdiate la radministration du produit sevr. Le traitement du
facteur tiologique est une condition essentielle de lefficacit
thrapeutique. La conjonction de plusieurs facteurs pileptognes
ntant pas inhabituelle, il importe, une fois la cause principale
dtermine, de rechercher et de traiter des facteurs secondaires de
prennisation. Ds ltat de mal contrl, il faut instaurer un
traitement dentretien par voie orale, en dose de charge, contrl les
jours suivants par des dosages plasmatiques rpts.
Ultrieurement, lpilepsie sera rvalue.

Conclusion
En dpit dune complexification des approches thrapeutiques, des
progrs importants ont t apports dans la prise en charge mdicale des
pilepsies partielles de ladulte depuis un peu plus dune dcennie. Les
antipileptiques de troisime gnration ont contribu optimiser le
rapport efficacit/tolrance du traitement chez de nombreux patients. Il
faut cependant esprer que des indications nouvelles, cibles sur des
syndromes ou des populations rigoureusement dfinies, voient
progressivement le jour. En termes defficacit, les nouvelles molcules
modifient-elles pour autant radicalement la condition des patients
prsentant une pilepsie partielle rfractaire rellement handicapante ?
Malgr le peu de donnes brutes actuellement disponibles, il est, pour
linstant, permis den douter puisque le pourcentage de patients
totalement libres de crises dans cette population ne semble pas se
modifier significativement. [43] Ds lors, les voies de la recherche clinique
restent ouvertes, et comprennent toujours trois axes principaux :
poursuite de leffort de dveloppement des nouvelles molcules,
optimisation des approches chirurgicales et recherche de thrapeutiques
alternatives non mdicamenteuses.

Neurologie

Traitement mdical des pilepsies

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Tableau 8. tat de mal tonicoclonique (EMTC) : traitement durgence (daprs Thomas, 2002 et Outin et al., 2002).
1. Vrifier le diagnostic dEMTC (observer au moins 1 crise)
Crises en srie : prsence dune altration de la conscience entre les crises.
Crise continue dont la dure est suprieure 5 minutes.
Forme clinique :
EMTC gnralis demble ;
EMTC gnralis secondairement.
tat hmodynamique : canule de Mayo, O2 10 l min1, voire assistance respiratoire.
2. Mettre en place une voie veineuse
Voie veineuse centrale ou voie veineuse priphrique de fort calibre.
Bilan : numration-formule sanguine, vitesse de sdimentation, ionogramme plasmatique, dosages plasmatiques des antipileptiques, recherche de toxiques, gazomtrie artrielle,
enzymes musculaires.
lectrocardiogramme puis monitorage cardiorespiratoire.
Appeler le technicien pour llectroencphalogramme (EEG) (monitorage continu si possible).
3. Amorcer la perfusion par :
Srum sal isotonique + 50 ml de srum glucos 30 .
4. Injecter immdiatement (temps 0) :
Une ampoule 10 mg de diazpam en 3 minutes OU une ampoule 1 mg de clonazpam en 3 minutes.
Si chec, rpter immdiatement une seule fois.
Prudence si le sujet est g et en cas dinsuffisance respiratoire.
5. Mettre en place immdiatement aprs :
Fosphnytone (FOS) a : 20 mg kg1 dquivalent-PHT (E-PHT).
Sans dpasser 100 mg min1 pour FOS.
Soit, pour un adulte de 75 kg, 3 flacons de Prodilantint (500 mg dE-PHT) en 15 min.
Contrler la tension artrielle toutes les 5 min.
FOS contre-indique si ge suprieur 70 ans, cardiopathie ischmique svre, bradycardie, bloc auriculoventriculaire du deuxime ou du troisime degr.
6. Si les crises persistent aprs 20 minutes :
Phnobarbital 20 mg kg1.
Sans dpasser 100 mg min1.
Soit, pour un adulte de 75 kg, 1 500 mg de phnobarbital en 20 min, soit 8 ampoules de Gardnalt 200 mg dans seringue en verre.
Si ncessaire, sonde gastrique, intubation trachale et ventilation assiste.
7. Si les crises persistent aprs 40 minutes :
Passage obligatoire en unit de ranimation.
Intubation trachale et ventilation assiste sont obligatoires).
Soit, anesthsie gnrale non barbiturique :
midazolam (Hypnovelt), 0,2 mg kg1 en bolus puis 1-10 g kg1 min1 ou
propofol (Diprivant), 1-2 mg kg1 en bolus puis 2-10 mg kg1 h1.
Soit, anesthsie gnrale barbiturique : thiopental (Nesdonalt), 5 mg kg1 en bolus puis 1-5 mg kg1 h1.
Monitorage EEG continu pour apprcier lefficacit.
8. Ultrieurement :
Ds que les crises sont contrles, rechercher et traiter le facteur tiologique principal.
Si absence de facteur tiologique vident :
scanner crbral durgence ;
ponction lombaire aprs scanner en cas de fivre.
Contrler lvolution ultrieure sur :
la clinique ;
llectroencphalogramme (enregistrement continu si possible).
a 1 flacon de FOS : 750 mg de FOS = 500 mg dE-PHT.

Rfrences

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Traitement mdical des pilepsies

Neurologie

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