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Bases moleculares
de la sepsis
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Resumen
La sepsis es un sndrome que contina siendo una causa
importante de morbilidad y mortalidad entre los pacientes
crticamente enfermos. Pese al desarrollo de la investigacin
bsica dedicada al tema y los numerosos ensayos clnicos,
no se han logrado avances notables en el desarrollo de terapias vanguardistas y eficaces para su manejo. Los trastornos fisiolgicos inducidos por la sepsis son en gran parte
debidos a la respuesta del husped a los microorganismos
invasores en contraste con los efectos directos del propio
microorganismo.
La sepsis, entendida como la respuesta inflamatoria sistmica a la infeccin, est marcada por la produccin desregulada
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sepsis, though not fully understood, is of critical importance. This review provides a perspective of the most current
understandings of the molecular mechanisms during sepsis,
which may provide an attempt to understand the nature of
this unregulated response of the immune systems during
sepsis.
Key words: Sepsis, invading pathogens, infection.
INTRODUCCIN
La sepsis es un sndrome complejo y devastador.
Contina siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad entre los pacientes crticamente enfermos. La aparicin de la sepsis y el choque
sptico ha tenido un incremento significativo en
las ltimas dos dcadas. Pese al desarrollo de la
investigacin bsica dedicada al tema y a numerosos ensayos clnicos, no se han logrado avances
notables en el desarrollo de terapias vanguardistas y
eficaces para su manejo. Los trastornos fisiolgicos
inducidos por la sepsis son en gran parte debidos
a la respuesta del husped a los microorganismos
invasores en contraste con los efectos directos del
propio microorganismo.
La sepsis, entendida como la respuesta inflamatoria sistmica a la infeccin, est marcada por la
produccin desregulada de citocinas proinflamatorias. Pese a que normalmente la produccin de stas
es indispensable para proteger contra los patgenos
y promover la reparacin de los tejidos, su produccin desregulada y prolongada puede desencadenar una cascada inflamatoria sistmica mediada
por quimiocinas, aminas vasoactivas, el sistema del
complemento, de la coagulacin y especies reactivas
de oxgeno, entre otros. Estos mediadores conducen de manera colectiva a la insuficiencia orgnica
mltiple, y en ltima instancia, a la muerte. Es en
este sentido que el papel de la inflamacin en la
fisiopatogenia de la sepsis, aunque todava no entendida completamente, resulta claramente crtico.
ANTECEDENTES
El empleo original de la palabra sepsis (procedente
del vocablo griego sepo que significa descomposicin o putrefaccin) fue utilizado para describir
la descomposicin de la materia orgnica que de
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TLRs
Receptores
Membrana plasmtica
RLRs
Mal/TIRAP
MyD88
!
TRAM
TRIF
TRAF 6
IKK
TBK1
MAPKs
IKK
Efectores
TRAF 6
TRAF 3
NEMO
Factores de
transcripcin
IPS-1
IRAK
Adaptadores
Quinasas
NLRs
RIP-1
RICK
IKK
Ncleo
NF-
AP-1
Citocinas
Enzimas
Inflamatorias
IRF
Quimiocinas
IFNs tipo I
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Para entender el grado de disfuncin en el hospedador y, por lo tanto, la fisiopatogenia del choque
sptico, se deben valorar ciertos aspectos y caractersticas de la respuesta inmunitaria normal del
husped ante la infeccin.
La respuesta inmunitaria normal puede ser caracterizada como una fase inicialmente no especfica y altamente proinflamatoria, con una respuesta
antiinflamatoria compensatoria posterior, necesaria
para restaurar la homeostasis inmunolgica previ-
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TLR1 y TLR2
Extracelular
TLR2 y TLR6
Extracelular
Bacteria: lipoprotenas
TLR 3
Intracelular
TLR 4
Extracelular
Bacteria: lipopolisacridos
Virus: protena de fusin del virus sincicial respiratorio
Hongo: manan
Protozo: glucoinositolfosfolpidos
TLR 5
Extracelular
Bacteria: flagelina
TLR 7 y TLR 8
Intracelular
TLR 9
Intracelular
TLR 11
Extracelular
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K+
[K+]
Ligand os
potenciales
ATP
TLRs
NLRs
NALP3
PYD
ASC
PYD
NACHT
LRRs
CARD
Sealizacin NF -
CARD
CARD
Caspasa -1
Inflamasoma NALP3
CASPASE -1
Secrecin de IL -1 e IL -18
Muerte celular
Supervivencia celular
va protenas de unin
reguladoras de esterol
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con repeticiones ricos en leucina y un dominio intracelular homlogo al receptor de interleucina-1 (tabla 1).
En sepsis, la activacin de la respuesta inmunitaria debido a la liberacin de grandes cantidades
de PMAD procedentes de los microorganismos in-
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COAGULOPATA
En el mbito clnico de la sepsis, la disregulacin de
la cascada de coagulacin destaca por el desarrollo
de mltiples complicaciones. La magnitud de la
activacin de la cascada de la coagulacin durante
la sepsis puede variar desde un nivel insignificante
hasta la aparicin de coagulacin intravascular diseminada (CID) inclusive.
En la fase inicial de CID, la activacin de la
trombina da como resultado la formacin intra y
extra vascular de fibrina (proceso conocido como
hipercoagulabilidad), seguido por el consumo de
factores de la coagulacin y disfuncin plaquetaria.
En la fase tarda de la CID, el acmulo de fibrina
a nivel microvascular se asocia a menudo con el
desarrollo de disfuncin y falla multiorgnica, este
fracaso es atribuido a las perturbaciones de la microcirculacin39. La CID desarrolla inflamacin, activa
la coagulacin, e interacta de manera bidireccional40. La trombina activada puede promover la
activacin de diversas vas proinflamatorias, dentro
de las que se incluyen la produccin de citocinas
proinflamatorias (tales como TNF, IL-1 e IL-6)
y la generacin de C5a, a su vez que pueden estimular la coagulacin41,42. El factor tisular (FT), que es
una molcula central para la iniciacin de la CID,
es expresado por las clulas endoteliales activadas
y por clulas que no estn normalmente expuestas
al flujo sanguneo, tales como las clulas subendoteliales, fibroblastos y tambin por clulas inmunes
circulantes. En sepsis, el entorno proinflamatorio
provoca en las clulas mononucleares la expresin
de FT en su superficie, que conduce a la activacin
del sistema de coagulacin43,44.
Otra consecuencia de la CID es la inhibicin
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tas de proteasas de serina con caractersticas estructurales comunes y estmulos activadores comunes40.
Esta relacin no se limita a la similitud bioqumica de sus proteasas de serina, dado que, estas 2 vas
tambin estn vinculadas por muchas conexiones
mutuas que conforman una red compleja.
Durante la sepsis, la va de coagulacin activada
predispone a la trombosis y CID, lo cual puede
agravar an ms la respuesta inflamatoria excesiva y activar al complemento. Una interaccin bien
conocida entre el complemento y la coagulacin
es la activacin de la va clsica del complemento
a travs del factor de la coagulacin XIIa, el cual
puede activar el componente C1 del complemento.
De manera ms reciente, se ha demostrado que la
trombina puede funcionar como una C5 convertasa en un modo C3-independiente. Esta diafona
es particularmente interesante, no slo porque la
trombina y C5a son factores centrales de sus respectivas cascadas, sino tambin porque esto indica que
C5a y el MAC pueden ser generados en ausencia
de la activacin del complemento. De forma similar
a la trombina, la calicrena y la plasmina se unen
directamente C3 y sus fragmentos activos. En un
circuito de retroalimentacin negativa indirecta, la
trombina activada -TAFI inactiva a C3a y C5a54-56.
El sistema del complemento amplifica la coagulacin mediante la modificacin de los fosfolpidos de las membranas (requeridas para la iniciacin
de la coagulacin a travs de FT), por activacin
de las plaquetas, induciendo la expresin del FT y
PAI-1 por los leucocitos57,58. Adems, la proteasa 2
de serina-lecitina unida a manan (MASP2), una
proteasa que es caracterstica en la activacin del
complemento a travs de la va de la lecitina, puede
activar la coagulacin mediante la escisin de la
trombina en trombina activada59 (figura 3).
CONCLUSIN
La sepsis es un sndrome complejo en el que la activacin de la inmunidad innata induce una intensa respuesta proinflamatoria caracterizada por una intensa
respuesta molecular y por un desbalance con los mecanismos reguladores, en especial el antiinflamatorio
y la coagulacin, lo que condiciona disfuncin y lesin
del endotelio vascular y de la microcirculacin.
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Endotelio
TM
EPCR
Trombina
TAFI
Coagulacin
TAFIa
C5a
VIIIa
Protena S
Protena
C
activada
Va + Xa
C3a
Trombina
Consumo de
protenas
anticoagulantes
C3a/C5a
Receptor de
trombina
Complejo
protrombinasa
Receptores activados
por proteasa
Depsito de
fibrina
Activacin
plaquetaria
Proteasas de
coagulacin
activadas
Receptor de
protena C
Trombosis
Selectina -P
Expresin de
Factor Tisular
Protena S
C itocinas
proinflamatorias
TNF
IL -1
TFPI
IL -6
Activadores e
inhibidores
fibrinolticos
Selectina -P
PAI -1/u-PA
u-PAR
Clulas
inflamatorias
Va fibrinoltica y
anticoagulante
Activacin/Inhibicin
del plasmingeno
Inflamacin
Figura 3. Esquema de los procesos involucrados en la interrelacin entre las vas de coagulacin,
anticoagulacin, fibrinlisis e inflamacin.
Lnea verde: efecto estimulante; lnea roja: efecto inhibitorio; lnea azul: efecto estimulante o
inhibitorio.
EPCR: Receptor endotelial de la protena C; IL: interleucina; PAI-1: inhibidor del activador de
plasmingeno-1; TAFI: inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina; TFPI: inhibidor de la va del
factor tisular; TM: trombomodulina; TNF: factor de necrosis tumoral; u-PA: activador de plasmingeno
urinario; u-PAR: receptor activador de plasmingeno tipo urocinasa; Va: factor de coagulacin V
activado; VIIIa: factor de coagulacin VIII activado; Xa: factor de coagulacin X activado.
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27.
28.
29.
GY, Kempin SJ, et al. Clinical pharmacology of recombinant human tumor necrosis factor in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 1987;5:1942-51.
Dinarello CA. Proinflammatory and anti-inflammatory
cytokines as mediators in the pathogenesis of septic shock.
CHEST. 1997;112:321S-329S.
Okusawa S, Gelfand JA, Ikejima T, Connolly RJ, Dinarello CA. Interleukin 1 induces a shock-like state in rabbits.
Synergism with tumor necrosis factor and the effect of
cyclooxygenase inhibition. J Clin Invest. 1988;81:1162-72.
Van der Poll T, Buller HR, ten Cate H, Wortel CH, Bauer
KA, van Deventer SJ, et al. Activation of coagulation after
administration of tumor necrosis factor to normal subjects.
N Engl J Med. 1990;322:1622-27.
Kast RE. Tumor necrosis factor has positive and negative
self-regulatory feedback cycles centered around cAMP. Int
J Immunopharmacol. 2000;22:1001-6.
Cinel I, Dellinger RP. Advances in pathogenesis and management of sepsis. Curr Opin Infect Dis. 2007;20:345-52.
Van der Poll T, Opal SM. Host-pathogen interactions in
sepsis. Lancet Infect Dis. 2008;8:32-43.
Creagh EM, ONeill LA. TLRs, NLRs and RLRs: a trinity
of pathogen sensors that co-operate in innate immunity.
Trends Immunol. 2006;27:352-7.
Granucci F, Foti M, Ricciardi-Castagnoli P. Dendritic cell
biology. Adv Immunol. 2005;88:193-233.
Uematsu S, Akira S. Toll-like receptors and innate immunity. J Mol Med. 2007;84:712-25.
Mollen KP, Anand RJ, Tsung A, Prince JM, Levy RM, Billiar TR. Emerging paradigm: toll-like receptor 4-sentinel
for the detection of tissue damage. Shock. 2006;26:430-7.
Paterson HM, Murphy TJ, Purcell EJ, Shelley O, Kriynovich SJ, Lien E, et al. Injury primes the innate immune
system for enhanced toll-like receptor reactivity. J Immunol. 2003;171:1473-83.
Ayscough KR, Gourlay CW. The actin cytoskeleton: a
key regulator of apoptosis and aging. Nat Rev Mol Cell
Biol. 2005;6:583-9.
Fischer U, Jnicke RU, Schulze-Osthoff K. Many cuts to
ruin: a comprehensive update of caspase substrates. Cell
Death Differ. 2003;10:76-100.
Nakae H, Endo S, Inada K, Takakuma T, Kasai T, Yoshida M. Serum complement levels and severity of sepsis.
Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1994;84:189-95.
Gerard C. Complement C5a in the sepsis syndrome too
much of a good thing? N Engl J Med. 2003;348:167-9.
Kildsgaard J, Hollmann TJ, Matthews KW, Bian K, Murad F, Wetsel RA. Cutting edge: targeted disruption of the
C3a receptor gene demonstrates a novel protective antiinflammatory role for C3a in endotoxin-shock. J Immunol.
2000;165:5406-9.
Francis K, Lewis BM, Akatsu H, Monk PN, Cain SA,
Scanion MF, et al. Complement C3a receptors in the pituitary gland: a novel pathway by which an innate immu-
R. Carrillo Esper, J. Tapia Jurado, E.E. Montalvo Jav, C.A. Pea Preze, M.J. Kim Koh, lvaro R. Jaime Limn
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