Aspects de La Chimie Des Composes Macrocycliques French PDF

Aspects de la chimie
des composs macrocycliques
Aspects de la chimie
des composs macrocycliques
notes rdiges, augmentes et actualises par
Bernard Dietrich (CNRS, Strasbourg)
et
Paulette Viout (CNRS, Thiais)
sur la base des cours professs

au Collge de France par
Jean-Marie Lehn
S A V O I R S
A C T U E L S
InterEditions I Editions du CNRS
1991, IoterEditioos, 7, rue de l'Estrapade, 75005 Paris

et
Editions du CNRS, 1, place Aristide Briand, 92195 Meudon
Tous droits rservs. Aucun extrait de ce livre ne peut tre reproduit, sous quelque forme
ou par quelque procd que ce soit (machine lectronique, mcanique, photocopier, enregistrer
ou toute autre) sans l'autorisation crite pralable de InterEditions.
ISBN 2-7296-0158-9
ISBN 2-222-03986-X
ERRATUM
Un dfaut dimpression a rendu illisible la figure 3.85, page 317,

que voici :
A
Figure 3.85
NH2
NH2
NHMe
NHMe
NMe2
NHMe
NMe2
NMe2
NEt2
NEt2
H
H
NMe2
NMe2
OMe
NEt2
NEt2
OMe
Diamino- 1,8 naphtalnes diversement substitus (232).
Table des matires
Prface ..............................................................................................................
XII1
Introduction ...... .......... ...... ............ .......... ...... .... .......... ............ ...... .............. .... .. XV
Note sur la nomenclature ................................................................................
XXI
PREMIRE PARTIE
SYNTHSE DES MACROCYCLES

3
Chapitre 1 : Principes de synthse ................................................................
1.1 Influence de la longueur de la chane sur la formation des cycloalcanes ..................................................................................................

1.2 Influence de la nature des atomes et des groupes de la chane sur
...
la formation des cycles ....................
1.2.1 Htroatomes ...................................................................................
1.2.2 Groupes rigides ......................
................
1.2.3 Substituants gem-dimthyle ..........................................................
1.3 Influence du type de cyclisation sur la formation des macrocycles
<
Chapitre 2 : Cyclisation ...................
.................
2.1 Principes et concepts ................................................................................

................
2.2 Cyclisation sous contrle diffusionnel ...
2.2.1 Interaction donneur-accepteur intr
2.2.2 Excimre - Exciplexe ....................................................................
2.2.3 Excimres et Exciplexes intramolculaires ................................
sferi dnergie intramol..............................................
sfert dlectron intramol..............................................................
........
2.3 Cyclisation sous contrle conformationnel ..........................
2.3.1 Transfert dlectron
...............................................
2.3.2 Extinction de phosp
...............................................
2.4 Cyclisations internes. Fonctionnalisation distance .............. .... ...... ..
2.4.1 Oxydations par lanhydride chromique ......................................
2.4.2 Fonctionnalisation photochimique par la benzophnone ........
2.4.3 Chloration distance ....................................................
2.4.4 Association temporaire entre le ractif et le substrat ..............
4
8
8
9
11
13
15
15
16
16
19
20
22
23
24
24
26
28
28
30
34
36
VI
Table des matires
Chapitre 3 : Mthodes de cyclisation ............................................................
3.1 Mthode de haute dilutio

3.1.1 Principe ............................................................................................
3.1.2 Mise en uvre .........
.....................................................
3.2 Dpolymrisation ......................................................................................
39
39
39
40
42
44
44
44
45
46
46
49
54
62
62
.............................
3.3 Cyclisation sur support ......................................
3.3.1 Principe .................
................................................................
a) endo-support ........................
b) exo-support .........................................
3.3.2 Cyclisation sur support interne .............
a) Raction Zip )) . Transamidation ...
b) Ractions de coupure dun systme
3.3.3 Cyclisation sur support externe : mtallodes ............................
e : cations mtalliques ..............
3.3.4 Cyclisation sur sup
a) Principe ..............
..................................................
ions (1 I ) ou (2 +2) entre
b) Orientation des
67
diamine et un compos dicarbonyl ......................................
c) Synthse de ligands par exo- ou endo-supports ..................
73
74
d) Synthse de ligands contenant une superstructure .
e) Utilisation dun cation mtallique comme support
a
..........................
76
synthse des catnanes ..............
nes ............................
78
3.3.5 Ractif support . Mtathse des cyc
3.4 Auto-assemblage dunits rigides ..........
79
3.4.1 Synthse de porphyrines ................................................................
80
a) Condensation ttrapyrrolique ..................................................
80
b) Formation de porphyrine partir dalc
81
.....................
c) Synthse de porphyrines encombres ....
82
3.4.2 Thiaporphyrines . ........................................................................
84
3.4.3 Composs ttrah
ocycliques voisins des porphyrines .......... 85
a) Sous-units pyrrole ......................
........................
85
b) Sous-units furanne ..................................................................
86
c) Sous-units thiophne ..
................................................
87
d) Combinaison de sous-u
rentes ...........................
88
3.4.4 Macrocycles phnol-aldh
...........................................
89
a) Condensation du rsorcinol avec le benzaldhyd
89
b) Condensation du phnol avec le formaldhyde ..................
90
92
c) Condensation du vratrol avec le formaldhyde
93
d) Rplication dun driv du cyclotrivratrylne ....................
e) Cavitants ......................................................................................
94
f) Sphrants ................................
.............................
96
3.5 Polythers macrocycliques . Composs couronne ................................
98
3.5.1 Mthodes gnrales de synthse ...........................................
98
a) Polyaza-macrocycles et autres macrocycles polyhtro
miques .......................................................................................
99
b) Macrocycles fonctions latrales ..........................................
101
102
3.5.2 Introduction de sous-units cycliques ......
3.5.3 Introduction de sous-units chirales ............................................
102
Table des matires
3.5.4 Cyclooligomrisation cationique de loxyde dthylne ..........

a) En prsence dun acide de Lewis .....................................
b) En prsence de sels mtalliques ............................................
.....................
3.5.5 Cyclisation sur support ..........
a) Etude cintique de leffet de support ....................................
b) Interprtation de leffet de support mtallique ....................
c) Exemples de leffet de support dans la synthse des
macrocycles [15.0.5], [12-0-41 et [24-0-81 ............................
d) Stabilisation par complexation .....
..........
3.6 Lactones macrocycliques . Macrolides ..................................................
3.6.1 Mthodes gnrales de macrolactonisation
3.6.2 Cyclisation do
tes ...........................................
.......................................................
3.6.3
3.6.4
3.6.5
3.6.6
....................................................................
d) Application de leffet csium .......
e) Carboxylate de ttraalkylammonium ......................................
Cyclisation do-hydroxy-acides .
...........................................
a) Double activation .......................................
b) Activation du ractif de Mukaiyama
avec Ag ......................................................
c) Autres groupes activants pour la lacton
d) Activation et cyclisation par les sels donium ....................
e) Activation et cyclisation par loxyde de dibutyltain .....
f) Activation par la phnyl- 1 ttrazoline-2 thione-5 ................
g) Activation par le chlorure de N,N,N,N-ttramthylchloroformamidinium ......................................................................
h) Macrolactonisation par contrle des tapes de transfert de
proton ......................
..........................................
i) Activation inverse ........................................
j) Lactonisation des o-hydroxy-acides diprotgs ....................
k) Cyclisation dun o-hydroxy-acide aprs transformation en
alcoxyde de potassium . Utilisation dun ther-couronne
comme support interne .......................................................
Mthodes diverses de macrolactonisation ..................................
a) Translactonisation ............................
b) Oligomrisation
.......................................................
c) Catalyse triphasique ....................................
d) Catalyse par transfert de phase solide-liquide ....................
e) Cyclisation sur polymre ............................
Macrolactonisation par formation de liais
bone .................................................................................
a) Raction dun dibromure allylique avec le nickel-ttracar...............................................................................
tilisant des intermdiaires organo-palladis ..
c) Synthse photochimique ............................
....
d) Couplage oxydant desters diactylniques ..........................
Lactonisation de systmes trs complexes . Thiolactones ........
VI1
108
108
111
112
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152
152
154
154
155
Table des matires
VI11
3.7 Lactames macrocycliques ........................................................................

3.7.1 Alcalodes macrocycliques spermidine ....................................
a) Raction intramolculaire dun chlorure dacide avec une
amine .........................
............................................
b) Raction intramolculaire dun amino-ester en prsence
..................................................
dimidazole ..........................
c) Activation par lhydroxypi
idine ........................................
d) Activation par le thiophnol ..................................................
e) Activation par la thiazolidine-thione-2 ..................................
f) Cyclisation par le sel de potassium dun tosylamide ..........
3.7.2 Formation de la fonction lactame dans la rifamycine ............
3.7.3 Synthse de lactames laide de diazasilolidines ....................
3.7.4 Cyclopeptides
......................................................
3.8 Macrocycles hydroc
.....................................
Bibliographie de la pre
......................................................
157
157
157
158
158
158
160
161
161
162
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165
171
DEUXIME PARTIE
COMPLEXES MACROCYCLIQUES
Introduction ..............
.CRYPTATES
.................................................................................
183
Chapitre 1 : Complexes macrocycliques synthtiques ..................................
185
185
185
185
186
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188
191
194
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200
205
208
210
210
210
213
214
214
216
1.1 Complmentarit cavit-cation ................................................................

1.1.1 Conformation du macrocycle ........................................................
a) Complmentarit de type (( cl B et (( serrure )) ..................
b) Ajustement induit .................
..............................................
cavit ..................................
1.1.2 Tailles relatives du cation et d
a) cation > cavit ..........................................................................
b) cation < cavit .......................................................
..............................
1.2 Effet de lanion .....................
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
..................................
Participation de molcules deau ..............
Interactions latrales .....................
..................................
Formation dune deuxime couche de coordination ..........................
Complexes divers ..................................
..........................................
Sites de complexation diffrents de loxygne ................
1.7.1 h a - o x a macrocycles ...............................
................................
................................
Chapitre 2 : Ionophores macrocycliques naturels ........................................
2.1 Introduction .................................................................................
219
219
Table des matires
2.2 Elments structuraux ................................................................................

2.2.1 Peptides ............................................................................................
a) Liaisons hydrog
b) Chanes latrales
2.2.2 Depsipeptides et depsides ............................................................
2.3 Cyclodepsipeptides et leurs complexes ................................................
2.3. I Valinomycine ....................
.
.
a) Historique ....................................................................................
b) Conformation
c) Complexe vali
d) Complexe valinomycine-Na+ ..................................................
2.3.2 Beauvericine. Enniatines A et B ..................................................
a) Complexes de la beauvericine ................................................
b) Complexes Enniatine-K+
2.4 Cyclopeptides ............................................................................................
2.4.1 Antamanide
.........................................
2.4.2 Gramicidine S ...............................
...................................
2.4.3 Cyclopeptides synthtiques ..............................
...........
a) Cyclo-(L-Pro-Gly), ....................................................................
b) Cyclo-(D-Val-L-Pro-L-Val-D-Pro). Prolinomycine ..............
c) Cyclopeptide charg ....................................................
d) Peptides cycliques de la sarcosine ........................................
2.5 Les depsides et leurs complexes mtalliques ......................................
2.5.1 Nactines ...............................
.............................................
2.5.2 Analogues synthtiques des nactines ...........
2.6 Canaux molculaires transmembranaires
..........................................
2.6.1 Gramicidines
naux transmembranaires ..........
a) Formation
b) Mcanisme d'action des gramicidines ...
2.6.2 Alamthicine et Suzukacilline
.............................................
........
2.6.3 Canal synthtique ......................................................
Chapitre 3 : Ligands macrobicycli
3.1 Introduction ...........................
3.1.1 Gnralits .......................................
.......................................
3.1.2 Nature des atomes en t
...............................
a) Atomes de carbone ..........................
b) Atomes d'azote ........
........................................
.....................
3.2 Stratgies d e synthse
3.2.1 Synthse par tapes .........
a) Diamines macrobicycl
......................
b) Proprits conformati
azots .....
..................................
........................
c) Autres sites de com
d) Cryptants substitus ...................
................................
on ............
e) Synthse de cryptants sous hau
IX
220
220
221
222
223
223
223
225
228
229
230
23 I
232
232
235
236
236
239
240
240
244
244
253
257
259
261
262
26?
263
265
Table des matires

f ) Systmes macrobicycliques ayant des atomes de carbone en
tte de pont ..........................

............................................
g) Composs macrobicycliques fonctionnaliss ........................
h) Macrobicycles sites rdox ......................................
27 1
279
28 1
282
.................................................
........................
rne ..............
287
290
290
293
294
294
302
b) Support N-H ............................................

........................
3.2.5 Cyclisations avec support externe ..................................
........................
........................
..................................................
......................
..................................
3.2.6 Divers ...........
3.3 Complexes macrocycliques et m

3.3.1 Transfert de proton .............
a) Gnralits ..................................................................................
b) Transfert de proton entre sites azots : [NH---NI+ +
[N----H NI ..................................................................................
c) Mcanisme du transfert [H,NH+---NH,] + [H,N---HNH,]
d) Liaison hydrogne symtrique du type [N...H...N]+ ..._......
e) Vitesse de transfert de proton
f ) Rle de la symtrie sur leffet
proton ...........................................................................................
g) Mcanisme de transfert intramolculaire de deux protons
h) Transfert de proton trs lent ...................................................
3.3.2 Transfert de proton dans les cryptates de proton ....................
a) Proprits acido-basique des cryptants
....
b) Mthodes dtude du transfert de proton ............................
c) Cintique de formation et structure cristalline dun cryptant diproton << endo-endo H ....................................................
d) Protonation du cryptant [1.1.1] .....
e) Structures aux rayons X des cryptates de proton ........._....
3.3.3 Cryptates mtalliques : complexes dinclusion macrobicycliques .... .............. ............ ........ ...... ........ ...... ............ .................. ..........
a) Gnralits ..................................................................................
b) Formation des complexes .........................................................
c) Conformation des cryptates
d) Etude comparative des struc
..................
3.3.4 Stabilit et slectivit des
a) Complmentarit catio
b) Effet des substituants ....
c) Effet macrocyclique ...................................................................
+
303
306
306
306
308
309
309
309
310
31 1
312
312
315
317
320
320
323
325
327
33 1
333
333
333
334
335
337
338
343
345
XI
Table des matires
d) Formation de complexes entre deux molcules de ligand

petite cavit ...
et un cation (2L : M + ) : gros cation
e) Elaboration dun r
e du cation Li+ ........
f) Effet du milieu .....
.......................................
g) Contrle strochi
bilit des complexes.
Effet de la conformation du macrocycle ..............................
h) Effet des groupes latraux .
i) Cas des cations onium .......
j) Introduction de sites de liaison diffrents de loxygne ....
k) Protocontrle de lextraction et du transport ionique par
couplage de la complexation et de lirradiation ..................
1) Proprits complexantes des sphrants..
m) Stabilit des complexes forms par les
rels ...........................................
345
346
349
35 1
35 1
356
357
358
360
364
.....................................
365
ques : cryptates de
365
367
370
d) Effet de la taille du ligand sur le potentiel rdox .............. 375
e) Thermodynamique de la complexation par les cryptants .. 375
f) Applications de la slectivit de la complexation des
379
cations par les cryptants macrobicycliques .................
Bibliographie de la deuxime partie ..................
............................. <. 38 1
Illustrations : crdits spciaux ....._
...................................
...... 395
Index ...................................................................................................................
399
Prface
Le prsent ouvrage utilise comme canevas les cours de chimie des

composs macrocycliques que jai professs au Collge de France dans le
cadre de la Chaire de Chimie des Interactions Molculaires sur une priode
de deux ans (1981-82 et 1982-83).
Ils taient destins couvrir de faon tendue mais non exhaustive le vaste
panorama de la chimie des composs macrocycliques et macropolycycliques.
Ce domaine sest dvelopp trs fortement au cours des vingt dernires
annes, principalement dans le but de mettre au point des agents complexants, des rcepteurs molculaires, capables de lier de manire trs efficace
et trs slective des substrats donns. Ainsi, par la mise en uvre dinteractions molculaires spcifiques et de critres de complmentarit entre les
gomtries et les sites de liaison, sest construite une chimie de la reconnaissance molculaire, un pilier majeur de ldifice de la chimie supramoleculaire. Un attrait tout particulier en est son caractre fortement interdisciplinaire, faisant appel la chimie organique, inorganique, physique et analytique, ainsi qu de nombreuses analogies avec des phnomnes biologiques.
De multiples laboratoires se sont engags progressivement dans cette voie
nouvelle et y dploient une intense activit.
Du ligand au complexe, du rcepteur la supermolcule, le but de ces
cours tait de prsenter la trs grande varit des structures et des proprits
des composs macrocycliques et macropolycycliques, en allant dans le sens
dun accroissement progressif de la complexit des types structuraux, partant
des voies de synthse et aboutissant aux aptitudes lier divers substrats. I1
sagissait plus de mettre en lumire limmense diversit du domaine couvert,
den peindre des aspects majeurs et den indiquer des lignes de dveloppement que de donner une description exhaustive.
Tout au long de cette exposition, diverses digressions se sont greffes sur
le tronc principal. Elles taient destines attirer lattention de manire plus
gnrale sur certains phnomnes qui sexprimaient de faon particulire
dans les composs macrocycliques.
A partir de cette trame, Bernard Dietrich et Paulette Viout ont crit un
ouvrage beaucoup plus fourni et plus complet que ne pouvaient ltre les
cours sur lesquels il est bas. Ils ont dvelopp, complt et actualis les
XIV
Prface
thmes des cours au point que le produit fini est devenu leur uvre eux.
Je tiens les en remercier trs sincrement car sans limpressionnant travail
ralis, les documents initiaux seraient rests ce quils taient, des notes de
cours.
Jean-Marie Lehn
Les auteurs tiennent remercier vivement Madame Ccile Bertrand pour le
travail de dactylographie quelle a men avec beaucoup de comptence et de
patience. Leurs remerciements vont galement Madame Franoise Le Goff
pour la ralisation et la qualit des nombreux dessins qui illustrent le texte.
Introduction
Les systmes cycliques, cyclo (CH2)n peuvent se classer en quatre familles :
petits cycles (n = 3,4), cycles normaux (n = 5,6,7), cycles moyens (n = 8-11),
grands cycles (n 3 12). Cette classification sest faite partir de la constatation ancienne que laccs synthtique chacune de ces familles ncessitait,
soit la modification dune mthode bien adapte une autre des catgories,
soit la mise au point dune mthode particulire.

Les cycles normaux remontent lorigine de la chimie organique et ont
t largement tudis.
La longue fascination pour les petits cycles est mettre en parallle avec
le dveloppement des thories des liaisons; la synthse de cycles (( tendus >)
a t un dfi permanent aux thories existantes.
Lobtention de cycles moyens et grands a t assez bien tudie il y a
environ cinquante ans et certaines grandes rgles dans ce domaine, tablies
cette poque. Sont citer les noms de Ruggli, Ruzicka, Stol], Lttringhaus,
Prelog, Ziegler. Pendant les quelques dcennies suivantes lintrt pour les
macrocycles a t plus sporadique.
La deuxime moiti des annes soixante marque les dbuts de la chimie
macrocyclique actuelle avec la prise de conscience de laptitude des structures
macrocycliques donner naissance des agents complexants particulirement efficaces et slectifs. Tel est aussi le cas pour divers macrocycles
naturels, par exemple de nature peptidique ou depsipeptidique telle la
valinomycine, dont il sera beaucoup question plus loin. De nombreuses
substances naturelles possdent ainsi une structure macrocyclique, quelles
prsentent ou non des proprits complexantes. Quelques exemples en
illustreront la varit.
Les antibiotiques cycliques constituent une classe forte dun nombre
impressionnant de reprsentants (Fig. I. I); nous mentionnerons dans la
deuxime partie ceux ayant des proprits complexantes vis--vis des cations.
OH
Amphotncine i3
Figure 1.1
.,
XVI
Introduction
Les cyclodextrines et certains de leurs drivs sont capables de lier divers

substrats molculaires et d'effectuer sur eux des ractions qui peuvent servir
de modle certains processus enzymatiques (Fig. 1.2).
Figure 1.2
Ces deux classes ont t les plus abondamment tudies mais bien d'autres
macrocycles sont prsents dans les systmes vivants. Certains alcalodes sont
macrocycliques (Fig. 1.3).
Figure 1.3
Des macrocycles de trs grande taille ayant des proprits de bolaamphiphiles se rencontrent dans les membranes lipidiques de certaines bactries
se dveloppant dans des conditions plutt vigoureuses (pH
2, t = 850C;
Fig. 1.4).
XVII
Introduction
La chimie marine a rvl un grand nombre d e macrocycles, certains

prsentant d'intressantes proprits antinoplastiques; leurs structures sont
parfois surprenantes (Fig. 1.5).
HO
HO
0 -OH
Arii
CH3
Figure 1.5
p h i d i l i nI l de A
Introduction
XVIII
Certains macrobicycles naturels existent aussi, telles la phallodine tire d u

champignon vnneux, lamanite phallode. Dautres exemples sont connus
(Fig. 1.6).
H
ti
HC
,-
C-
I
NH
I
CO
C O - N H- C H - C O I
.s
N H - C - C Hz-
HLRi
C-
C HzRz
OH
NH
A,
R i = O H , R z = H , R3=
C H,
R, = C H,
OH
Figure 1.6
Citons enfin les immenses macrocycles dADN circulaire (Fig. 1.7).
Paralllement cette mise au jour de nombreux macrocycles naturels, une
chimie synthtique des macrocycles sest dveloppe. Bass sur des constituants naturels, les amino-acides, un grand nombre de cyclopeptides ont t
synthtiss et tudis. Leurs applications, tant fondamentales (conformation,
transport dions, etc.) que pratiques (activit biologique) sont trs importantes. Sur limpressionnant volume dtudes consacres aux systmes macro-
Introduction
XIX
ADN circulaire
Figure 1.7
cycliques naturels nous ne mentionnerons que quelques points trs particuliers.

Si la structure macrocyclique est si largement rpandue dans la nature on
peut en conclure que cet agencement cyclique prsente, par rapport un
enchanement linaire, certaines caractristiques a utiles n pour les fonctions
remplir. La chimie de la reconnaissance molculaire a pris en compte, ds
ses origines, cette constatation fondamentale et iorganisation du ligand est
un concept de base de la chimie supramolculaire.
Ainsi, des structures linaires aux structures macrocycliques puis macropolycycliques, la matrise de la forme molculaire saffine, permettant de raliser
une correspondance de plus en plus parfaite entre le rcepteur et son substrat,
entre la serrure et la cl pour reprendre limage dEmil Fischer. Cest cette
voie allant dans le sens dune complexit croissante qui sera suivie ici.
Note sur la nomenclature
La rapide croissance du nombre des composs macrocycliques, naturels

ou synthtiques, pose le difficile problme de la nomenclature de ces
substances.
Pour les macrocycles naturels, la tradition permet au groupe ayant isol
la substance et/ou lucid sa structure de proposer un nom qui rappelle
souvent lorigine naturelle du produit (Exemple : la phallodine est contenue
dans 1Amanita phallodes) ou une dnomination englobant une caractristique structurale et lorigine du produit (Exemple : la valinomycine ne contient
quun seul type damino-acide, la valine, et elle est extraite de Streptomyces
fulvissimus).
Pour les systmes macrocycliques ou macropolycycliques synthtiques, la
situation est plus dlicate et, il faut le reconnatre, encore extrmement
confuse. I1 est clair que la complexit des composs rend la nomenclature
officielle (IUPAC) inutilisable en pratique. Le biais utilis par les chercheurs
est la cration de nom pour chaque nouvelle classe de macrocycles. Sont ainsi
ns les noms : ther-couronne, cryptant, sphrant, cavitant, carcrant, spulchrate, coronant, podant, calixarne, etc., une bien longue liste qui sallonge
rapidement.
La nomenclature simplifie, adopte dans les publications, varie selon les
auteurs (Exemple : [18] crown-6, 18-C-6, 18 < Oh - coronant - 6 >, 18-0-6,
etc.). Cette diversit explique que nous nayons pas cherch imposer un
formalisme strict : la nomenclature ou plutt les nomenclatures que nous
utilisons dans cet ouvrage refltent la varit des systmes de la littrature.
11 est en revanche vident que le symbolisme utilis est chaque fois
soigneusement prcis.
PREMIRE PARTIE
Synthse des macrocycles
CHAPITRE 1
Principes de synthse
La formation dun macrocycle peut tre ralise partir dune chane ou

dun ensemble de fragments linaires. Quelles que soient la nature des
produits de dpart et la mthode utilise, la dernire tape de la cyclisation
est presque toujours la connexion des deux extrmits dune chane.
Cependant, cette chane peut tre le produit de dpart lui-mme, ou rsulter
dun assemblage in situ de fragments bifonctionnels.
Plusieurs modes dobtention dun macrocycle peuvent tre envisags :
cyclisation simple ou par lintermdiaire dune autre molcule (obturation),
condensation de deux ou quatre fragments identiques ou diffrents (Fig. 1. I).
Cyclisation
Fermeture
iobturation)
Cycles
s y m t r i q u e s A:B
ou non A + B
Condensation
1+1
2+2
t-3
- (I=
B
C y c l e s 4 sites
identiques 2 2 I A # B i
ou cycles symtriques
iA = 8)
Figure 1.1 Quelques modes de cyclisation.
Le problme fondamental de la synthse dun macrocycle partir dune

chane est de favoriser la cyclisation, cest--dire la raction intramolculaire
(a) par rapport lenchanement bout bout conduisant la polycondensation, raction intermolculaire (b) (Fig. 1.2).
fbl
- --
---.-.
Figure 1.2 Cyclisation (a) et polycondensation (b) dune chane.
I1 faut donc analyser les facteurs qui peuvent privilgier la raction

intramolculaire : I ) longueur d e la chane; 2) nature des atomes et des
groupes qui la constituent; 3 ) type de raction d e cyclisation et, par
consquent, nature des groupes terminaux ; 4) technique exprimentale.
Les travaux initiaux de Ruggli, Ruzicka, Ziegler, Stetter, Liittringhaus,
Prelog (1910 1940) (1) ont conduit un ensemble d e rsultats exprimentaux
que lon peut relier aux proprits thermodynamiques et structurales des
composs macrocycliques.
La taille des cycles est dfinie en fonction du nombre datomes quils
contiennent :
n = 3,4 petits cycles
n = 5,6,7 cycles normaux
n = 8-1 1 cycles moyens
n >, 12 grands cycles
1.1 INFLUENCE DE LA LONGUEUR DE LA CHANE

SUR LA FORMATION DES CYCLOALCANES
La tendance la cyclisation dpend des interactions et du changement
dentropie quelle provoque AS < O, AS+ < O.
La tension dun cycie peut sexprimer par la chaleur d e combustion des
cycloalcanes par groupe CH2, le cyclohexane servant ici de rfrence (Tableau 1.1). Elle est maximale pour les petits cycles par suite de la tension
angulaire, minimale pour n = 6 ; elle augmente fortement d e n = 8 11 et
diminue pour n = 12 et 13 jusqu devenir peu prs nulle pour les plus
grands cycles (n > 14). Une large discussion sur la faon dexprimer la
tension de cycle se trouve dans la rfrence 2b.
La tension du cycle que lon souhaite former a une incidence directe sur
la facilit de son obtention.
Les rendements de la cyclisation ont t dtermins notamment pour les 2
mthodes de cyclisation reposant lune sur la distillation des sels d e thorium
de diacides a, O (Ruzicka) (3) (Fig. 1.3), et lautre sur la cyclisation de
dinitriles a, O (Ziegler) (4) (Fig. 1.4).
Tableau 1.1 Chaleur de combustion (Hdn) par groupe CHI

et tension [(Hc/n)- 157,4] par rapport au cyclohexane
Hc/n
(Hc/n)-157,4
Hc/n
3
4
5
6
7
166,6
163,95
158,7
157,4
158,3
158,6
158,s
158,6
92
6,55
1,3
11
12
158,4
157,7
157,s
157,4
157,s
157,5
157,2
157,4
9
10
09
1,2
1,4
13
14
15
16
17
12
CU
0,o
(Hc/n)-l57,4
190
0,3
0,4
0,0
O, 1
O, 1
- 0,2
0,o
Figure 1.4 Cyclisation da,o-dinitriles (4).
La courbe de variation du rendement en fonction d e n (Fig. 1.5) prsente

2 priodicits : un premier maximum pour n = 5 8, un minimum pour n
= 9 12 et un second maximum pour n = 14 puis des rendements peu
prs constants. Cette priodicit est surtout trs marque pour la courbe I.
Nombre datomes de carbone du cycle
Figure 1.5 Variation du rendement de cyclisation en fonction de la longueur de la

chane; I : a,o-dinitriles; II : a,w-diacides. [Daprs K. Ziegler, Houben Weyl, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart (1955), p. 729 (l)].
Cette variation est parallle celle des chaleurs de combustion et des

tensions de cycle et le minimum observ pour les cycles moyens provient, au
moins en partie, dinteractions rpulsives transannulaires (Fig. 1.6).
H
H
Figure 1.6 Interactions rpulsives dans les cycles moyens; exemple : cyclodcane.
On constate aussi (courbe I) que la formation des cycles pairs est plus
facile que celle des cycles impairs. La priodicit est semblable celle des
points de fusion et elle est relie lentropie de la chane.
Les rsultats cits plus haut ont t conforts rcemment par Illuminati,
Mandolini et coll. (5). Auparavant une notion importante est introduire.
Afin dapprcier la tendance la cyclisation dun systme et obtenir un
ordre de ractivit, ces auteurs utilisent largement la notion de a molarit
effective H EM (effective molurify). La vitesse de la raction de cyclisation de
la figure 1.7a est v = k,,,,, [X-y] l e r ordre; par ailleurs, la vitesse de la raction
intermolculaire ( 2 e ordre) de la figure 1.7b se faisant entre deux ractifs dont
les caractristiques structurales sont similaires celles de X - Y, est v =
k,,,,,[-X][Y-]. Le rapport k,,t,,/k,,,, dfinit la molarit effective (unit : mole
par litre). Notons que la molarit effective sapparente directement la
constante de cyclisation introduite par Stol1 et coll. en 1934 (6). Une revue
sur la molarit effective des ractions intramolculaires a t publie (7). Le
nombre EM a une grande utilit pratique; en effet pour tout systme X-Y
il existe une concentration M pour laquelle
v = v = k1ntr.L [Ml = k i n t c r [MI
EM ([MI) est la concentration ncessaire pour que la raction intermolculaire

se produise la mme vitesse que la raction intramolculaire. A cette
x-
+
Y-
-k inter
Z-
161
Figure 1.7 Cyclisation intramolculaire (a) et raction intermolculaire entre deux

ractifs modles (b).
concentration M il se forme donc autant de produit cyclique que d e compos

ouvert. Une solution nettement plus dilue donnera en consquence surtout
le macrocycle souhait: linverse une solution trop concentre conduira
essentiellement des polymres. Cet aspect pratique a t mis en relief par
Mandolini dans un article critique sur des rsultats d e la littrature (8).
Ltude cintique de la cyclisation do-bromocarboxylate (Fig. 1.8) en
lactones (a) compare celle de la raction intermolculaire approprie (b)
permet dillustrer la notion d e molarit effective (9).
k intra
B r - iCH2Inr2C02
CH3-iCH2i2 CO;
CH3iCH2i3 - B r
f7
CH^),,-^
(a)
k inter
(bl
CH3iCH2)2-C02
CH3- (CH2 13
Figure 1.8 Cyclisation intramolculaire dun w-bromocarboxylate en lactone (a) et

condensation intermolculaire dun carboxylate et dun driv brom (b) (9).
Tableau 1.2 Cyclisation en lactones. Molarit effective EM (t
n
3
4
5
6
7
8
9
10
50oC)
EM (Ml
EM
1,23.10-
13,5
1,6.10
14,5
5,51.10-
5,66.10-~
6,33.
1,90.10-
II
4,82.10-
6,02.lo-
1,82.10-
2,37.10-
2,56.
2,94.1 O-
2,90.10-
3,42.10-2
12
13
14
15
16
18
23
Dans le tableau 1.2 on remarque que pour n = 4, 5, 6 les valeurs de EM

sont leves. Il est ici important d e prciser que cette molarit effective ne
doit pas tre prise au sens habituel de concentration (1,6.IO3 mole par litre
est une concentration impossible atteindre); mais comme elle reprsente le
rapport k,,,,c,/k,,,,, elle exprime tout simplement la formation exclusive de
produit cyclique (voir rf. 7). Pour n = 7 la valeur de EM est faible, ce cycle
ne pourra tre obtenu qu des concentrations faibles en ractif bifonctionnel.
De n = 8 12, les plus faibles valeurs d e EM sont observes (grande
difficult dobtention de ces cycles). A partir de n = 13, EM remonte et garde
une valeur peu prs constante quand n augmente.
Dans la figure 1.9a on voit que la variation de la constante de vitesse de
formation de lactone partir dun bromoalcane-carboxylate en fonction de
la longueur de la chane, prsente un maximum trs marqu pour n = 5 ; k,,,,.,
diminue ensuite jusqu n = 8, 9 puis augmente nouveau jusqu atteindre

un palier pour les plus grands cycles.
Les valeurs de lenthalpie dactivation (Fig. 1.9 b) indiquent une tension
de cycle maximale pour les cycles de 3 et 8 chanons. En revanche, pour les
cycles de 18 23 atomes, lenthalpie dactivation se rapproche de celle dune
raction intermolculaire comparable (faible tension de cycle).
Lentropie dactivation (Fig. 1.9 c) diminue quand la longueur de la chane
augmente (diminution de la probabilit de rencontre des extrmits de la
chane) et tend vers un minimum pour les longues chanes. La courbe de
variation des entropies dactivation comme celle des enthalpies dactivation
prsente des maxima pour n = 8, 12 et 16.
/bl
Figure 1.9 Variations en fonction de la taille du cycle form : (a)de la constante de

vitesse de formation intramolculaire; (6) de lenthalpie dactivation; (c) de lentropie
dactivation. Note; n est la taille du cycle obtenu partir de Br-(CH2)..,C02-. [Daprs
L. Mandolini et coll., Acc. Chem. Res., 14, 95 (1981); Adv. Phys. Org. Chem., 22, 1
(1986) ( 5 ~ .
1.2 INFLUENCE DE LA NATURE DES ATOMES

ET DES GROUPES DE LA CHANE
SUR LA FORMATION DES CYCLES
1.2.1 Heteroatomes
La prsence dhtroatomes diminue les interactions transannulaires : -O-,
-S-, -N-H sont des groupes moins encombrants que CH2 (Fig. 1.10).
Les htroatomes favorisent la formation des cycles dans lesquels les
interactions transannulaires sont importantes ( I O). Ainsi, le minimum de
rendement observ dans la formation des cycloalcanes disparat pratiquement
pour les cycles moyens oxygns.
Les exemples de la figure 1.1 1 illustrent leffet dun atome doxygne dans
la chane (1 I).
Rwi A I
I,&
1.8
2.0
1 .a5
Figure 1.10 Reprsentation schmatique de lencombrement de quelques htroatomes et du groupe mthylne.

Oinitriles
NEC-ICHzlg-CeN
NeC-ICH214-O
-ICHzIb-C=N
N
N
C3
ICH2I12 - C E N
C-ICH214-O-CH~CH~-O-ICH21~-C~N
I Cycles
O, 5 %
1 5 %
12 %
70%
Influence du remplacement dun groupe CH, par un atome doxygne

sur le rendement de cyclisation de dinitriles (cas des cycles moyens) ( i l ) .
Figure 1.11
Le remplacement dun groupe mthylne par un atome doxygne favorise

grandement la cyclisation. Un autre exemple illustrant le rle de latome
doxygne sera donn plus loin.
Cependant, pour les grands cycles, leffet des htroatomes est beaucoup
moins net (Fig. 1.12), puisque les interactions transannulaires sont dj faibles
ou nulles en labsence dhtroatomes (12- 15).
Figure 1.12 Absence deffet des htroatomes sur le rendement de formation des
grands cycles (12- 15).
En prsence ou non datomes doxygne, les rendements sont comparables

pour ces deux ractions, de lordre de 75 %.
1.2.2 Groupes rigides

Du fait de la flexibilit des chanes et de laugmentation du nombre de
conformations possibles avec leur longueur, la probabilit de rencontre
intramolculaire des 2 extrmits dcrot lorsque la longueur de la chane et
lentropie interne augmentent. Une diminution de lentropie interne doit donc
favoriser la cyclisation, do lide dintroduire des groupes rigides afin
daugmenter la probabilit des ractions intramolculaires.
IO
Ce principe a t propos initialement par Baker et coll. (16), puis tendu

et rig en rgle par Ziegler (I). Une tude plus quantitative a t effectue
plus rcemment par le groupe dIlluminati (17-19a).
Leffet de groupe rigide (noyau aromatique) sur le rendement de la
cyclisation a t mis en vidence pour les cycles moyens lors de la formation
de mono- ou de di-thers cycliques partir de drivs halogns phnoliques
(Fig. 1.13). Les rsultats de cette tude sont donns dans le tableau 1.3.
Figure 1.13 Effet de groupe rigide sur la formation de cycles moyens ( 7- 9a).
Tableau 1.3 Effet de groupe rigide sur le rendement de cyclisation de composs
phnoliques
(Taille des cycles)
95
(Daprs G.
Illuminati et coll. (17,
18))
Leffet de groupe rigide est net : le minimum de rendement est peu

prononc. Le remplacement de CH2 par O augmente le rendement en produit
cyclis et cela dautant plus que le cycle est plus tendu (n = 8 et 9) en accord
avec les rsultats indiqus dans la partie prcdente.
Les liaisons double ou triple exercent aussi un effet rigidifiant sur la chane
(diminution des degrs de libert). Ainsi la cyclisation dune chane en C10
ayant des doubles ou triples liaisons en 3 et 8 donne des rendements
acceptables (40-70 Yo) en [ 101-monocycles (19b).
Afin de dmontrer un effet ventuel de groupe rigide lors de la formation
de grands cycles une tude cintique des ractions de cyclisation des
composs la-5a (Fig. 1.14) et des modles intermolculaires lb-5b a t
effectue (19a).
On voit (Tableau 1.4) que dans le cas des grands cycles leffet de groupe
rigide est faible ou inexistant : les rapports k,,,,,/k,,,,, = EM (molarit
effective) varient trs peu, malgr la disparit de taille et de gomtrie des
groupes introduits.
II
fa/BriCH21m O Z O -
-(CH21mOZO+
f b / Me O Z O - + B u E r
kinter_ Me O Z 0
Bu
ErEr-
OR
i a / R=ICHZIlzBr
f b / R = CH3
Figure 1.14 Effet de groupe rigide sur la formation de grands cycles. Les composs
6-10 sont les macrocycles forms par les ractions intramolculaires des produits
la-5a. Dans les ractions (a) et (b), Z reprsente la partie aromatique des composs
1 - 10. [Daprs L. Mandolini et coll.
(S)].
Tableau 1.4 Rsultats cintiques pour la raction de cyclisation de composs phnoliques (a) et pour le modle intermoleculaire correspondant (b) dans le DMSO aqueux
25,O I 0,2oC
Compos
1O k,,,,,
sec-
10 k,oter
M- sec-
10 EM
1
2
9,04 f 0,ll
3,56 -t 0,04
7,22 f 0,13
1,59 f 0,04
1,59 I 0,Ol
2,95 f 0,03
1,53 k 0,04
4,68 f 0,20
1,07 I 0,06
0,84 f 0,Ol
3,06
2,33
1,54
1,49
1.90
3
4
5
Log
EM
- 1,51
-
1,63
- 1,81
-
1,83
- 1.72
(Daprs L. Mandolini et coll. (lsa).)
1.2.3 Substituants gem-dimethyle

Les effets des substituants gem-dimthyle ont t observs lors d e la
raction de cyclisation dun dinitrile ou dun diester (20a).
Notons : a) que les deux mthodes (X = C N ou COOR) conduisent aux
mmes produits (Fig. i . i 5 ) , b) que dans certains cas il se forme une quantit
apprciable de dictone ayant une taille double de celle de la monoctone.
re
Ye
CMe2-iCH I
I
2 n>
Me
I
Me
CMe2 - l C H z l n j
X - ( C H Z ) ~ - C - I C H Z ) ~ - C - ( C ~ ~-I ~ X d I C H Z 1 ,
C=O
~ic+ane
X = CN
X = COOR
Figure 1.15 Effet des substituants gem-dimthyle sur la cyclisation dun dinitrile ou
dun diester (20a).
Taille
du cycle
(monoctone)
Rendement
%
monoctone
2
2
3
1
2
2
7
9
10
traces
2
3
2
3
2
3
1
1
2
2
3
3
7
8
9
10
11
12
30
O
30
0,4
13
8
2,4
O
Rendement YO partir
des composs
non substitus
Taille
du cycle
(dictone)
Rendement
dictone
Rendement partir
des composs
non substitus
96
23
0,4
14
18
20
O
18
24
O
62
70
47
15
O
O
14
16
18
20
22
24
O
O
7
27
15
10
O
11
25
12
23
16
035
OS
(a)
(b)
13
Ces ractions ont t compares aux cyclisations faites avec des chanes
ne portant pas de substituants gem-dimthyle.
Pour la raction de Ziegler un effet ngatif est observ dans tous les cas
(tableau 1.5). Avec ou sans substituant gem-dimthyle ce type de cyclisation
donne ( une exception prs) surtout les dictones cycliques 18 et 20 atomes,
mais l aussi les groupes dimthyle ont un effet ngatif.
Dans le cas de la cyclisation de Dieckmann on observe un effet favorable
des groupes gem-dimthyle pour la formation des cycles 9, 11 et 12 atomes
et dfavorable ou faible pour les cycles 8 ou 10 atomes. Les rendements
en dictones sont en gnral relativement peu affects.
Une tude de la cintique de cyclisation d o-bromocarboxylates contenant
un groupe gem-dimthyle dans la chane montre un effet positif pour la
formation dun cycle 9 atomes: pour les cycles plus grands tudis (10, 11,
16 atomes) les influences sont faibles (20b).
Leffet gem-dimthyle, bien connu pour les cycles petits et normaux, est
donc plus nuanc dans la formation des macrocycles.
1.3 INFLUENCE DU TYPE DE CYCLISATION

SUR LA FORMATION DES MACROCYCLES
Le type de raction a galement une influence sur le rendement de la
cyclisation, puisque la strochimie ainsi que les caractristiques propres de
la raction (nature des ractifs, temprature) interviennent. La combinaison
de plusieurs effets est possible.
Le nombre de composants est important car il dtermine le nombre
dtapes de condensation. Dans la mesure du possible, il faut rduire la
formation du macrocycle la cyclisation dun seul compos bifonctionnel,
plutt que de combiner plusieurs produits bifonctionnels.
La cyclisation 1 composant est intramolculaire (a) (Fig. 1.16). Une
raction intermolculaire peut avoir lieu simultanment et conduire des
produits de cyclisation plus lourds (b).
Figure 1.16 Cyclisation un composant.
On peut citer comme exemples de cyclisation intramolculaire un seul

composant, la raction de Wurtz partir dun driv dibrom, la formation
14
dune acylone partir dun diester, la condensation de dinitriles, la formation

dun groupe amide entre une fonction acide carboxylique et une fonction
amine terminale.
La cyclisation 2 composants a lieu en 2 tapes : une condensation
intermolculaire (a), suivie dune cyclisation intramolculaire (b) (Fig. I . 17).
Elle peut tre galement accompagne de la formation de cycles plus
grands (c).
c :>
+
Figure 1.17 Cyclisation deux composants.
Ce type de raction a t trs employ. I1 peut tre illustr par la raction

de Wurtz (X = Na , Y = Br) et surtout par la formation de dilactames (avec
X = COCl, Y = NH) ou damines cycliques (avec, par exemple X = NHT,,
Y = Br).
Note : les ractions de cyclisation des figures 1.16 et 1.17 sont videmment
toutes en comptition avec les ractions de polymrisation.
Influences diverses
Divers facteurs exercent une influence sur le cours des ractions de
cyclisation.
Le solvant influence la distribution des conformations, ventuellement les
interactions entre les extrmits, et galement la vitesse de raction. La
viscosit pourrait galement avoir un effet. Ziegler cite un cas o les
rendements passent de 8,3 % dans le benzne 52,9 Yo dans lthanol, pour
la formation dun cycle 10 chanons (1).
Linfluence de la temprature sur le cours de la raction de macrocyclisation a t jusquici peu tudie. Il a cependant t montr dans un cas, quil
existe une temprature optimale (60 OC dans cet exemple) laquelle les
rendements sont presque doubls par rapport ceux obtenus 20 OC (21a).
Dans un autre cas o la raction peut former un monomre et un dimre
cycliques le rapport de formation de ces deux composs sest rvl trs
sensible aux variations de temprature (2 1b).
CHAPITRE 2
Cyclisation
2.1 PRINCIPES ET CONCEPTS

Le terme d e cycfisation pris dans son sens le plus large dfinit toute
interaction ou raction se produisant entre les deux extrmits dune chane
( 5 , 22, 23) (Fig. 2.1). Elle dpend de la proximit des extrmits.
Figure 2.1 Interaction entre les extrmits dune chane par effet de proximit
(22, 23).
Cependant la (( proximit fonctionnelle )) dpend de laptitude des deux

extrmits effectuer le processus envisag et varie donc avec le type de
raction : la cyclisation peut avoir lieu distance courte (formation dune
liaison), moyenne jusqu 1O A (change dlectron), ou longue jusqu 1O0 A
(transfert dnergie).
I1 existe plusieurs modes de cyclisation suivant la localisation des groupes
ractifs, tte queue, tte chane, chane chane (Fig. 2.2).
Figure 2.2 Modes de cyclisation selon la localisation des entits ractives : (a) tte
queue, (b) tte chane, (c) chane chane.
Les proprits des chanes (conformation, mobilit) influencent la probabilit de cyclisation. La cintique de la raction peut avoir lieu sous contrle
diffusionne1 ou sous contrle conformationnel,
16
Dans le premier cas la raction dpend de la probabilit de rencontre entre

les extrmits, les ractions de transfert dnergie entre les extrmits en sont
un exemple.
Dans le second cas, la raction est beaucoup plus lente que la diffusion,
ce qui est principalement le cas des formations de liaisons covalentes.
2.2 CYCLISATION SOUS CONTRLE DIFFUSIONNEL

Pour que la raction soit sous contrle diffusionnel, elle doit tre rapide
par rapport aux mouvements de la chane. I1 sagit principalement dinteractions physiques telles que celles donnant lieu un transfert dnergie, des
interactions donneur-accepteur ou une extinction de luminescence.
Comme ces processus sont trs rapides par rapport aux mouvements
conformationnels, ils permettent dtudier les populations conformationnelles, les distances moyennes entre les extrmits et la dynamique de la chane.
Ceci a t ralis pour des chanes polymriques grce lintroduction de
sondes photosensibles en bout de chane. Pour notre part nous nous intresserons essentiellement au processus intramolculaire des systmes de type (a)
(Fig. 2.2) dans lesquels les extrmits de la chane sont des groupements
chromophores. Divers types de travaux ont t effectus, comprenant
notamment lobservation de bandes de transfert de charge dans les systmes
intgrant dans la mme molcule le donneur et laccepteur, la dtection de
fluorescence dexcimres, lextinction de fluorescence par transfert dnergie
ou par transfert dlectrons.
2.2.1 Interaction donneur-accepteur intramolculaire

Les composs contenant dans la mme molcule un groupe accepteur et
un groupe donneur (Fig. 2.3) prsentent des interactions de polarisation, D-A,
ltat fondamental, et des bandes de transfert de charge sous excitation
lumineuse.
lJl
ibi
R=H,NO?
R = CH3 . C2Hg
Figure 2.3 Complexes molculaires donneur-accepteur : (a) intramolculaire,

(b) bimolculaire, (e) intermolculaire (24).
Cyclisation
17
Les composs courts, comme 1 et 2, peuvent donner uniquement des

complexes de transfert de charge (CTC) bimolculaire (b) ou intermolculaire (c). Le compos I est color ltat solide mais, en solution, le solvant
fait cran et spare les groupes donneur et accepteur des molcules voisines.
Avec les composs chane plus longue 3, les complexes de transfert de
charge peuvent se former la fois dans le solide et en solution, lintensit
de la bande dpend de la probabilit de rencontre des deux extrmits
(Fig. 2.3a). Le compos 3 donne ainsi une bande de transfert de charge
intense la fois dans le solide et en solution. De tels phnomnes ont t
tudis par de nombreux auteurs (voir par exemple (24)). Les CTC dcrits,
encore appels autocornplexes, ont des proprits de semi-conducteurs
organiques et sont photosensibles dans le visible et le proche ultraviolet.
Dans un autre exemple (25) sont tudies les bandes de transfert de charge
obtenues quand les donneurs et accepteurs sont, soit deux molcules indpendantes, soit contenues dans la mme molcule.
Lorsque le donneur et laccepteur sont des molcules diffrentes on
observe lapparition de bandes de transfert de charge intermolculaires en
solution concentre ou dans le solide. Ainsi la formation dun complexe
intermolculaire est observe entre le trinitrobenzoate de mthyle (TNBM)
et le pyrne ou lanthracne (Fig. 2.4).
1.0
C
+
.-
.\
NO2
TNBM
S o l v a n t : CH CI3 Temp. 2 5 O
Conc. 5 x 10-3 M
avec pyrne ( 0 , 0 4 M I
avec anthracne ( O, 04M ]
Lorsque les groupes D et A sont contenus dans la mme molcule (Fig. 2.5)
on constate lapparition dune bande de transfert de charge des concentrations o elle est invisible pour les interactions intermolculaires ainsi quun
effet de longueur et de conformation de la chane, la bande de transfert de
charge tant la plus intense pour une chane de 3 atomes (n = I ) (Fig. 2.5).
18
&x10-2
-&
10
&H2n-O!
NO2
NO2
----- nn == 2l
Quand le donneur est le pyrne et n = 3 (Fig. 2.6) lallure gnrale de la

courbe est trs semblable celle du complexe intermolculaire (voir
.............. . . . . . . . . . .
--__-_--_
--__
400
450
........
.......
-..
..
.....
500
550
600 nm
Figure 2.6 Bandes de transfert de charge intramolculaire de deux trinitrobenzoates

de pyrnylalkyle. Pour le complexe intermolculaire, la mme remarque que celle de
la figure 2.5 sapplique (25).
Cyclisation
19
figure 2.4); ceci indique que dans ce cas la molcule adopte une conformation
favorable une bonne interaction entre D et A.
I1 faut noter que les diffrentes tudes que nous venons de citer concernent
principalement des chanes relativement courtes.
2.2.2 Excimre-Exciplexe
Le terme dexcimre dsigne un complexe molculaire form entre une
molcule excite et une mme molcule dans son tat fondamental. Le terme
dexciplexe (appel aussi parfois htroexcimre) dsigne le mme type
dassociation form entre deux molcules diffrentes dont lune est ltat
excit (Fig. 2.7). I1 est important de noter que ces complexes sont forms entre
des espces qui ne sont pas associes ltat fondamental, ou le sont trs
faiblement (tels AA ou AB).
A + hv
A* + A
A*
(AA)*
excimre
A* + B
(AB)*
exciplexe
600
500
20
A + B
LOO
exci piexe
15
+ hv
hv
nm
monomre
25
d
Icm-1
Figure 2.7 Formation dexcimre et dexciplexe par photoirradiation; spectre de

fluorescence dun monomre (A*) et dun exciplexe (AB)* (ou dun excimre (AA)*).
Les spectres de fluorescence de ces complexes se caractrisent par lapparition dune bande dmission situe vers des longueurs donde plus grandes
que celles dues lmission du monomre. Une reprsentation schmatique
de cette modification du spectre de fluorescence est donne dans la figure 2.7.
20
Cette mission de lexcimre (ou de lexciplexe) saccompagne dune disparition progressive de lmission du monomre quand, dans le cas dun
excimre la concentration de A augmente, et, dans le cas dun exciplexe la
concentration de lespce non excite crot.
2.2.3 Excimeres et Exciplexes intramolculaires

La formation dexcimres intramolculaires a t tudie initialement par
Hirayama dans Ph-(CH*)n-Ph(26). Depuis, de nombreux excimres symtriques, Ar-(CH&Ar et htroexcimres, Ar(CH*),Ar ont t tudis (23).
Selon la rgle dHirayarna, la fluorescence dun excimre nest intense que
pour une chane trimthylnique (n = 3). Cependant, dautres tudes ont
montr que, bien que n = 3 soit la longueur de chane optimale, la
complexation intramolculaire dtats excits a lieu galement pour des
longueurs de chane diffrentes.
Le mthyl-1 pyrne possde une fluorescence bleue, IMono
400 nm en
solution dilue
M) (Fig. 2.8a); en solution plus concentre ( M)
il forme un excimre qui a une fluorescence verte, IEx 475 nm due la
superposition de molcules de pyrne (Fig. 2.8b).
Dans les dipyrnyl-1,l alcanes, Py(CH&Py, une concentration de
M, on observe la fois
et I E (Fig.
~ 2.9) avec des intensits relatives trs
diffrentes suivant m (Fig. 2-Sc).
ial
(bl
500nm
LOOnrn
t
2
10
15
20
25
30
15
20
25
30
10
15
20
25
30 10
15
20
25
i>/loOO cm-
Figure 2.8 Spectres de fluorescence : du mthyl-1-pyrne, monomre (a); excimre

(b) et de dipyrnylalcanes (c). [Daprs K. Zachariasse et coll. Zeit. Phys. Chem. 101,
267, 1976 (27)].
21
Cyclisation
Fluorescence bleue
Imono
Fluorescence verte
I,,
Figure 2.9 Fluorescence des formes spares (monomre) et associes (excimre) des
dipyrnylalcanes (27).
Cette superposition des spectres du monomre et de Iexcimre permet

dobserver directement la proportion de conformations de type (( cyclis )) en
fonction de la longueur de la chane (27). Suivant la valeur de m, la formation
dexcimre est facilite ou inhibe. Dans la figure 2.10 on voit que I E ~ / I w , ~ ~
a une valeur maximale pour m = 3, (rgle dHirayama), passe par un
minimum pour m = 7, 8 et crot nouveau pour atteindre un second
maximum pour m = 13.
Figure 2.10 Variation de I,,/I,,,,

fonction de m (27).
pour des dipyrnylaicanes Py-(CH2),- Py en
La fluorescence la plus forte est obtenue pour m gal 3, ce qui quivaut

la formation virtuelle dun cycle six chanons. (Fig. 2.11).
Figure 2.11 Cycle a virtuel
))
six atomes du dipyrnylpropane.
22
I1 faut donc considrer la taille du cycle comme tant en fait de n
= m
3. Le minimum se situerait alors vers (7,8) + 3 = 10,11 et le second
maximum vers 16.
en fonction de m rappelle
La courbe dcrivant la variation de IEx/IMono
celle de Ziegler et donne directement la distribution des conformations en
fonction de m.
2.2.4 Extinction de fluorescence par transfert dnergie intramolculaire

(conversion interne)
Sous excitation lumineuse (L,: 240-250 nm) les amines tertiaires NR3 en
solution dans un alcane sont fluorescentes. Une espce excite NR3* peut
subir une extinction de fluorescence (auto-extinction
self-quenching s.q.)
de la part de NR3 ltat fondamental :
R3N
R3N*
2R3N
La dure de vie d e NR3* isole est denviron 25 ns.

Halpern a appliqu cette caractristique ltude des proprits de
fluorescence des molcules (CH3)l N-(CH2), - N(CH3)z (dsignes par TM,)
dans lesquelles une des fonctions amine est photoexcite (28). Les spectres
de fluorescence (Fig. 2.12) dun compos monoamin D M I et
~ des produits
TM2 TM5 montrent : - pour D M i 2une bande unique 292 nm et pas de
formation dexcimre intermolculaire mme forte concentration - pour
TM3 une forte mission 365 nm correspondant la formation dun excimre
(rgle dHirayama) - pour TM4 il y a mission du monomre (292 nm) et
de lexcimre (365 nm) - pour TM2 et TMS les spectres correspondent
lmission dun mlange lquilibre de monomre et dexcimre (avec
cependant trs peu dexcimre pour TM5).
A,nm
Spectres de fluorescence de (CH3)2N(CH2)mN(CH3)2

(TM,) et dun
compos monoamin CH3-(CH2)11-N(CH3)2
(DM,2).[Daprs A.M. Halpern et coll., J.
Am. Chem. Soc. 101, 5736, 1979(28)].
Figure 2.12
Cyclisation
23
Pour les diamines o m est suprieur 5 les spectres de fluorescence sont

identiques celui de la monoamine DMi mais les rendements quantiques
sont plus faibles et les dures de vie plus courtes, ce qui est interprt par
une extinction intramolculaire. Les constantes de vitesse dextinction intramolculaire k;, (intramolecular quenching) ont t dtermines. Leurs valeurs
sont regroupes dans la figure 2.13. On voit que pour TM7 TMg (cycles
9, 10, I l atomes) les valeurs de ki, sont les plus faibles. On remarque aussi
que lallure gnrale de la courbe est semblable celle dautres courbes de
cyclisation indiques plus haut.
10
15
20
25
Taiiie des cycles

im+2)
Figure 2.13 Schma du mcanisme dextinction intramolculaire des composs T,

et variation des constantes de vitesse dextinction en fonction de m. La constante de
vitesse pour TM3 est trop leve et na pas t mesure (28).
2.2.5 Extinction de fluorescence par transfert dlectron

intramolculaire
Ce phnomne rsulte dun transfert de charge conduisant une extinction
de fluorescence (29). Les diffrents processus possibles sont reprsents dans
la figure 2.14.
chaleur
0. A C
Oh d
transfert( D ~ A ;) *
d h trons
transfert
hJ fluorescence
ou
hg
i mission 1
Figure 2.14 Mcanismes de formation et de dsactivation des tats excits (D*, A)

et (D:, A;)* (29).
Ce type dextinction de fluorescence a t observ pour les N-carbazolyl-(CH2),-ttrachlorophtalimides (n = 2, 3, 4, 7) (Fig. 2.15). Dans cette srie
lunit carbazole (D*) est Ilectro-donneur et la partie ttrachlorophtalimide
laccepteur (A).
24
n = 2,3,L,7
Figure 2.15
N-carbazolyl-(CH,),-ttrachlorophtalimides (29).
L'mission de fluorescence du carbazole est compltement teinte par

transfert intramolculaire d'un lectron, avec formation d'un tat dipolaire
excit qui met lui-mme (Fig. 2.16).
h?
0.A
O*,A
-(
Oz,A;l*
hS'
Figure 2.16 Dsactivation par mission de l'espce dipolaire excite.
Pour n = 7 il subsiste cependant une faible fluorescence due l'mission

du carbazole. Dans ce cas encore, les chanes les plus courtes sont les mieux
adaptes la raction observe. De nombreux exemples d'extinction intramolculaire par transfert d'lectron sont donns dans la rf. 35.
2.3 CYCLISATIONS
sous CONTRLE
CONFORMATIONNEL
Les ractions de cyclisation sont contrles par les proprits conformationnelles lorsqu'elles sont plus lentes que les mouvements de chane. Notons
que la distinction entre les deux types de cyclisation, contrle diffusionnel
ou contrle conformationnel, n'est pas toujours vidente; dans certains cas,
des tudes trs dtailles sont ncessaires pour permettre de trancher entre
les deux possibilits (une vaste discussion sur ce point se trouve dans la
rf. 23).
2.3.1 Transfert d'lectron

Szwarc et coll. ont tudi la cintique de l'change intramolculaire
d'lectron sur le radical anion d'une espce symtrique X - (CHz), - X (X
= naphtalne ou phtalimide). Le processus et les composs tudis sont
donns dans la figure 2.17.
Le spectre de RPE d'un radical-anion d u n e espce symtrique,
X-(CH2),-Xr, va dpendre de la vitesse d'change de l'lectron entre les
2 extrmits. Lorsque l'change est lent, le radical est localis; en change
rapide, le radical est dlocalis; pour un change intermdiaire, l'analyse du
spectre permet de dduire la vitesse de transfert. Ceci a t fait pour
25
Cyclisatioo
NA = Naphtalne
n
P I = Phtalimide
n z 3-10,12,14.16
PItCH2-CH2-0t,CH*-CH~-PI
3 - 6,8,10,12.16, 20
m = 1-4
Echange dlectron intramolculaire dans les radicaux anions :

NA(CH2).NA:, PI (CH2),PI; et PI-(CH,-CH,-O),-CH,- CH2P1:(30).
Figure 2.17
diffrentes longueurs de chanes, diffrentes tempratures (30). (Les mesures

de RPE ont servi dterminer les valeurs de kchange.)
Ainsi par exemple dans le systme NA-(CH,), - NA:, si llectron est
localis sur un seul des groupes naphtalne, son spin est coupl par
interactions hyperfines avec ceux de 7 protons et lchange est lent; sil est
coupl avec ceux des 14 protons des deux naphtalnes, lchange est rapide.
Lanalyse des spectres permet donc dvaluer la vitesse de transfert.
Dans le cas du systme binaphtyle on constate une dcroissance rgulire
de la frquence dchange dlectron intramolculaire P(s-) quand la
longueur de la chane augmente, et aucun minimum nest observ (Fig. 2.1 8).
10.5 .
10,o.
9.5
-a
9.0.
e.5-
1/1
0
8,O .
7.5
?.
7,o
0.5
0,6
0,7
0,8
0,9
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Log ( n + l )
Figure 2.18 Variation des frquences dchange intramolculaire dlectron dans

NA(CH2),NA; en fonction de n. [Daprs M. Szwarc et coll. J. Am. G e m . Soc. 97,
3313, 1975 (30)].
26
Cette absence a t attribue au fait que le transfert dlectron seffectue

pour une grande distance dapproche des deux noyaux naphtalne (8-10 A),
de ce fait aucune cyclisation D stricte nest ncessaire. En consquence la
tension de formation des cycles moyens nest pas observe.
Dans les composs ayant des groupes terminaux de type phtalimide,
lchange dlectron se fait une distance plus courte et le minimum
caractristique des cycles moyens est nouveau apparent (Fig. 2.19).
8.0
+ +
(3
ch
0.6
0.7
+++
(5 (6 (7 $ (9 (10 (12 c1h (16
I Il+++
0.5
0.8
0.9
1,0
1.1
1.2
1.3
Log i n + l i
Figure 2.19 Variation des frquences dchange dlectron intramolculaire dans

PI(CH,),PI: en fonction de n( O) et dans PI-(CH2-CH2-O),-CH2-CH2PI:en fonction
de m ( O ) [Daprs M. Szwarc et coll. J. Am. Chem. Soc. 97, 5834, 1975 (30)].
Dans la srie des produits comportant des atomes doxygne la vitesse de

transfert pour un compos donn est gnralement plus grande que celle
observe pour une chane hydrocarbone de mme longueur (effet dhtroatome).
2.3.2 Extinction de phosphorescence

Lextinction de phosphorescence du triplet de la benzophnone par un
alcne monosubstitu, RCH = CH, est 100 1 O00 fois plus lente que la
diffusion. Par consquent, la raction intramolculaire est sous contrle
conformationnel dans une molcule contenant une chane thylnique terminale rattache une benzophnone (Fig. 2.20) (31-33).
Figure 2.20 Extinction intramolculaire de la phosphorescence du triplet de la

benzophnone par un groupement thy1nique.m = 1,2,4,6,8,9,10-15,18,21 (31-33).
Cyclisation
27
La constante de vitesse dextinction intramolculaire totale, k,,, peut tre

calcule daprs les valeurs des temps de vie de ltat triplet, extrapoles
dilution infinie, dune part de lester longue chane drive de la benzoph, permet
none, T% dautre part de lester mthylique correspondant ~ 6 (he
dapprcier la contribution intermolculaire lextinction).
k,, = I/T% - I/T$~ = (ki/k-i)k
Lorsque m est suprieur IO, cette constante k,, doit tre corrige, par suite
de lextinction due labstraction dhydrogne de la chane par la ctone :
k,(m) = k,,(m) - k d m )
On obtient alors la constante de vitesse dextinction de phosphorescence
intramolculaire de ltat excit de la ctone par le groupe alcne terminal
de lester longue chane, constante que lon peut exprimer par la concentration effective (ou molarit effective) :
Ce[, (m) = k o d k q 2
expression dans laquelle k,2 est la constante de vitesse de la raction
bimolculaire entre lester mthylique et le pentne-I. La figure 2.21 reprsente la variation de Cellen fonction de m.
10
15
20
25
Figure 2.21 Variation de la concentration effective pour lextinction intramolculaire

du triplet de la benzophnone en fonction de la longueur de la chane [Daprs
M.A. Winnik et coll., Chem. Phys. Letters 77, 7 3 , 1981 (32)].
Pour les chanes courtes, m < 8, il ny a pas dextinction de phosphorescence intramolculaire, car la double liaison ne peut sapprocher suffisamment du carbonyle.
La concentration effective est maximale pour m = 12. Pour m > 12, les
effets entropiques dfavorables (augmentation du nombre de conformations)
entranent une dcroissance de C,ff.
Les quelques exemples donns plus haut montrent lintrt des mthodes
photochimiques appliques ltude des flexibilits des chanes. Ces
28
mthodes sont en plein dveloppement (34, 35) et tendues maintenant la

cyclisation de chanes polymriques (36).
2.4 CYCLISATIONS INTERNES. FONCTIONNALISATION

DISTANCE
La formation dun cycle ou dun pseudo-cycle partir de chanes linaires
peut servir diriger des ractions chimiques vers des sites spcifiques dune
molcule, loigns des fonctionnalits prsentes. Le principe, schmatis dans
la figure 2.22, comprend les oprations suivantes : fixation dun vecteur sur
la molcule; raction avec fonctionnalisation; libration du produit avec
recyclage ventuel du vecteur.
Figure 2.22 Reprsentation schmatique de la fonctionnalisation distance.
2.4.1 Oxydations par lanhydride chromique

Loxydation, par C r 0 3 , desters dacides gras et dactates dalcool longue
chane fournit des monocto-esters avec des rendements raisonnables (37a)
(Fig. 2.23).
x+y
= n-1
O Me
Figure 2.23 Formation de monocto-esters par oxydation desters dacides gras (a).
Structure prsume de lintermdiaire ractif (b)(37a).
La distribution des groupes carbonyle le long de la chane (Fig. 2.24) est

incompatible avec une attaque alatoire bimolculaire de CrOi. On note ainsi
que les groupes CH2 distants de 6 9 atomes de la fonction ester sont les
plus touchs.
Cyclisation
29
%Distribution
Me OC iCHZ lzO Me
20
10
10
12
14
16
18
?O
22
Sites doxydation
Figure 2.24 Oxydation chromique du docosanoate de mthyle : distribution des sites

doxydation (O) rsultats exprimentaux; ( O ) sites calculs. [Daprs M.A. Winnik
et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comrn. 156, 1976(37b)].
Une interprtation possible serait la formation dans le milieu de

CrOz(OAc)z, suivie de la substitution dun actate par la fonction ester de
lacide gras pour donner lintermdiaire ractif reprsent dans la figure 2.23b. Cest au sein de cet intermdiaire que seffectuerait loxydation
18
% Distribution
Sites doxydation
Figure 2.25 Oxydation chromique de lhexadcanolide (n = 14, voir figure 2.26) :

distribution des sites doxydation. [Daprs T. Money et coll., J. Chem. Soc., Chem.
Comm. 561, 1976 et J. Chem. Soc. Perkin I, 896, 1979(38)].
30
intramolculaire des groupes mthylne (37b). Sur la base de cet intermdiaire

ractif, a t calcule la probabilit doxydation des diffrents groupes C H I
de la molcule (voir figure 2.24).
Dans le cas des macrolides, loxydation par CrO3 conduit une distribution de produits ctoniques plus troite que pour la raction sur une
chane (38) (Fig. 2.25).
La courbe de distribution cite concerne loxydation de lhexadcanolide,
exemple dans lequel la distance privilgie entre le groupe ester et le site
doxydation est comprise entre 8 et 10 atomes de carbone. Suivant la taille
du macrolide, cette distance subit de lgres variations.
Lintermdiaire ractif postul (Fig. 2.26) permet de comprendre la
distribution plus troite des produits forms.
O
Il
Figure 2.26 Mcanisme ractionnel propos pour la raction doxydation chromique

des macrolides (38).
La fonction ester est utilise dans lintermdiaire comme support interne

(Fig. 2.27).
Figure 2.27 Reprsentation schmatique du rle du groupe ester comme support

interne de lentit oxydante [02Cr(OAc)].
2.4.2 Fonctionnalisation photochimique par la benzophenone

Les proprits photophysiques de la benzophnone ont t mises profit
par Breslow (39-43) pour effectuer une fonctionnalisation distance. Elles
se caractrisent par un passage intersystme singulet-triplet trs rapide. La
dure de vie T de ltat triplet de la benzophnone dpend de plusieurs
facteurs :
3PhIC0
2,Ph,CO
Ph,CO
kp,
3Ph,C0
dsactivation non radiative
Ph,CO
hv
k
RH 2,Ph,-COH
PhICO
phosphorescence
abstraction dhydrogne
+R
1
=
kd
kp
kJQ1
31
Cyclisation
kJQ] reprsente la vitesse des ractions dextinction, labstraction dhydrogne rentre dans ce terme. Ce dernier processus devient important dans
certaines conditions: ainsi la dure de vie de ltat triplet est plus faible dans
le cas dun transfert dhydrogne intramolculaire (driv de la benzophnone I ) que dans le cas dun transfert intermolculaire (mlange de 2 et 3 ) .
Ces diffrences sont clairement visibles dans les deux courbes de la figure 2.28.
n
&
2 - 16 H33
10
C02Me
Intermoiculaire I 2 +3I
C16H3jC02 CH3
T=73 )Is
40
t i psl
60
Figure 2.28 Comparaison des dures de vie de ltat triplet de la benzophnone pour
un transfert dhydrogne intra- ou inter-molculaire.[Daprs R. Breslow., Chem. Soc.
Rev. 1, 553, 1972 (39)].
La benzophnone, photo-excite ltat triplet (Fig. 2.29), peut donc

attaquer les liaisons carbone-hydrogne, en formant un diradical qui conduit
ensuite une nouvelle liaison carbone-carbone ou une double liaison.
c- c-
i
c= c-
OH
O\H
Mcanisme de la fonctionnalisation distance par la benzophnone

ltat triplet (39).
Figure 2.29
32
La photolyse dune srie desters longue chane, drivs de la benzophnone ( 3 par exemple, Fig. 2.30a) conduit aux produits de cyclisation ( 4
par exemple), seuls dtects ; ceux-ci, aprs dshydratation, ont t transforms en acide benzophnonecarboxylique et cto-alcools afin didentifier les
positions attaques (39,40).
76 33
i,HOAc,I2,A
ii,03
iii,KOH
12
4
Carbone
16
20
fonctionnaiis
Fonctionnalisation distance de lester du n-hexadcanol et procdure

de mise en vidence des produits forms (a); courbe de distribution des carbones
fonctionnaliss par photolyse des esters des ndodcanol( O ) , n-hexadcanol ( O ) et
du neicosanol (O) (b). [Daprs R. Breslow et coll., J. Am. Chem. Soc. 100, 1213, 1978
Figure 2.30
(4011.
Pour les trois esters tudis (en Cl?, Clb et Czo), la distribution des sites
doxydation (voir courbe figure 2.30b) nest pas uniforme et reflte la
probabilit de cyclisation sur chaque groupe CH2. La raction nest pas trs
slective, sauf pour la chane en C I Zo 55 To de lattaque a lieu sur C i l et
environ 3 0 % sur Clo. Jusqu la chane en C16, on observe une attaque
prfrentielle sur lavant-dernier atome de carbone.
Cette mthode de fonctionnalisation a t tendue aux strodes. Dans ce
cas, les modles montrent quil y a un nombre limit datomes dhydrogne
axiaux accessibles (Fig. 2.3 I a), et on peut sattendre une attaque slective
de certains dentre eux si le ractif est convenablement choisi. Cette
hypothse a t effectivement vrifie (39-41).
Cyclisation
33
&
"H
#H8H17
H
O
H
H
CO-(CH2),
I
C6H/+COh
o=c
,O,'
\CH2-CH
Ibl
fa)
Figure 2.31 Fonctionnalisation distance dans les strodes. Positions susceptibles

d'tre fonctionnalises : cas gnral (u), n = 2 (b).
D'aprs les modles molculaires pour n = 2, le groupe carbonyle peut

atteindre les atomes d'hydrogne en 7, 14 et 12, positions qui devraient donc
tre fonctionnalises (Fig. 2.31b). Pour ce compos l'attaque sur C14 est
confirme (Fig. 2.32) par la formation d'un seul produit strodique insatur,
l'ester du cholestn-14 (I 5)ol ( I ) et la formation d'une nouvelle liaison C-C
en C14 mise en vidence par oxydation de l'alcool 2, en cholestn-8(14)01 3,
par le ttra-actate de plomb (44). La formation de ces deux produits est en
accord avec le schma d e la figure 2.29.
HO-'
&
I*
O'
3*
Fonctionnalisation en C,4 d'un strode par la benzophnone photoexcite. * Ces produits sont obtenus aprs hydrolyse de l'ester (44).
Figure 2.32
Une attaque en C7 est aussi observe. I1 se forme une liaison C-C du type
de 2 avec le carbone C7, le traitement par Pb(0Ac)d conduit aprs hydrolyse
aux A6- et A7- cholestnols (42).
34
2.4.3 Chloration a distance

Les travaux de Russel et de Tanner ont montr que le dichloroiodobenzne
peut tre utilis comme agent de chloration des alcanes sous irradiation
lumineuse (45). Le mcanisme de cette photochloration est donn dans la
figure 2.33a.
Mcanisme de chloration dun alcane par le dichloroiodobenzne (a).

Chloration distance par une raction radicalaire en chane (b) ou par relais
radicalaire (c) (45).
Figure 2.33
Les radicaux PhICk forms attaquent slectivement les atomes dhydrogne tertiaires plutt que les liaisons carbone-hydrogne primaires ou
secondaires. Cette slectivit peut tre attribue la dsactivation de C1. fix
sur PhI, ajoute la plus grande stabilit du radical tertiaire form.
Cette slectivit chimique rduit donc le nombre de sites dattaque et peut
tre combine la slectivit gomtrique due aux positions relatives du
substrat et du ractif quand ceux-ci sont fixs sur la mme molcule comme
ceci a t ralis par Breslow (43). Pour aboutir ces chlorations spcifiques
deux mthodes ont t utilises ; lune procde par une raction radicalaire
en chane (b), lautre utilise un relais radicalaire (c). Une reprsentation
schmatique de ces deux procds est donne dans la figure 2.33. La
mthode (b) est lquivalent de (a) applique une raction intramolculaire;
dans le procd (c) le radical -CH,-PhICl est gnr laide dun relais.
Cyclisation
35
Chacune de ces mthodes sera illustre par un exemple et nous verrons que
la combinaison des deux facteurs (slectivits chimique et gomtrique) a
permis daboutir des fonctionnalisations slectives.
Ainsi lester m-iodobenzoque du cholestanol-3 a t transform en driv
chlor I par Cl2, puis irradi ou trait par un initiateur radicalaire (Fig. 2.34).
Lattaque a lieu uniquement sur lhydrogne tertiaire en C9 ainsi quen
tmoigne la formation exclusive de 5 obtenu aprs traitement basique de
4 (46, 47).
[BHl7
Figure 2.34 Attaque slective sur le carbone 9 de lester m- chloroiodobenzoque du

cholestanol. Le compos 1 est obtenu par addition de chlore sur le prcurseur iod :
-COPhI
C12 + -COPhIC12(46,47).
Larrachement dhydrogne est monomolculaire (raction 2 + 3), mais

le radical form doit subir une raction bimolculaire (raction 3 + 4 ) avec
une autre molcule 1 pour arracher un atome de chlore.
Cette mthode nest pas entirement satisfaisante car la formation de 1 par
action de Cl2 peut poser des problmes pour les molcules renfermant
certains groupes fonctionnels fragiles. La chloration par relais radicalaire
permet dengendrer lintermdiaire radicalaire ractif 2, sans passer par 1 et
de raliser des chlorations plus rapides et plus slectives (47,48). Elle a t
applique la synthse de lactate de dihydrocortisone (49) selon le schma
de la figure 2.35.
Le produit de dpart est la cortexolone 1 dont la partie dihydroxyactone
a t protge ( 2 ) ,avant la transformation en ester m-iodobenzoque 4 partir
de lalcool 3. Un radical externe ArICl. transfre ensuite un Ci sur le driv
iodobenzne 4 et de l en position 9 ; lolfine est forme par action de KOH,
puis transforme en actate de dihydrocortisone, 6, par une suite doprations : hydroboration, oxydation, dprotection. Le rendement total est de
30% partir de la cortexolone.
Le diphnylsulfure peut galement tre utilis comme relais radicalaire (45)
pour la chloration slective en CI4 dun strode (50).
36
&H
-;Z
CHzOH
\O-C-O,
o&--~/c>Ho&
O& I I H
t i k
& &---
CHzOAc
a1A;;I'
"'-a'
OR
blKOH
HO,
Figure 2.35 Synthse de l'actate de dihydrocortisone partir de la cortexolone, par

la mthode de relais radicalaire dont le mcanisme est donn dans la figure 2.33 (49).
2.4.4 Association temporaire entre le ractif et le substrat

Dans l'espoir de rendre la fonctionnalisation des chanes flexibles en
solution plus slective, des ractions ont t effectues dans des phases
organises telles que les micelles et les membranes (5 I). Ces systmes ne sont
pas suffisamment rigides pour orienter favorablement le substrat et le ractif:
les slectivits sont donc faibles.
HOZC - 1 CH2 n - CO2H
2 : n:8
3 :n=10
4 nrl
7:X=NMe3
7 :x =
coi
5
H q C - ( C H 2 ) x C H 2 I CH21 - C 0 2 H
Y
O
x + y + l = n
Fonctionnalisation de chanes flexibles par fixation des deux extrmits

du substrat sur le ractif rigide (52).
Figure 2.36
37
Cyclisation
Une fonctionnalisation slective par voie photochimique a t atteinte en

immobilisant le substrat linaire par association des deux extrmits de sa
chane un ractif rigide (52) (Fig. 2.36).
Deux modes dinteraction ont t tudis :
- paire dions, 5, entre un dication ammonium quaternaire 1 et la forme
dicarboxylate dun diacide longue chane 2, 3 ou 4, dans leau;
- liaisons hydrogne, 8, entre le dicarboxylate 7, et un acide dicarboxylique 2, 3 ou 4, dans un solvant non polaire.
Tableau 2.1 Pourcentage de fonctionnalisation des acides decanedioque (2) dodecanedioque (3) et nonanedioque ( 4 ) sur certains atomes de carbone, par les derives de
Iactophnone (1) et ( 7)
Carbone fonctionnalis Yo
Ractif
1
1
1
7
7
7
Substrat
2
3
4
2
3
4
CZ
C,
2,7
1,7
02
1,4
0,2
1
296
4,3
33
0,5
C4
297
3,6
22
13,7
5,6
49
CS
Ca
93
62
34
74
81
42
49
51
Les rsultats des photolyses de ces diffrents systmes (Tableau 2.1)

montrent :
- quavec le substrat 2 (n = 8) lattaque est trs slective sur les deux
CH2 centraux quivalents (93 % et 81 O? selon le type dassociation);
- quavec le substrat 3(n = 10) la distribution des produits est plus large;
la complmentarit entre la taille des ractifs 1 ou 7 e t la taille de la chane
est moins bonne; cette dernire est donc moins tire et plus mobile;
- quavec le substrat 4 (n = 7) lattaque par le ractif 1 donne une assez
bonne slectivit envers le CH2 central (unique);
- que dans tous les cas le ractif 1 (formation de paires dions) est plus
efficace que le ractif 7 (formation de liaisons hydrogne). Des ractions de
contrle avec des ractifs nayant quun site possible dattache se sont rvles
totalement ngatives.
CHAPITRE 3
Mthodes de cyclisation
Nous abordons dans cette partie ltude proprement dite dun certain
nombre de mthodes de formation de macrocycles.
3.1. MTHODE DE HAUTE DILUTION

3.1.1. Principe
Pour obtenir un rendement de cyclisation lev, il faut favoriser la
cyclisation aux dpens de la polycondensation.
Lide de la technique de haute dilution a t formule et applique pour
la premire fois en 1912 par P. Ruggli, pour la formation damides cycliques
(53) (Fig. 3.1).
P.9
NH2 HzN
)-
INHH,
O: c
c= O
n= 2-7
Figure 3.1
tion) (53).
Formation damides cycliques selon Ruggli (mthode de haute diiu-
Elle est base sur les considrations suivantes : - la raction de cyclisation

intramolculaire est dordre 1 et sa vitesse est proportionnelle la concentration; la raction de condensation intermolculaire est dordre 2 et sa vitesse
est donc proportionnelle au carr de la concentration. Par consquent, la
dilution doit favoriser la raction intramolculaire.
Les deux points que nous venons dvoquer constituent lapproche
pragmatique du problme de la synthse des macrocycles. La dmarche plus
rigoureuse consistant dterminer la molarit effective de la raction (k,,t,,
40
et k,,,,) puis utiliser les rsultats obtenus pour dterminer la concentration

idale des ractifs est rarement utilise.
La mthode de haute dilution a t dveloppe et largement employe par
Ziegler et Lttringhaus (1) et une premire analyse thorique en a t tablie
par Stoll (6) et Salomon (54) vers 1935.
Une vaste revue rcente fait le point sur cette technique (55). Certaines
ractions y sont dcrites avec tous les dtails exprimentaux donnant ainsi
au lecteur une meilleure connaissance des conditions opratoires relles.
Cette revue accorde une grande place la formation des liaisons C-S sans
pour autant ngliger les autres liaisons (C-N , C-C, C-O).
3.1.2. Mise en uvre

Les cyclisations par la mthode de haute dilution peuvent tre effectues
en phase homogne ou en phase htrogne.
La mthode en phase liquide homogne est la plus couramment utilise, et
consiste, pour une raction deux composants, verser goutte goutte les
deux solutions dans une grande quantit de solvant, sous trs forte agitation.
Le point important nest pas la concentration initiale des ractifs, mais la
concentration stationnaire du compos intermdiaire qui se cyclise ou subit
la polycondensation. Cette concentration stationnaire doit tre la plus faible
possible; cest le cas des ractions rapides qui vitent les dures de contact
prolonges et sont donc prconiser.
Un exemple ancien du procd en phase htrogne est la cyclisation
acylonique selon Prelog (56) et Stoll (57) (Fig. 3.2).
COOCH3
(CH21n
COOcH3
-C
-0Na
4 N a --lCHZln
LC-ONa
2 NaOCH3
A H 2 0
OH
Figure 3.2 Cyclisation de diesters en acylones par un procd en phase htrogne (56, 57).
Le diester est ajout une suspension de sodium liquide dans le xylne

bouillant, sous trs forte agitation et en labsence rigoureuse dair et
dhumidit. Les rendements de cyclisation sont levs, mme pour les cycles
moyens, 30 et 60 YOpour les cycles 9 et 10 atomes de carbone. Cependant,
les cycles 7 et 8 atomes de carbone ncessitent de bonnes conditions de
haute dilution (addition trs lente du ractif). Les rendements levs ont t
attribus, en partie, la fixation du diester sur la surface du mtal, entranant
lisolement des molcules les unes par rapport aux autres et le rapprochement
des extrmits.
41
Une approche plus rationnelle de la haute dilution en phase htrogne

solide-liquide est lutilisation dun supporr polymrique pour la fixation du
ractif qui conduit lisolement des sites sur matrice solide (58-60). On
obtient ainsi un effet (( hyper-entropique , par immobilisation totale du
ractif (Fig. 3.3).
O
O
Figure 3.3 Schma de cyclisation, en phase htrogne solide-liquide, sur un support
polymrique.
La synthse dun cyclopeptide sur polymre peut tre ralise par cette
mthode (60b).
Le principe de ce procd est illustr dans la figure 3.4. La premire tape
consiste fixer lamino-acide 5 (qui doit tre trifonctionnel tels lacide
glutamique, lasparagine, la tyrosine, la srine, la cystine, etc.) sur le
polymre. A partir des fonctions amine et carboxyle de 5 les deux prcurseurs
linaires sont alors labors paralllement pour aboutir finalement aux
polypeptides ayant les amino-acides 1 et 9 en bout des deux chanes. Suivent
alors les tapes de cyclisation et de sparation du cyclopeptide du support
polymrique.
#+ ++I
w- c+
II
Figure 3.4
NH - c
II
NH
a-
NH
NH
-:1~
O
Synthse dun cyclopeptide sur un support polymrique (60b).
42
Cependant, malgr le caractre attrayant de cette ide, les rsultats obtenus

sont frquemment mdiocres. En fait, les sites se trouvent imparfaitement
isols, et des ractions entre les sites se produisent.
3.2. DPOLYMRISATION
Le principe de cette mthode trs ancienne (61) est dobtenir des produits
cycliss partir de polymres linaires selon les mcanismes reprsents dans
la figure 3.5.
n
Figure 3.5
Formation de cycles partir dun polymre linaire : dpolymrisation.
On peut obtenir ainsi des monomres, des dimres, des trimres.

La mthode a t applique principalement la dpolymrisation de
polyesters provenant de la condensation dun diacide et dun diol ou dun
O-hydroxyacide.
Ainsi les diffrents polyesters obtenus par condensation de lacide succinique avec des polymthylne-diols (HO-(CHl),,,- O H ; m = 2-5 et 7-9) ont t
soumis la dpolymrisation. Les ractions de transestrification intramoIculaire conduisent diffrents produits cycliques qui sont spars au fur
et mesure du milieu ractionnel par distillation.
Pratiquement le polymre est chauff vers 270 OC sous vide (< 1 mmHg)
en prsence dun catalyseur de transestrification (SnC12, 2H20 ; MnCI2,
4H20 ; MgC12-6H20, etc.) (62)). Les produits volatils distillent, sont rcuprs,
et analyss. Le distillat est constitu en gnral dun mlange de monomre
et de dimre cycliques (Fig. 3.6).
Fi
-c-
II-II
O -0-c
Figure 3.6
ters (61).
O
c-0-O-c-
Monomre et dimre cycliques obtenus par dpolymrisation de polyes-
43
Par exemple le pentamthylne succinate (Fig. 3.7) conduit 46 % de

monomre 1(cycle 1 1 atomes, point d sur la courbe des monomres) et 26 %
de dimre 2 (cycle 22 atomes, point d sur la courbe des dimres).
Rendement en cycles
Taille des cycles
1
m=n-6
m-n- 6
2
m = 2-5,l-9
Figure 3.7 Dpolymrisation de polyesters drivs de lacide succinique (a, O - diols

+ acide succinique) :
-O-(CH~),-OOC-(CH~)~-COO-(CH,),-OOCChaque type de polyester conduit un mlange monomre + dimre. Ainsi, quand
m = 2, les produits (a) sont forms; de mme m = 3 -+ (b), m = 4 -+ (c), m =
5 -+ (d), m = 7 -+ (e), m = 8 -+ (0, m = 9 -+ (g). [Daprs W.H. Carothers, J. Am.
Chem. Soc. 57, 929, 1935 (62)l.
On note que les cycles 8 et 9 atomes sont forms difficilement. Le

monomre 10 atomes sobtient avec un rendement remarquable (70 Yo). Les
meilleurs rendements sont observs pour les cycles de 15 (monomre, 83 Yo),
16 (dimre, 95 %), 18 (dimre, 89 %) atomes (62).
44
3.3. CYCLISATION SUR SUPPORT

3.3.1. Principe
Un grand nombre de mthodes de cyclisation reposent sur lemploi dun
support temporaire ou permanent, et sur des ractions particulires dpendant de la nature des groupes ractifs entre lesquels se fait la liaison de
fermeture. La cyclisation peut avoir lieu sur support interne (endo-support)
ou sur support externe (exo-support).
a) Endo-support
Lorsque la formation dun macrocycle sappuie sur un cycle plus petit qui
subit ensuite une extension incluant toutes les units prexistantes dans la
molcule, on peut parler dutilisation dun support interne. La raction
dinsertion dune branche latrale dans le cycle en est un exemple (Fig. 3.8a).
De mme, la raction G ZIP B repose sur une expansion par glissement le
long dune chane latrale (Fig. 3.8b).
Figure 3.8 Extension de cycle au moyen dun support interne

internes successifs (b).
(a)
ou de supports
Une autre approche est la formation initiale dun systme bicyclique

comportant une liaison scable, dont la coupure ultrieure donne un
macrocycle (Fig. 3.9). Des jonctions de cycle C - N, N - N, C - C et
C = C ont t utilises cette fin.
Figure 3.9 Formation dun grand cycle par coupure dune liaison dun systme
bicyclique.
45
b) EXO-SUPPO~~
La raction de cyclisation peut utiliser un centre ou groupe temporaire,
ionique ou molculaire, servant de support sur lequel le macrocycle est mis
en place, et qui est limin ultrieurement.
Les cations mtalliques sont, de loin, les supports les plus anciens et les
plus rpandus. Le processus peut avoir lieu en une seule tape o assemblage
et connexion des lments se font en mme temps autour de lion (Fig. 3.10a),
ou en plusieurs tapes, lorsque la mise en place dun type dlment est suivie
du pontage par un autre (Fig. 3.10b).
Figure 3.10 Cyclisations autour dun cation mtallique (support externe).
Les drivs de mtallodes (Si, Sn, B) ont t utiliss comme moules

chimiques H servant la fois de support pour la mise en place des chanes,
et de sites de raction pour les cyclisations ultrieures sur ces chanes ainsi
maintenues (Fig. 3.1 1).
...:--\>
Figure 3.11 Schma de cyclisation avec support externe : le support---- est appel
externe car il est limin en fin de synthse et nest pas incorpor dans le produit final.
Certains atomes ou groupes molculaires peuvent servir aussi de supports

temporaires. I1 en est ainsi du soufre qui, aprs avoir permis de raliser la
cyclisation est ensuite limin (Fig. 3.12).
Figure 3.12
Utilisation du soufre comme support externe.
46
3.3.2. Cyclisation sur support interne

a) Raction ((Zip.Transamidation
La raction <( Zip n, qui aboutit linsertion dune branche latrale dans
un cycle (Fig. 3.8b), utilise la transamidation unidirectionnelle (Fig. 3.13),
mise au point sur les composs linaires, et qui permet de transformer un
amide tertiaire en amide secondaire (63).
Figure 3.13 Transamidation : transformation dun amide tertiaire en amide secondaire (63).
La transformation dun lactame en amino-amide avec agrandissement du

cycle a t effectue sur divers exemples (63, 64, 65), en utilisant comme base
le KAPA, cest--dire laminopropylamidure de potassium, dans la propanediamine-1,3 (Fig. 3.14).
(cNH
Hzlm\Jo
I
l I C H 2 j n /NH
(CH21n
NH2
Figure 3.14 Transformation dun lactame en amino-amide avec extension de cycle.

(kapa = aminopropylamidure de potassium) (63, 65).
+ +
Un cycle en m
2 conduit un cycle en m
n
3. Les rendements
de transamidation sont bons pour n = 2 ou 3.
On a ainsi transform un lactame 13 chanons en amino-amide 33
chanons (Fig. 3.15a), par incorporation successive de cinq fragments
-CH2-CH2-CH2-Ndans le cycle (64).
Figure 3.15 Transformation dun lactame 13 chanons en polyaminolactames 33

chanons (a) et 53 chanons (b) (64, 65a).
47
, "I - N D
Ts
0
kana
I-"
xH
R=H
R=H
48
A partir dun lactame 13 chanons, on a pu galement obtenir un

polyaminolactame 53 chanons (Fig. 3.15b) par incorporation rpte de
huit fragments (65). Le rendement de la dernire tape est cependant moins
bon (38 %) que dans le cas prcdent (85 Yo).
Le mcanisme postul pour lextension de cycle est donn pour la
transformation dun cycle 13 atomes en un cycle 21 chanons (Fig. 3.16).
R
3 IR-H 1
Figure 3.16 Mcanisme propos pour lextension dun cycle 13 atomes en cycle
21 atomes. [Daprs M. Hesse et coll., Helv. Chim.Acta 61, 1342, 1978 (65b)l.
On remarque que la transamidation se fait dabord par la fonction amine

secondaire par lintermdiaire dun cycle 6 atomes ( I ) qui se transforme en
2 (cycle 17 atomes); celui-ci subit son tour une extension de cycle par
raction de lamine primaire pour conduire au produit final 3 21 atomes (65b). I1 est important de noter quaprs chaque tape intermdiaire une
nouvelle fonction lactame est reconstitue, ce qui est la condition ncessaire
pour que linsertion du prochain fragment puisse avoir lieu. Dans la
Mthodes de cyclisatioo
49
formation des grands cycles, voque plus haut, le droulement des ractions
est identique (insertion successive de tous les fragments).
Le passage du cycle 13 atomes aux cycles 21, 33 ou 53 chanons se
droule comme louverture dune fermeture clair (zip fastener en anglais) ce
qui a suggr le nom ZIP pour ce type de raction(63).
Cette mthode dextension de cycle a t applique un driv barbiturique (66). Ce dernier, 7, possdant une chane latrale azaheptylamine, a t
obtenu par la suite de ractions dcrites dans la figure 3.17.
KF /DMF/lB-C-6
OH
H3[
8 . R:H
Figure 3.17 Extension de cycle dun driv de lacide barbiturique par la mthode
a zip )) (66).
Le driv 7 trait par KF/DMF/I8-couronne-6, conduit au compos 8

14 chanons, avec un bon rendement (83 % pour la dernire tape) (66). Cette
synthse montre que la raction ZIP peut tre utilise dans des systmes
relativement complexes et que son adaptation la synthse dune grande
varit de lactarnes macrocycliques est possible.
b) Ractions de coupure dun systme bicyclique

Elles sont bases sur la rupture dune liaison scable servant de jonction
temporaire : liaisons carbone-azote, azote-azote, carbone-carbone (Fig. 3.18).
Figure 3.18 Obtention dun cycle m
+n par formation dun systme bicyclique puis
rupture dune liaison.

Ce procd est particulirement utile pour la formation des cycles moyens
dont lobtention par toute autre mthode est laborieuse.
50
Rupture de la liaison carbone-azote. La synthse damino-alcools cycliques (Fig. 3.19) a t effectue par rduction lectrochimique da-aminoctones bicycliques sur une lectrode de Pb, dans lacide sulfurique 30 Yo, 600
(67). Selon la nature de laminoctone de dpart, les rendements de la
rduction sont compris entre 40 et 75 Yo.
CLY2R
X-(CH~)~-COZR
X = halogne
7)Cyciisation d e Dieckmann
ZIOcarboxyiation
n = 2-5
Figure 3.19 Synthse damino-alcools cycliques par rduction lectrochimique

da-amino-ctones bicycliques (67).
Rupture de la liaison azote-azote. Une synthse trs utile de diamines cycliques

de taille moyenne a t ralise (68). Les tapes dcrites dans la figure 3.20
sont :
- la condensation dune N,N-diacylhydrazine 1 avec un compos
dihalogn 2; le traitement par le succinate de mthyle du compos cyclique
4, obtenu par hydrolyse de 3, conduit 5; celui-ci par rduction est
transform en dihydrazide bicyclique 6; lhydrognation de 6 en prsence de
Nickel de Raney entrane la rupture de la liaison N-N et la formation de la
diamine cyclique 7;
- Le rendement global pour la formation de 7 partir des produits de
dpart 1 et 2 est satisfaisant (14 Yo pour n = 1 ; 20 YOpour n = 2).
R-CO-NK
R-CO-NK
n = l ou2
R-CO-N ,CH\
Br
Br-CH2,
Br-[ H2/ H2)n
R-CO-N
HN /CH2
iCH2)n
\
(CH21n
HN\CH
Figure 3.20 Synthse de diamines cycliques par rupture dune liaison N-N dun
compos bicyclique intermdiaire. Cette mthode est bien adapte la formation de

cycles moyens (68).
Rupture de la liaison carbone-carbone. Cette mthode a t utilise pour la
synthse dune grande varit d e macrocycles. Lobtention de lactones macro-
51
cycliques se fait selon le schma donn dans la figure 3.21, dans lequel E est
un groupe lectrongatif.
Synthse de lactones macrocycliques par rupture dune liaison C-C dun

compos bicyclique intermdiaire.
Figure 3.21
Les exemples ci-dessous illustrent la mthode (69).

Les nolates de sodium des phnylsulfonyl-2 ctones (la-d)(Fig. 3.22) sont
alkyls par le cis-actoxy-4 chloro- 1 butne-2, dans le dimthoxy-thane;
lhydrolyse acide des actates, 2, a donn les drivs (cis-hydroxy-4 butnyl-2)-2, 3, avec un bon rendement. Le driv hydroxy-3 propyl, 8, a t
obtenu par addition de Michael de la cto-sulfone (I-a) sur lacroline et
rduction du groupe aldhyde par NaBH4. Les deux drivs de la cyclodcanone, 3a et 8, traits par NaH dans le benzne, ont donn respectivement les
lactones, 4u et 9 avec un rendement lev. Le groupe sulfone a t limin
par un grand excs damalgame de sodium et de phosphate acide de sodium
S02Ph
4
S02Ph
10
Figure 3.22 Synthese du dihydroambrettolide 6a et de Iexaltolide 10 partir de

phnylsulfonylctones (69).
52
dans MeOH/DME. Les lactones 4u et 9 ont conduit respectivement

Ihexadecanolide- 16 (dihydroambrettolide) 6u (aprs hydrognation) et au
pentadcanolide- I5 (exaltolide) Z, avec des rendements globaux respectifs
de 42 et 36%.
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
86
93
61
98
90
90
80
79
89
79
82
97
98
93
76
Le tableau 3.1 donne les rendements de tous les produits intermdiaires

isols au cours des synthses des lactones macrocycliques. On peut noter que
les ractions de passage aux macrocycles (tapes 3 + 4 et 8 -+ 9) se font
avec de bons rendements.
Un autre lectroattracteur trs efficace est le groupe nitro (E = NOz, voir
Fig. 3.21); grce ce groupement, certains des macrocycles cits plus haut
ont t obtenus avec des rendements encore suprieurs (69b).
Des cto-lactones (Fig. 3.23) macrocycliques ont t obtenues par rupture
de liaison C = C en faisant agir divers agents oxydants (anhydride chromique, ozone, acide m-chloroperbenzoque) sur des polymthylne-2,3 benzo-
R;
R ~ - R Z =- C H = CH - C H = CH n = 4-6.10
R2z
6
8
Figure 3.23 Synthse de cto-lactones macrocycliques par rupture dune liaison

C = C de polymthylne-2,3 benzo- et naphto-furannes (composs I et 3) et de
polymthylne-2,3 benzo- et naphto-pyrannes (composs 5 et 7) (70).
53
et naphto-furannes et sur des polymthylne-2,3 benzo- et naphto-pyrannes

(70). Les rendements en composs macrocycliques (2, 4, 6, 8 ) sont en gnral
assez bons (50-70 Yo).
Des cto-imides et cto-lactames (Fig. 3.24) macrocycliques ont t prpars
par oxydation des namines-lactames, 2, et des N-actyl-namines, 4, par
l'ozone ou l'acide m-chloroperbenzoque (7 1).
'
H 2 c m C O C 2 H ~ R N H ~ / H @ ,A * IH2Cln
Qo
I
2 R
n = 4-6,lO
0,(H2Cln
R = e , H 3 C
k
3
Rdt 25-75'/0
n = 4-6,IO
&
[O3
I
COCH3
iHzC*
w
1
COCH3
n - 4-6,lO
Rdt: 30-40%
Synthse de cto-imides (3) et de cto-lactames (5) macrocycliques par

oxydation d'namino-lactames (2) et de N-actyl-namines (4) (7 1).
Figure 3.24
La rupture de deux liaisons C = C a conduit la synthse de ttractones

macrocycliques (72). Ce procd trs lgant est dcrit dans la figure 3.25 :
la cyclopropanation des ttrakis (trimthylsily1oxy)-cycloalcadines, 1, (73)
Me3Si O
,OSi Me3
n = 7.8.10.12
Figure 3.25 Synthse de ttractones macrocycliques par rupture de deux liaisons

C = C (72).
54
conduit aux composes 2; traits par FeCI3 dans le DMF, les produits 2
donnent les ttractones 3 avec des rendements satisfaisants (33-47 YO).Les
mtaux de transition tels que Cu", Ni", Co" sont complexs par ces
ttractones.
3.3.3 Cyclisations sur support externe : Mtallodes

Les mtallodes, tels que Si, Sn, B, peuvent tre utiliss la fois comme
supports liaison covalente et comme sites ractionnels.
La construction du macrocycle s'effectue l'aide d'un groupe support,
G armature provisoire n au niveau duquel, par condensations successives,
s'difie le macrocycle souhait : celui-ci est libr de son support en fin de
synthse. Les htrocycles mtallodiques forms intermdiairement servent
de G moule chimique H (Fig. 3.26).
Substrat
Armature
provisoire
Moule chimique
Ractif
Produit
Figure 3.26
Armature
provisoire
Reprsentation schmatique de l'emploi de
((
moules chimiques D.
Les lments Si, Sn et B ont t choisis comme supports externes temporairement internes pour leur aptitude former des liaisons covalentes,
mtallode-htroatome, qui peuvent tre aisment rompues par une hydrolyse dans des conditions douces.
On peut ainsi former des cycles mtallodiques tels que ceux dcrits dans
la figure 3.27. Ceux-ci sont condenss ensuite avec une chane fonctionnalise
R'
Distannoxane
Si lazane
Figure 3.27 Cycles contenant des liaisons Sn-O, Si-N, Si-S.
Siladi thiane
55
aux deux extrmits. Le premier intermdiaire peut tre cyclique ou , dans

certains cas, ouvert (Fig. 3.28).
i_l> zx-
Figure 3.28
ou
GX
Possibilits de raction dun cycle mtallodique.
A partir dun cycle mtallodique plusieurs modes de cyclisation sont

possibles (Fig. 3.29).
a
.
\m
III
\
___--
Al
O0
AB
AB
ABAB
Figure 3.29 Modes de cyclisation possibles partir dun cycle mtallodique :

transannulaire (I), latrale (II), diagonale (III).
- La cyclisation transannulaire ( I ) ou diagonale ( I I I ) a lieu lorsque
linsertion de Z dsactive le site ractionnel voisin, et de ce fait entrane
lattaque de X sur lautre site (Fig. 3.30a) :
La cyclisation latrale ( I I ) (Fig. 3.29) se produit lorsque X se lie au
mme site, par exemple si la premire tape active la formation dune
deuxime liaison sur le mme site (Fig. 3.30b).
~
lai
i bl
Cyclisations transannulaire et diagonale provoques par la dsactivation

du premier site ractionnel (a); cyclisation latrale favorise par lactivation du site
ractionnel (b).
Figure 3.30
56
Lorsque les diffrentes branches sont fixes, les supports mtallodiques

sont limins. Suivant le type de macropolycycles pralablement forms
(modes I, II, III) les macrocycles obtenus seront de natures diffrentes : I
conduit deux macrocycles AB, I I et I I I donneront tous deux un macrocycle
trs grand ABAB (Fig. 3.29).
Les ractions passant par la formation de macro-bicycles et -tricycles, cette
mthode de prparation nest suprieure toute autre macrocyclisation qu
la condition que des effets d e rigidification et de direction favorisent
lobtention du produit voulu.
Le support distannoxane, I , est form par action de loxyde de dibutyltain
sur Ithylneglycol (Fig. 3.3 I). La raction avec un a, o-diisocyanate conduit
une double cyclisation, 2. Lhydrolyse de ce compos donne uniquement
le dicarbamate, 3 (74).
C H2-
CH,2
O/
2 Bu2SnO+ 2HO-CH2CH2-0H
------+ Bu2Sn
%Bu2
I
\
Cb-CHz
//O
2 O=C=N-ICH2),-N=
/O
C=O
Figure 3.31 Formation de dicarbamates partir dun distannoxane et da,

o-diisocyanates (74).
Pour n = 6, le rendement est de 35%, alors que pour la condensation

directe de lthylneglycol sur le diisocyanate, il est infrieur 5 %.
La condensation du distannoxane avec des chlorures de diacyle, (Fig. 3.32)
donne des ttralactones avec des rendements assez faibles, et non des
dilactones (75).
Les rnonosrannoxanes donnent galement les ttralactones (Fig. 3.33a)
(76a).
Cette raction se fait en deux tapes distinctes (voir schma figure 3.33b).
Dans un premier temps le dichlorure dacide ragit avec deux molcules de
stannoxane en donnant un driv 1. Celui-ci ragit avec une deuxime
CKO
cocl
0-0
57
U B u
o COCI ~
~iiactones
Tetra lactones
ClOC
0-
C O C l = ClOC
- [CH21n - COCI
= O-CH2-CH2-0
Figure 3.32 Formation de ttralactones partir de distannoxane et de dichlorures

dacide (75).
molcule de dichlorure dacide pour conduire la ttralactone, apres

expulsion par hydrolyse des supports mtallodiques de 2. Le compos
intermdiaire 1 est assez stable pour permettre lintroduction dun dichlorure
dacide diffrent du premier et obtenir ainsi une ttralactone dissymtrique.
Notons que dans cette raction la premire insertion dans la liaison Sn-O
dsactive la deuxime; ceci explique la fois la raction intermolculaire et
labsence de formation de dilactones.
Le mcanisme dcrit dans la figure 3.32 (attaque simultane sur le mme
groupe support) est en contradiction avec cette dsactivation de la deuxime
liaison Sn-O. La formation de ces ttralactones seffectue sans doute par
cyclisation diagonale (voir figure 3.29, mode III).
Remarque. Nous avons conserv ici la distinction entre distannoxane et
monostannoxane utilise par Shanzer dans ses premiers travaux. La structure
exacte de ces composs en solution est encore controverse. I1 semble
cependant tabli que les stannoxanes ont une tendance trs marque former
des complexes molculaires, essentiellement des dimres, en solution
(Fig. 3.34). La mise en vidence de ces dimres a t faite par diffrentes
58
Figure 3.33 Formation de ttralactones partir de monostannoxanes (a) et mcanisme possible (b) (76a).
mthodes (RMN, IR, tudes Mossbauer) (76b). La nature du diol de dpart

joue aussi un rle dans le phnomne dassociation.
Figure 3.34 Interconversion monomre-dimre dans les stannoxanes (76b).
59
Ces tudes ninfirment pas lensemble des rsultats dcrits plus haut (si ce
nest certains mcanismes postuls) car le distannoxane peut tre considr
comme une forme limite de 2. La structure dimre 2 permet cependant de
mieux expliquer certains rsultats; elle montre en effet plus clairement
ltroite interdpendance des quatre liaisons Sn-O.
La condensation dun distannoxane avec un anhydride damino-acide
chiral ( 2 a ou 2b, Fig. 3.35) a permis dobtenir des structures chirales ttralactoniques 3a ou 3b(77a) ayant tous deux la configuration syn. Le compos
anti 4 a aussi t obtenu en traitant le distannoxane I successivement par 1
quivalent d e 2a et 1 quivalent d e 26. La formation exclusive d e 3 est
explique par le fait que lattaque des molcules danhydride seffectue de
part et dautre des deux sites stannoxane pour des raisons striques (loignement maximum des groupes volumineux) (77b). Le mme argument permet
dexpliquer la formation en deux tapes de 4. Lintermdiaire dimrique 5,
sur lequel sappuie linterprtation des orientations relatives des chanes, est
donn dans la figure 3.35.
/dl
lbl
Figure 3.35 Synthses de ttralactones chanes latrales de configuration syn (3)

ou anti (4) (77a, 77b).
De nouvelles lactones macrocycliques prsentant u n axe d e symtrie

rotationnel ont t obtenues par condensation dune lactone tendue, la
propiolactone, sur un distannoxane (78).
Les molcules d e propiolactone (Fig. 3.36) sinsrent successivement dans
la liaison Sn-O et le produit macrocyclique est ensuite expuls, aprs
rarrangement et rgnration d u stannoxane.
Cette mthode a permis une nouvelle synthse totale de Ientrobactine,
transporteur biologique du fer (79a) (Fig. 3.37).
60
O ,c HZCH2,0
f
%Bu2
-t
t
1
2 no/.
2 , n=l
3 , n=2
4 , n-3
5 ,n = 4
6 , n-5
3 12%
6 2.4%
5 6.1%
Figure 3.36 Synthses de rotolactones partir de propiolactone et de distannoxane (78).
Id
I
[Bu2%
I OCHp C H z O i ]
Trit-NH
NHTrit
En t robac ti ne
Figure 3.37 Synthse de Ientrobactine laide de distannoxane (79a).
61
Lapplication la synthse de macrocycles nest quun des nombreux

aspects de la chimie des stannoxanes (79b).
Autres supports. La formation de macrocycles partir de silazanes ou de
siladithianes et de dichlorures dacide ou de diisocyanates est trs comparable
celle dcrite pour les stannoxanes (80, 81) (Fig. 3.38 et 3.39). Dans certains
cas le silazane, selon la nature de la diamine de dpart et le ractif utilis,
peut conduire des macrocycles difonctionnaliss (74b). En revanche, les
siladithianes donnent exclusivement des macrocycles ttrafonctionnaliss.
[4
\
[ c H ~ nI
7. R: Ph CH2
4, R=Et
N/cpo
\N
R
CH
C~H
,<
\R
3, R: PhCH2
5,R = E t
Figure 3.38 Formation de ttramides laide de silazanes (80).
CHZ-CH~
S- CH2
HSCHZC%SH
Me2SiCI2 +Me2Si
S-CHZ
1
CICO-ICH2ln-COCL
2
n:3,5,7,8
s,[IO
O* I5
ICH2in
\
O+
s,
(SHzln
/[*O
CH+H~;
3
Figure 3.39 Synthse de ttrathiolactones partir de siladithianes (8 I).
Dans le cas des amino-boranes, le bore sert en outre dagent activant (82).
Ce rle intervient au niveau de ltape (d) du schma ractionnel dcrit dans
la figure 3.40. Cette mthode fournit une voie daccs particulirement simple
aux alcalodes macrocycliques drivs de la spermidine. Les composs I , 3,
4 ont t obtenus avec un rendement global denviron 40 YO.Lalcalode 2 est
form par irradiation de I.
62
/-t!iA
Ph
R = PhCH = CHCO
2 , R
4 , R:
= PhCH L CHCO
PhCO
Clacinnine
Claliocinnine
Celabenzine
Synthse, par lintermdiaire damino-borane, dalcalodes drivs de la

spermidine a) CH2 = CHCN; b) CH2 = CHC02C2H5;
H2/Pt02.Note : le schma de
synthse indiqu est simplifi et trs gnral. Les composs 1 - 4 sont obtenus en
partant du prcurseur ouvert 5 ayant un groupe phnyle en position adquate (flche).
Lalkylation introduisant R en N6 est effectue sur le macrocycle 6(82).
Figure 3.40
3.3.4 Cyclisation sur support externe : cations mtalliques

Principe
a)
La synthse dun ligand macrocyclique, en prsence dun cation mtallique, a t utilise pour la formation de nombreux macrocycles. La prsence
du mtal induit la mise en place des ractifs dans des positions telles que la
macrocyclisation est trs favorise. Le vocable anglais template effect illustre
bien ce processus.
Ce type de mthode prsente des avantages et des inconvnients. Un des
avantages est laugmentation du rendement, par suite dune suppression
partielle ou totale des ractions concurrentes, polymrisation ou formation
de produits non cycliques. Un autre avantage est la possibilit dune
cyclisation slective : par le choix dun ion mtallique appropri, on peut
privilgier la formation dun certain macrocycle. Cependant, un des inconvnients est que le compos macrocyclique est gnralement coordin lion
mtallique et quil est parfois difficile de les sparer. En outre, ces mthodes
sont souvent spcifiques dun ion mtallique et ne peuvent pas tre gnralises. Malgr ces limites, elles se sont rvles trs utiles.
Deux types de processus peuvent tre envisags :
- les molcules sassemblent et se lient simultanment autour du cation
en une seule tape (Fig. 3.41a). La synthse des phthalocyanines en est un
exemple (Fig. 3.41b).
lassemblage dun type dlment autour de lion, suivi du pontage par
un autre lment structural (Fig. 3.42); cette mthode offre de plus larges
~
63
NIJ-N
ibl
L
CN
Figure 3.41 Cyclisation sur support mtallique partir dun seul lment structural
et en une tape (a); synthse de la phthalocyanine (b).
Figure 3.42 Quelques exemples des multiples possibilits de cyclisation sur support
mtallique partir de plusieurs lments structuraux.
possibilits de synthse que la premire car de nombreuses variantes sont

possibles selon la nature des groupes terminaux.
Le type d e produit macrocyclique obtenu dpend des facteurs dus :
- aux molcules composantes : taille, ractivit des groupes terminaux,
rigidit, gomtrie:
- au cation mtallique : taille, sites de coordination prfrs, gomtrie
de coordination.
On peut ainsi aboutir une grande souplesse et une grande varit.
Cependant, une analyse dtaille des facteurs qui interviennent est ncessaire
pour une utilisation planifie.
Dans les annes 1960, plusieurs groupes de chercheurs travaillant indpendamment ont ainsi synthtis divers ligands macrocycliques, de type
polyamine-imine, en utilisant les cations mtalliques comme supports.
Dans la raction d e Curtis (83) (Fig. 3.43), la premire tape est la
formation dun complexe thylnediamine-mtal, et la deuxime tape est la
condensation dun compos carbonyl, comme lactone, avec le complexe
64
pour donner un macrocycle; celui-ci renferme deux groupes imine et deux

groupes amine secondaire.
Figure 3.43 Formation d'un macrocycle par la raction de Curtis (83).
La condensation ne se fait gnralement bien que dans les cas o M =

Ni(I1) ou Cu(I1).
Cette raction in situ a t largement exploite en utilisant une grande
varit de combinaisons diamines-ctones- cations mtalliques (83).
Le degr d'insaturation des macrocycles peut tre modifi, notamment par
rduction. Sur le compos rduit, la dmtallation s'effectue facilement par
l'ion C N - et donne le ligand libre. La dmtallation sur les complexes non
rduits est plus dlicate car le macrocycle libre, possdant des fonctions
imine, est facilement hydrolys.
Dans les ractions dcrites ci-dessus, les intermdiaires ne sont en gnral
pas isols. Une approche diffrente de l'utilisation des cations mtalliques
comme support externe est apparue ds 1964. Elle consiste former d'abord
un chlate ouvert qui est ensuite trait par un ractif adquat pour former
le complexe macrocyclique. Le chlate ouvert peut tre obtenu en partant soit
d'un ligand pralablement synthtis, soit en le formant directement dans la
solution par effet de support externe (voir figure 3.42).
Mthodes de cyclisatioa
65
Par une approche de ce type, Jager a synthtis une srie de complexes

macrocycliques dont un exemple est donn dans la figure 3.44 (84a).
La nature du ligand peut tre modifie (remplacement du noyau aromatique par des chanes hydrocarbones 2 ou 3 atomes de carbone par
exemple); de mme, diffrentes diamines peuvent tre utilises pour la
condensation finale.
La prsence de groupes carbonyle dans ces complexes macrocycliques a
t exploite quelque vingt annes plus tard par Busch pour dvelopper la
chimie des cyclidnes (voir plus loin).
Un autre exemple ancien (84b) est donn dans la figure 3.45a; le complexe
intermdiaire, trait par le driv dibrom, conduit au macrocycle par des
ractions de S-alkylation.
Plus rcemment, des complexes du Zn2+ et du C d Z +ont t obtenus
partir d'amino-2 benznethiol et de diactyl-2,6 pyridine (84c) (Fig. 3.45b).
Ibl
Ethanol
MiCH3COO 12
(Actone - DMF 1
i M=Zn,Cd )
H3C'C
aN.,*
*,*'ND
.\
II
j
:M:.I
II
S.,'
2CH3COOH
Formation d'un macrocycle par une double S-alkylation l'aide d'un

driv dibrom (a); synthse de la bis (benznethiazoline) 3 et formation des
complexes 4 (b)(84c).
Figure 3.45
Le ligand est stabilis par formation du complexe et ne peut tre dissoci

de l'ion mtallique. Les groupes thiolate conservent un pouvoir nuclophile
66
suffisant pour ragir avec les halognures dalkyle (Fig. 3.46); laddition dun
compos dibrom permet lobtention dun complexe macrocyclique.
4
12
CH3
Figure 3.46
CH3
Ractions de S-alkylation de fonctions thiolate complexes (84c).
Un aperu des multiples possibilits de ractions de cyclisation conduites

en prsence dun cation mtallique est donn dans ltude suivante (85). En
prsence dun mtal divalent, Ni2+, Cu2+, Co2+, une o-phnylnediamine
(Fig. 3.47) se condense avec des composs dicarbonyls pour donner, suivant
les proportions relatives des deux ractifs, soit le complexe macrocyclique 3,
soit le complexe ouvert 4. Ce dernier peut conduire, par traitement avec la
diamine approprie, aux macrocycles 3 ou 5. Trait par un large excs
dthylnediamine, le compos 4 subit une raction de transamination pour
donner le macrocycle 6. Toutes les ractions dcrites ci-dessus se font avec
des rendements apprciables.
R = - N = N G ,
Figure 3.47
Diverses possibilits synthtiques partir des composs I et 2 (85).
67
Le complexe 3 peut tre dmtall en milieu anhydre (acide chlorhydrique

dans l'thanol absolu); le ligand libre ainsi obtenu permet la formation de
nombreux complexes [Fe", Ru"].
Notons enfin que les substituants R peuvent tre des groupes potentiellement utilisables pour des constructions ultrieures.
b) Orientation des condensations ( I

et un compos dicarbonyl
I ) ou (2
+ 2) entre une diamine
Afin d'tudier les mcanismes de formation des bases de Schiff et isoler

des intermdiaires de raction, Nelson et coll. ont effectu l'tude trs
dtaille d'une srie homogne. Un premier aspect envisag est l'orientation
des condensations (Fig. 3.48).
L'orientation vers les produits rsultant de la condensation, soit d'une
molcule de diamine avec une molcule de compos dicarbonyl (1
I), soit
2), dpend de la nature
de deux molcules de chacun des composants (2
NH2
NH2
ii
1"
c-c
IlII
-I I
c-
e
4
Figure 3.48 Condensation d'une molcule de diamine et d'une molcule de compos

dicarbonyl : produits macrocycliques forms selon les proportions relatives de 1 et
2, la nature de ces ractifs (longueur de la chane) et le type de cation utilis (86).
68
des composants et du cation mtallique qui sert de support (86). La premire

tape conduit dans tous les cas au produit 3 rsultant de la raction, en
prsence de cation mtallique, dune molcule de diamine avec une molcule
de compos dicarbonyl.
A partir de 3 :
- la condensation intramolculaire conduit au produit 4 (1
I).
- Si la diamine a une chane trop courte pour joindre les deux extrmits
du compos dicarbonyl, ou si elle est trop rigide pour sadapter par pliure,
on obtient le cycle 5 (2
2).
- Si le cation est gros par rapport la taille de la cavit (1
1), il se
forme encore le compos (2
2).
Le type de coordination peut galement jouer un rle dans lorientation.
Un groupe NH2 fortement coordin latralement dans lintermdiaire 3
favorise la condensation (2
2), notamment lorsque des htroatomes X sont
prsents dans la chane de la diamine (Fig. 3.49).
Figure 3.49 Condensation [2+2] par coordination latrale du groupe NH2 dans
lintermdiaire 3 de la figure 3.48; X = htroatomes (O, N, S).
La coordination (< axiale )) du cation dans lintermdiaire 3 (Fig. 3.50) peut,

I). En outre, la coordination du cation
au contraire, favoriser le produit ( 1
peut activer le groupe carbonyle.
Figure 3.50 Condensation [ 1 + 11 par coordination axiale du cation dans lintermdiaire 3 de la figure 3.48.
Prcisons que leffet du cation peut sexercer sur les divers intermdiaires
mentionns dans la figure 3.48.
69
Effet d e la taille relative d u cation et d e la Cavite'. En l'absence de cation

mtallique, la raction d'une diactyl-2,6 pyridine avec la dioxa-3,6 octanediamine- I ,8 donne uniquement des oligomres.
En prsence de divers cations (Mg'+, Mn*+, FeZ+,etc.) la condensation est
du type (1 + I ) et la formation du macrocycle a lieu avec un bon rendement
(Fig. 3.51). La cavit du cycle 15 atomes est assez grande pour loger ces
diffrents cations de petite taille (87).
Figure 3.51 Condensation [ 1 + 11 en prsence de Mg2' (proportion des ractifs

1 :I :1) (87).
En prsence de Ba2+,PbZ+,Ag+, la condensation est du type (2

conduit au cycle 30 atomes (compos 4, Fig. 3.52).
(O"'
to
H2N
-+
NH2
O>
H2N
O
3
\
4 , BaZ+
Figure 3.52 Condensation [2+2] en prsence de BaZ+(86a).
1
1
2) et
70
La raction de cyclisation a t particulirement tudie dans le cas de la

condensation en prsence de Ba2+(86a). On a pu montrer ainsi que la
formation du macrocycle passe par un intermdiaire ouvert (2
1), I , qui
peut tre isol et ultrieurement cyclis par addition de diactylpyridine.
Par ailleurs ce compos intermdiaire 1 peut conduire au macrocycle en
labsence de tout autre ractif (diamin ou dicarbonyl); ainsi I dissous dans
le mthanol donne 4. Le mcanisme est indiqu dans la figure 3.52 :
a ) raction bimolculaire par attaque nuclophile dune fonction amine dun
des composs I sur la liaison C = N dun autre complexe I ;
6) rgnration de la fonction imine par limination dune molcule de
diamine ;
c) attaque nuclophile intramolculaire de la fonction amine non coordine,
sur le carbone de la liaison C = N, avec limination dune seconde molcule
de diamine et obtention de 4.
Les ractions de transamination jouent donc un rle essentiel dans le
schma propos. Les proportions relatives des diffrents ractifs dterminent
la nature des espces isoles. La rversibilit de la transamination a t
vrifie; si le complexe [4, Ba2+]est trait par deux quivalents de dioxa-3,6
octanediamine-1,8 le compos ouvert 1 se reforme.
Cette transamination aise offre de larges possibilits synthtiques
(Fig. 3.53) - le complexe dinuclaire du plomb du ligand 4, trait par un
excs dthylnediamine conduit au macrocycle 5 18 atomes; - 4 trait par
la dioxa-3,6 octanediamine-1,8 en prsence de Mg donne le macrocycle 6(86a).
Figure 3.53 Formation des macrocycles 18 et 15 atomes partir de 4, par des

ractions de transamination en prsence de cations mtalliques (86a).
71
Signalons quavec Cu+ le ligand 4 forme un complexe dinuclaire dont

les 2 cations peuvent lier de petits substrats tels que O H - , Ni-, imidazolate
(86b, 88). U n complexe htrodinuclaire Cu+, Ni+ a t galement prpar
avec ce ligand(89).
Effet d e la nature des sites sur le type d e condensation. La nature des sites de
coordination est un autre facteur qui dtermine le type de macrocycle obtenu
(1
1 ou 2 + 2). Ceci a t mis en vidence en tudiant la condensation
de la diactyl-2,6 pyridine avec diverses amines (90).
La raction avec la dioxa-3,6 octanediamine- 1,s en prsence de Pb(SCN),
conduit au macrocycle (2
2) sous la forme de complexe dinuclaire
[Pb2(2,2,2-N,0,)(SCN),1 avec un rendement suprieur 80 Yo (Fig. 3.54a). En
revanche, la condensation effectue avec la diaza-3,6 octanediamine- 1,8 ou
la diaza-4,7 dcanediamine-l,lO, donne les complexes ( I
1) mononuclaires; respectivement [Pb(2,2,2-N5)(NCS),] et [Pb(3,2,3-N5)(NCS),]
(Fig. 3.54b).
Me
Jw<
Me
iJ l
X = NH,m =n = 2
2 , 2 , 2 - Ng
X = N H , m = 3 , n = , 3,2,3-N5
(61
X=O.m=Z,n=Zi
2,2,2 - N & ,
Figure 3.54 Complexe dinuclaire dun macrocycle [2+2] form a partir de la

diactyl-2,6 pyridine et de la dioxa-3,6 octanediamine- 1,8 en prsence de Pb(SCN),
(a); Complexes mononuclaires de macrocycles [1+ I ] forms partir de la diactyl-2,6 pyridine et des diaza-3,6 octanediamine-1,8 et diaza-4,7 dcanediamine- I , I O
fb) (90).
Les dimensions relatives du cation et de la cavit ne suffisent pas

expliquer les diffrences observes entre la diamine oxygne et les diamines
azotes sur la chane. Lanalyse structurale du complexe dinuclaire montre
que les ions mtalliques sont plus proches des atomes dazote que des atomes
doxygne (90). Cette constatation a permis de postuler un schma expliquant
le droulement des deux ractions (Fig. 3.55).
La conformation du ligand dans lintermdiaire I, form en premier lieu,
peut contrler le droulement de la raction. Quand X = NH, la forte
coordination dans lintermdiaire favorise la fermeture plutt que le double-
72
Figure 3.55 Intermdiaire postul pour la formation des macrocycles de la figure

3.54;suivant la nature de X, la raction sera de type [2+ 21 (X = O ) ou [1 + 11 (X = NH);
M = Pb (90).
ment. Quand X = O, linteraction avec le cation est plus faible, et est en

comptition avec celle du solvant; il se forme alors une chane non replie
qui conduit un doublement (90).
Contraction et extension de cycle sous contrle du cation. La raction dans le
mthanol de la diactyl-2,6 pyridine (1 quival.) avec l a dithylnetriamine
(2 quival.) en prsence dun sel de cation alcalino-terreux (1 quival.) donne,
temprature ordinaire, les complexes [ML,] XZ,xHzO (X=CIOC ou N03-,
x = O ou 1) (Fig. 3.56).
Quand cette raction est conduite dans des proportions 1 :I :1 de ractifs
(avec les mmes cations lexception de Mg*+)et sous reflux, les complexes
d u macrocycle LZ sont obtenus (9 1).
L3
Figure 3.56 Raction de la diactyl-2,6 pyridine avec la dithylnetriamine en

prsence dun cation mtallique : ligands forms selon les proportions relatives des
ractifs, les conditions opratoires et la nature du cation (91).
Le rsultat surprenant est la formation dun cycle 18 atomes (Lz) au lieu

du cycle 24 atomes (L3) attendu (Fig. 3.56). La structure de ce ligand L2
a t confirme par la diffraction aux rayons X de son complexe avec lion
baryum.
Diffrentes expriences ont permis la fois dexpliquer la formation du
macrocycle LZet de dterminer certaines de ses proprits. Le chauffage dans
le mthanol sous reflux des complexes de L, ( lexception de celui de Mg+)
73
conduit aux complexes macrocycliques de L2, et ceci en labsence de tout

autre ractif. Le mcanisme de formation est du mme type que celui dcrit
dans la figure 3.52, auquel sajoutent des tapes de formation des cycles
imidazoline. Les complexes de L i sont donc des intermdiaires de la
formation de L2.
Une autre srie dexpriences a permis de dmontrer que la formation des
macrocycles 18 atomes est strictement contrle par la nature des cations.
En effet le traitement du complexe SrL, (ClO,), par Ag CIO, conduit au
complexe dinuclaire Ag, L, (CIO,), du macrocycle 24 atomes. Ce complexe, trait par BaBr, redonne le macrocycle Ba L, (Clod),. La rversibilit
L, + L, est donc possible et elle est dpendante de la nature du cation.
Le cycle Lz peut tre considr,comme rsultant de laddition nuclophile
des deux fonctions amine secondaire de Lj sur les carbones des deux liaisons
C = N situes de part et dautre du macrocycle. Les deux cycles imidazoline
ainsi forms sont rejets lextrieur du grand cycle qui passe de 24
18 atomes. Les mcanismes dextension et contraction de cycle sont donns
dans la figure 3.57.
Figure 3.57 Mcanismes dextension et de contraction des cycles Lz et L, (91).
Notons que le ligand de dpart L, est un bon complexant (heptadentate)

de nombreux cations de transition (92).
e) Synthse de ligands par exo- ou endo-supports

Les composs 3a et 3c de la figure 3.58 ont t obtenus partir des mmes
produits de dpart mais par deux mthodes totalement diffrentes. Dans le
premier cas la raction est conduite en prsence de cations mtalliques : Ni2+,
Cu2+ou Co2+(exo-support) (93a). Dans la deuxime mthode, le support fait
partie intgrante dun des partenaires de la raction de cyclisation (endosupport) (93b). La condensation de lo,o-diformyloxalanilideavec lorthophnylnediamine (et ses drivs) conduit, dans des conditions normales de
concentration (0,25 M par litre), aux macrocycles 3 (Fig. 3.58). Les rendements sont comparables ceux obtenus avec les cations mtalliques comme
supports (93a).
74
Rdt
65 %
66%
57%
Figure 3.58 Macrocyclisation facilite par maintien, l'aide de liaisons hydrogne,

d'une conformation favorable de I (93b).
On voit clairement sur la figure que la conformation de 1 apte se cycliser

est maintenue par deux liaisons hydrogne, ce qui explique que des conditions de haute dilution ne soient pas ncessaires.
d) Synthse de ligands contenant une superstructure

Nous verrons en dtail, dans la deuxime partie, que les macrocycles
porteurs de sites d'interaction (O, N, S etc.) sont des complexants de choix
pour les cations mtalliques. Cet important aspect explique le grand nombre
Figure 3.59 Ligand ayant une superstructure (a) et synthse de ce type de compos (b). Les substituants ther vinylique dans 3 sont obtenus par mthylation du
prcurseur dicarbonyl synthtis selon la mthode de Jager (voir un exemple

figure 3.44). Pour 4 utilis dans la figure 3.60 R=(CH,),, R = C H , (94,95).
75
de laboratoires qui portent depuis vingt ans leurs efforts vers lobtention de
complexants de ce type. Plus rcemment une sophistication nouvelle a t
introduite par la ralisation ddifices plus complexes (Fig. 3.59a) dans
lesquels le mtal complex sert de point dancrage des petites molcules
( 0 2 , CO, etc.) afin de les activer (94,95).
Le pont R dans ces ligands bicycliques permet la formation dune cavit
dont il dtermine la taille et la forme. Cette cavit est proche dune des
positions de coordination du mtal; elle est bien visible dans la reprsentation 2. En outre, ce pont sert protger et isoler de lextrieur ce site de
coordination du mtal afin de le laisser disponible pour fixer un substrat; le
nom de (( dry cave )) a t suggr par Busch pour ce type de complexe (96).
Un complexe du nickel de ce type a t prpar partir dun autre
complexe ttracoordin (Fig. 3.59b).
Ce complexe du nickel (II) a servi de produit de dpart pour la prparation
dun complexe du cobalt (II) (Fig. 3.60), plus intressant du point de vue
bioinorganique (95a).
HCllg1,Zn
CH3CN
IZn Cl&
L,Co(Ul
Figure 3.60 Transformation dun complexe de Ni(I1) en complexe de Co(I1). La

structure de ce dernier est donne dans la figure 3.61 (95a).
76
Le ligand nest pas altr au cours de cette transformation. Le cobalt (II)

est ttracoordin (plan carr) et la cavit est bien forme (Fig. 3.61a).
Figure 3.61 Structures du complexe L, Co(I1) (a) et du complexe dinclusion de

-NCS : L, Co(III), (NCS),Cl (b). [Daprs D.H. Busch et coll. J. Am. Chem. Soc. 102,
3283 (1980).]
Ce complexe permet lentre de petits ligands dans la cavit; ainsi il peut

tre oxyd par divers ractifs, Ce4+, NOPF, ou lair, en prsence de X- =
NCS-, N,- et NCO-, pour donner les complexes correspondants du
cobalt (III), Co (L)X,+ (Fig. 3.61b). Diffrents complexes analogues du
Co (II) peuvent lier des molcules doxygne dune faon comparable celle
de ligands biologiques (95b).
e) Utilisation dun cation mtallique comme support pour la synthse des

catnanes
Les mthodes de synthse des catnanes sont limites et ont linconvnient
de mettre en uvre un grand nombre dtapes qui conduisent des rendements faibles (97).
Leffet de support dun mtal de transition a t rcemment appliqu la
synthse de ces composs par J.-P. Sauvage et coll. (98). Ils avaient observ
antrieurement la formation dun complexe pseudo-ttradrique trs stable
entre le cuivre (I) et la diphnyl-1,lO phnanthroline [Cu(dpp),]+ (Fig. 3.62).
Dans ce complexe, les deux ligands sont encastrs lun dans lautre (98,99).
Cette proprit a permis de construire les mtallo-catnands (ou catnates)
(98) selon le schma synthtique donn dans la figure 3.63. Ltape clef de
cette mthode est la formation du pr-catnate 3 partir de 1 et 2 en prsence
de Cu (I). On voit que la structure encastre de 3 place les deux fonctions
phnol dans des positions relatives favorables pour que lattaque ultrieure
par le compos diod 4 conduise au cupro-catnate 5.
77
Cul dpp 1;
dPP
Figure 3.62 Encastrement de deux ligands (dpp) autour du cation Cu(1) (98, 99).
Cu [ CH3CN ;1
HO
Figure 3.63 Schma de synthse dun mtallo-catnane (98).
Bien que le catnate et le catnane diffrent uniquement par la prsence

dun atome de cuivre et que la connectivit de liaison du squelette organique
soit la mme pour ces deux composs, leurs formes molculaires, dtermines
aux rayons X, sont totalement diffrentes (100) (Fig. 3.64).
78
Figure 3.64 Structures aux rayons X du catnate de Cu (I) et du catnane. [D'aprs

C. Pascard et J.P. Sauvage et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 244, 1985 (loo)].
3.3.5 Ractif support. Metathse de cycloolfines

La mtathse des olfines, induite par des catalyseurs homognes ou
htrognes, implique une rorganisation des liaisons aboutissant une
redistribution des 2 moitis alkylidne (Fig. 3.65).
A
LJ
>+(
O
C -0
Figure 3.65 Raction de mtathse des olfines.
La mtathse des cycloolfines, dans les conditions de haute dilution,

produit des macrocycles de divers types (101). Ainsi la raction de mtathse
intermolculaire (Fig. 3.66) conduit un macrocycle (( double .
Figure 3.66
Mtathse intermolculaire de cycloolfines (101, 102).
79
Ce dine macrocyclique 3, une fois form, peut subir des ractions de

mtathse intramolculaire (101, 102). Du fait de la grande taille du macrocycle, des torsions peuvent se produire avant la raction de mtathse
(Fig. 3.67).
Q=P
Figure 3.67 Raction de mtathse intramolculaire dun dine macrocyclique ayant

subi une torsion de 1800 (101, 102).
Suivant le degr de torsion (1800, 3600, 5400) subi par la molcule 3

(Fig. 3.68) les composs obtenus aprs mtathse sont respectivement : la
bande de Mobius 4, le catnane 5, le nectinodane 6.
O1
. u
111
360
u u
2
L
Ill
Figure 3.68 Types de composs obtenus suivant le degr de torsion du cycle 3 soumis
la mtathse : bande de Mobius (4), catnane (51, nectinodane (6).
La raction de mtathse a t ralise partir de cyclododcne, dans le

n-pentane, en prsence dun catalyseur WCl6-EtAICI2-EtOH ( 1 02). La prsence doligomres 24, 36, 48, 60, 72 et jusqu 168 atomes de carbone a
t mise en vidence.
Ltude de la fraction des oligomres les plus lourds, en spectromtrie de
masse jusqu 3700, a permis de conclure la formation de catnanes C72+
C72, C71
C84 et (2x4
Cg4.
3.4 AUTO-ASSEMBLAGE DUNITS RIGIDES

Cet auto-assemblage peut avoir lieu grce la combinaison de plusieurs
facteurs : rigidit des lments, strochimie de la raction et repliement des
conformations.
80
3.4.1 Synthse de porphyrines

Des composs de ce type avaient t obtenus pour la premire fois par H.
Fischer (103).
La synthse des porphyrines a fait lobjet de trs nombreux travaux, et
nous ne donnerons ici quun aperu trs sommaire sur cette question, de
nombreux ouvrages et revues ayant t consacrs cette classe de composs.
a) Condensation ttrapyrrolique
Treibs et Haberle ont examin les voies daccs au cycle porphyrine
partir de pyrroles (104).
La raction d u pyrrole avec lacide formique (Fig. 3.69) ne donne des
rsultats satisfaisants quavec les 0, B-dialkylpyrroles ou les carboxy-alkylpyrroles (voie I).
La synthse de la porphine partir de pyrrole non substitu est ralise
par action de laldhyde, suivie doxydation (voie II).
0
NH
HC02H
O2
voie I
HCHOl
voie II
Porphine
Figure 3.69 Obtention de la porphine par deux types de condensation ttrapyrrolique (104).
Tableau 3.2 Rendement en porphyrine obtenue a partir de pyrroles et daldhydes
Aldhyde
Pyrrole
Pyrrole
<<
<<
<<
<(
<<
<<
Dimthyl-3, 4 pyrrole
Dimthyl-3, 4 pyrrole
Diphnyl-3, 4 pyrrole
~
Formaldhyde
n-Butyraldhyde
n-Laurylaldhyde
Benzaldhyde
p-Chlorobenzaldhyde
p- Mthoxybenzaldhyde
p-Nitrobenzaldhyde
Benzaldhyde
Formaldhyde
Formaldhyde
(Daprs A. Treibs et coll., Ann. Chem. 718, 183, 1968.)
Rdt en
porphyrine YO
< 1
5,5
3
23,5
19,5
22,5
7
3
773
20
81
Ces deux voies sont reprsentes schmatiquement (sans les substituants)

dans la figure 3.70. On admet que la formation d e la porphine a lieu par des
tapes successives.
-6H
Porphine
Figure 3.70
H2
Leucopor phine
Reprsentation schmatique des tapes de formation de la por-
phine ( 1 04).
Les rendements en porphyrine varient beaucoup (Tableau 3.2) suivant la

nature de l'aldhyde et les substituants du pyrrole (104, 105).
b) Formation de porphyrine partir d'alcool pyrrolique

Une tude cintique de la raction d'autocondensation (Fig. 3.71) d e
I'hydroxymthyl-2 pyrrole a t effectue dans divers solvants et des
tempratures diffrentes, en prsence ou non d'acide (106).
82
CH20H + 312 O2 -Porphine

H
Figure 3.71 Formation de la porphine par auto-condensation de lhydroxymthyl-2
pyrrole (106).
Les rendements les plus levs sont obtenus dans les xylnes et lthylbenzne, en labsence de catalyseur et des tempratures modres.
c) Synthse de porphyrines encombres

Les octa-alkylporphyrines et, pour la premire fois locta-isopropylporphyrine, ont t prpares (Fig. 3.72) par oxydation anodique dthers thylniques (a), suivie de la cyclisation du produit de couplage obtenu (b), dbenzylation (c), et condensation avec le formaldhyde (d) (107).
R
\CH-CH
I \
CH-OR
RO-CH
2
A R-CH = CH-OR
OCH~OCH~
R=C2H5, nCbH9,CH (CH312

R= C2H5
CO2CH2 Cg Hg
3
R
Rdt (3-5)
35-5Z0/0
Synthse doctaalkylporphyrines partir dthers thylniques. (a) oxydation anodique dans le mlange MeOH/NaClO,/lutidine-2,6; (b) C6H,CH,C02NH2;
(c) H,/Pd; (d) HCHO/O,/CH,COOH/pyridine (107).
Figure 3.72
Les porphyrines octasubstitues (mais non substitues en mso) peuvent

tre obtenues galement avec des rendements levs, par condensation du
formaldhyde avec divers pyrroles disubstitus-3,4, en milieu acide (108)
(Fig. 3.73) (Tableau 3.3).
Dans le cas o R # R, quatre isomres sont possibles, et on obtient
effectivement un mlange.
83
R
1-7
Figure 3.73 Synthse de porphyrines octasubstitues, par condensation de formaldhyde avec des pyrroles disubstitus-3,4; R et R sont donns dans le tableau 3.3 ainsi
que la nature des produits I - 7. Lalternance rgulire de R et R dans la figure est
fortuite et ne correspond pas la structure du produit final; il se forme un mlange
disomres (voir texte) (108).
Tableau 3.3 Rendement en porphyrine octasubstitue obtenue a partir de formaldhyde

et de divers R,R-3,4 pyrroles
Rdt Yo
Pvrrole
4
5
R = C~HS
R = CHT
R = CH3
R = CH,
R=Ph
6
7
R = R = C H 3
R
R = C,H,
I
2
3
R
R =
R =
R =
96
64
92
CH,CO
CHjCO
COGHs
COGHI7
C02C2Hs
52
86
16
65
(Daprs E. Legoff et coll., Tetrahedron Letters 1469, 1977.)
Ces mlanges peuvent tre utiliss pour une transformation ultrieure;

ainsi la rduction au diborane du mlange disomres (Fig. 3.74) donne
loctathylporphyrine avec un trs bon rendement.
1 mlange disomres I
Figure 3.74
res (108).
Rdt QI%
Formation doctathylporphyrine par rduction dun mlange disom-
84
3.4.2 Thiaporphyrines
Des analogues de porphyrine incorporant des cycles thiophne ont t
synthtiss. Ainsi la condensation dun thiophne diformyl avec un diacide
tripyrannique conduit au driv monothiophnique (1 09) (Fig. 3.75).
I
R
R: CH3
R= C2H5
Figure 3.75 Synthse de monothiaporphyrines (Rdt
12 %) (109).
Une ttraphnyl-dithiaporphyrine a t synthtise (Fig. 3.76) par raction

du pyrrole avec le bis(phnylhydroxymthyl)-2,5 thiophne, en milieu
acide (1 1O).
XH
Cu Ci,NH4Ci
Ar
HCI
EtOH, Mqi01
OH
H2S,MeOHL
Ag OAc, Na OMe Ar
OH
OH
[ O 1 H+
a
OH
Figure 3.76 Synthse dune ttraphnyl-dithiaporphyrine (Rdt
Ar
=
10 %) (1 IO).
De nouveaux systmes macrocycliques aromatiques voisins des porphyrines et des corroles ont t obtenus par des ractions dextrusion de S ou
so2 (1 11, 112).
La synthse de dioxa-2 1,24 corroles, par condensation des acides dipyrromthane-dicarboxyliques-5,5 avec le diformyl-5,5 bifuryle-2,2 donne le
produit cherch avec un faible rendement (7 %) ( I 12) (Fig. 3.77). Par contre
le rendement atteint 27 30 Yo, si lon part de sulfure de bis(formy1-5 furyle-2).
Le schma propos (Fig. 3.77) met en jeu lextrusion du soufre i partir dun
macrocycle intermdiaire I, non isolable ( 1 12).
85
Le soufre est le groupe qui facilite la cyclisation et sert de support

temporaire.
HBr
Figure 3.77
Synthse de dioxa-2 1,24 corroles (1 12).
3.4.3 Composes ttrahtrocycliques voisins des porphyrines

Diffrents types dhtrocycles ont t incorpors dans des difices
macrocycliques ( 1 13).
a) Sous-units pyrrole
Le premier macrocycle possdant une sous-unit htrocyclique (pyrrole)

a t synthtis par A. Baeyer en 1886, par condensation du pyrrole et d e
lactone, en prsence dun acide minral ( I 14) (Fig. 3.78); le rendement est
de 90 O h .
MeQMe
\ I
Me
Me
Figure 3.78
Me
Me
Macrocycle sous-units pyrrole (1 14).
Dautres aldhydes ou ctones (cyclohexanone par exemple) ont t

condenses avec le pyrrole ( 1 15).
Les composs ttrapyrroliques peuvent servir de base ldification d e
systmes macropolycycliques si des chanes latrales fonctionnalises sont
86
introduites dans la molcule. Ce dernier rsultat a t obtenu, dans l'exemple

donn dans la figure 3.79, avec un rendement de 50 YO(1 16a).
X.
/
Figure 3.79 Formation de systmes ttrapyrroliques substitus par des chanes

fonctionnalises (a). Structure du driv octacyano (6) [C. Pascard et coli., structure
non publie].
Sur ce compos I de nombreuses substitutions remplaant X = C1 par

d'autres groupes ont t ralises (1 16b). Ainsi le driv octacyano, dont la
structure aux rayons X est indique dans la figure 3.79b, a t obtenu (1 16c).
b) Sous-units furanne
Les ttraoxaquatrnes constituent la classe de composs la plus nombreuse des macrocycles renfermant les cycles furanne. Le compos
16 chanons a t synthtis par condensation du furanne et d'une dialkylactone, catalyse par un acide (Fig. 3.80). Les rendements sont en gnral
faibles, par suite de la formation prdominante de polymres ( I 17). Ils ont
t amliors depuis, grce l'utilisation d'ion mtallique servant apparemment de support externe (voir ci-aprs). De nombreux intermdiaires peuvent
tre isols et transforms, dans certains cas, en systme macrocyclique, par
traitement en milieu acide (1 13).
p
a:
/
4
+ RzCO
-*
W
\ A
R
R
\ I
O /
R
\ I
R R
Figure 3.80 Synthse de ttraoxaquatrnes et intermdiaires isolables (1 13, 117).
87
Laugmentation du rendement en produit cyclique par addition de cations

tels que Li+, Ca2+,Zn2+,Mg*+(118) ou de mtaux de transition (Mn*+,Ni2+,
Cu2+)(1 19) semble tre essentiellement due un effet de pH. Les arguments
en faveur dun effet de pH plutt quun effet de support externe (bien que
celui-ci ne puisse tre totalement exclu dans certains cas) ont t dvelopps
par Rest et coll. (120). Ils se basent sur diffrentes constatations. Si leffet de
support externe jouait un rle prpondrant, la grande varit de cations,
diffrents tant du point de vue de la taille que de laffinit pour les sites
oxygns, devrait entraner :
- la formation de macrocycles ayant des tailles diffrentes (ce qui nest
pas observ) ;
- labsence deffet de certains cations tels que Mn2+, Ni2+,Cu2+,ceux-ci
ayant peu dattirance pour les sites oxygns (selon le principe HSAB); or
ces cations donnent dexcellents rsultats.
De plus, en labsence de cations mtalliques, laugmentation de la
concentration en acide chlorhydrique entrane une nette augmentation de
rendement. Finalement, il a t dmontr que laddition de sels neutres (LiCl,
NaCI, NaBr, etc.) des solutions dacides forts entrane une augmentation
de lacidit de la solution. Par consquent, leffet de support attribu un
cation est compliqu voire annihil par un effet de pH (120); il convient donc
dans ce cas dtre prudent en ce qui concerne linterprtation de linfluence
dun cation.
c) Sous-units thiophne
Un grand nombre de macrocycles de cette classe ont t prpars.
La formation des ttrathiaquatrnes exige, pour la raction de Ihtrocycle avec lactone (Fig. 3.8 I), des conditions ractionnelles plus nergiques
(acide sulfurique 72 %) que dans le cas des quivalents pyrroliques et
furanniques; les rendements sont faibles (121).
Me Me
\ /
tie Me
Figure 3.81
Synthse dun ttrathiaquatrne (121).
Dautres composs de la mme srie ont t obtenus (Fig. 3.82) en

condensant le bis(1ithia-5 thinyl-2)-2,2 propane avec le bis(formy1- ou
actyl-5 thinyl-2)-2,2 propane (1 22). Les rendements restent cependant trs
faibles ( - 5 Yo).
La synthse dun macrocycle thiophnique pont silicium (Fig. 3.83) a t
ralise par condensation du bis(lithi0-5 thinyl-2)-2,2 sila-2 propane avec
le dichlorodimthylsilane dans le ttrahydrofuranne, O OC(1 23).
88

Me
Me
Me
Me
HO
Li
Me
HO R
R :H
R=Me
Synthse de ttrathiaquatrnes par condensation dun driv dilithi

avec un compos diacyl (122).
Figure 3.82
R d t = 16%
Figure 3.83 Synthse dun macrocycle silathiophnique (1 23).
d) Combinaison de sous-units dgfrentes
I1 existe un grand nombre de macrocycles renfermant au moins deux

sous-units htrocycliques diffrentes, telles que pyrrole et furanne.
La synthse des ttraoxaquatrnes conduit, comme nous lavons vu, de
nombreux intermdiaires qui peuvent tre isols et caractriss ; traits par
le pyrrole et lactone dans des conditions acides, ils conduisent une srie
de (( composs croiss n (1 24).
3.4.4 Macrocycles phnol-aldhyde

La condensation dun phnol et dun aldhyde en milieu acide conduit
gnralement un mlange complexe de produits de poids molculaire lev.
Cependant, il est connu depuis fort longtemps que la raction de certains
phnols, comme le rsorcinol, avec des aldhydes tels que le benzaldhyde
ou le salicylaldhyde, donnent des composs cristallins dont la structure na
pu tre tablie que rcemment.
a) Condensation du rsorcinol avec le benzaldhyde

Cette raction de formation du macrocycle 1 en milieu acide a t tudie
par Hogberg qui a mis en vidence lobtention de deux octaphnols ttramres stroisomres (125) (Fig. 3.84).
89
1
R-CgHs ,
Figure 3.84
R'= H
Macrocycle obtenu par condensation du rsorcinol avec le benzald-
hyde (125).
Le produit cintique ( l u ) qui est l'isomre prdominant en dbut d e
raction se transforme en produit thermodynamique (ib), qui est obtenu avec
un rendement suprieur 80 Yo si on prolonge le temps de raction (voir les
courbes des rendements dans la figure 3.85).
go
-z
80
70
50
d LO
a
30
M
10
*
9
10
Tempsi heums 1
Figure 3.85 Rendements en oligomres macrocycliques l(a) et I(b) en fonction du

temps. [D'aprs A.G.S. Hogberg, J. Am. Chem. Soc. 102, 6046, 1980 (125)J.
hi'
Re
1 Id1
Re
Re
Ra Re
Rd
llbl
Figure 3.86 Stroisomres macrocycliques : (a) produit cintique, (b) produit thermodynamique. Ra = Ar, Re = H; par souci de clart, les substituants OR' sont
symboliss par un trait (125).
90
Une tude RMN sur des drivs octabutyriques ( R = COC3H7, figure 3.84) a permis dattribuer la strochimie des deux isomres. Lisomre l a possde une conformation chaise alors que lisomre Ib a la
conformation bateau (Fig. 3.86).
Dans lisomre l a , de type chaise, les groupes phnyle Ar sont axiaux, par
paire, de chaque ct du plan du macrocycle (symtrie C2h).Dans lisomre Ib
de type bateau, les 4 groupes phnyle Ar sont axiaux, du mme ct du plan
du macrocycle (symtrie ( 2 2 , ) .
La stroslectivit de la raction a t attribue la combinaison de trois
facteurs : les interactions striques intramolculaires dans les units triphnylmthane, la rversibilit de la cyclooligomrisation, les diffrences de
solubilit entre les deux composs macrocycliques (1b est le moins soluble).
b) Condensation du phnol avec le formaldhyde

Cette raction conduit des oligomres cycliques connus depuis longtemps
et obtenus par plusieurs procds partir de phnol et de formaldhyde, en
prsence de base (126).
Une tude rcente a t consacre des macrocycles, drivs du tert.butylphnol, appels (( calixarnes H qui prsentent diverses proprits intressantes (127).Quelques exemples sont donns dans la figure 3.87. Ils possdent
des cavits dune dimension adquate pour permettre la formation de
complexes avec certaines molcules organiques ou avec des cations; la
prsence de groupes fonctionnels permet de modifier la solubilit, le pouvoir
complexant et larchitecture polycyclique. Ils constituent des modles de
cyclodextrines.
0 OH
OH
R
HO
OH
HO
OH
181
i61
ICI
Figure 3.87 Exemples de calixarnes; R = tert.buty1. Le signe [ ] indique le nombre

dunits phnol par macrocycle (1 27).
La nature des produits macrocycliques obtenus dpend des conditions de

la raction. Le p.tert.butylcalix [8] arne, octamre cyclique, est isol avec des
rendements pouvant atteindre 64 Yo, partir dune raction en une tape, en
prsence dune trace de base. Le p.tert.butylcalix [6] arne devient le produit
91
Figure 3.88 Structure aux rayons X du p.tert.butylcalix [8] arne. [Daprs G.D.
Andreetti et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 533, 1981 (128a)l (Noter que la
structure est celle de Iocta-actate).
majoritaire avec une quantit d e base plus grande; le rendement est de 74 YO

avec lhydroxyde de rubidium. Le ttramre cyclique est obtenu avec un
rendement de 20 25 YO,par un processus en 3 tapes.
Une tude aux rayons X a confirm la structure de Ioctamre (128a)
(Fig. 3.88).
Structure aux rayons X du clathrate p-tert.butylcalix [4] arne : Tolune

[Daprs G.D. Andreetti et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1005, 1979 (l28b)l. Nous
remercions le Professeur Andreetti qui nous a procur cette figure.
Figure 3.89
92
La recristallisation du calixarne ttramrique dans le tolune donne u n

complexe dinclusion avec une molcule d u solvant: sa structure a t
dtermine aux rayons X (128b) (Fig. 3.89). Dans la fixation de lespce
a invite , les groupes tert-butyle jouent un rle important.
Les calixarnes ont certaines analogies avec les cyclodextrines, comme la
forme torique des molcules, et lexistence dune cavit intramolculaire. Des
diffrences importantes existent cependant entre les deux classes de composs; les cyclodextrines sont bien solubles dans leau, leurs cavits sont
lipophiles alors que les calixarnes sont insolubles dans leau et que la
prsence de fonctions phnol rend leurs cavits polaires. Du point de vue des
proprits complexantes, les cyclodextrines forment dans leau des complexes
dinclusion de bonne stabilit avec des substrats organiques (aromatiques
essentiellement): en revanche, pour les calixarnes ces complexes ne sont
pratiquement observs qu ltat solide.
c) Condensation du vratrol avec le formaldhyde

Cette raction a t dcrite ds 1915, mais avec cependant une excusable
erreur dattribution de structure d u produit obtenu ( 1 29a).
Cette condensation effectue en milieu acide (Fig. 3.90) donne un mlange
d e trimre (produit majoritaire) et de ttramre. La condensation de lalcool
dimthoxy-3,4 benzylique donne les mmes produits ( I 29b, 130a).
Me0
OMe
Me0
Me O
OMe
Me O
/ aJ
OMe
ibJ
Figure 3.90 Trimre (a) et ttramre (6) obtenus par condensation du vratrol et du
formaldhyde, ou de lalcool dimthoxy-3,4 benzylique (129b, 130a).
Ltude R M N , sur une large chelle de temprature, montre que le

cyclotrivratrylne (Fig. 3.90a) a une structure rigide et que la molcule ne
OCH3
OCH3
Figure 3.91
OCH3
Mobilit conformationnelle du cyclottravratrylne (130b).
93
subit ni inversion ni rotation. Cette rigidit a t confirme par la rsolution

dantipodes optiques de certains drivs du cyclotrivratrylne ( I 30c).
Le ttramre par contre est plus flexible, avec une pseudo-rotation possible
autour des groupes mthylne (130b) (Fig. 3.91).
d) Rplication dun driv du cyclotrivratrylne

Le cyclotrivratrylne forme des solvates cristallins avec de nombreux
solvants, aromatiques ou autres. En combinant cette proprit la possibilit
daccs des cyclotrivratrylnes chiraux, Collet et coll. ont labor une
nouvelle famille de composs aptes complexer efficacement des molcules
organiques (1 3 I a).
Une macrocage, le (&)-bis(cyclotrivratrylnyle),4,
a t synthtise
(13 1b); la symtrie & chirale provient de larrangement spatial de six rsidus
aromatiques achiraux quivalents (Fig. 3.92b).
Lauto-condensation, catalyse par un acide de lalcool l a a conduit au
trimre (C3)(+)-2a qui a t transform en compos (C,)(+)-Ze, par
lintermdiaire de 2b,c,d (Fig. 3.92a).
La raction de (C?)(+) - 2e avec liodure Ib dans Ihexamthylphosphorotriamide en prsence de soude aqueuse a donn le driv (C3)(2)- 3, de
I b)
Figure 3.92
Exp. A
__
Exp. B
.......-. (-)
...
. ( f ] - 3 .~~
............ ~ - . ~ - ~ [ ] - 4
- 3 ..
~ . ..
..~
.. .
~ .
....{+]
.
-4
Formation du (D,)-bis (cyclotrivratrylne),4 (13 lb).
94
conformation couronne, comme le cyclotrivratrylne. Trait par lacide

formique 9 0 0 C pendant 30 minutes, il est cyclis en un seul produit
racmique
k)- 4 (Fig. 3.92b, Exp. A). La strochimie de cette raction
a t tablie en partant dun prcurseur 2e optiquement actif (Exp. B) : la
transformation du triphnol (+) - 2e en ( - ) - 3 optiquement actif, puis en
+) - 4 optiquement actif a dmontr que la cyclisation intramolculaire
3 + 4 est une rplication strospcifique, le nouveau cycle (4)ayant la
mme chiralit que le cycle (C3) form tout dabord. La macrocage 4 forme
un complexe trs stable avec le chloroforme.
Le compos 4 est le premier reprsentant dune nouvelle famille appele
les cryptophanes. Dautres molcules de cette classe, synthtises plus rcemment, complexent le chlorure et le bromure de mthylne, le chloroforme, le
bromoforme (1 32).
(a)(
(a)(
e) Cavitants
Le nom de cavitant a t propos par Cram pour des composs organiques
synthtiques qui contiennent des cavits imposes, assez grandes pour loger
des petites molcules ou des ions. Dans ces composs la cavit prexiste
la complexation dun substrat, ce qui nest pas le cas pour les therscouronnes ni dans une certaine mesure pour les cryptants. Dans ces deux
classes, ltat libre, la cavit est plus ou moins occupe par le ligand
lui-mme. La cavit ne se forme pleinement que lors de la complexation du
substrat par une rorganisation conformationnelle.
Le compos de duplication du cyclotrivratrylne que nous venons de voir,
la famille des sphrants que nous voquerons plus loin, sont des modles de
cavitants car leurs cavits sont organises en cours de synthse et non lors
de la complexation. Ne rentrent pas dans la classe des cavitants les calixarnes dont la mobilit conformationnelle est trop grande. Cependant certains
dentre eux servent de produits de dpart pour de nouveaux types de cavitants
synthtiss par Cram et coll. (133).
R
H--!
R
1, R=H
2, R = B r
R
3, R = H
4 , R=Br
5,R = CO2 CH3
Figure 3.93 Formation des cavitants 3 - 5 partir de I - 2 ( 1 33).
95
Ainsi (Fig. 3.93) en traitant le compos I , dcrit par Hogberg (125), par
BrCHzCl en milieu basique on obtient le cavitant 3. Le compos 4 est
synthtis de faon analogue partir d e 2, il peut tre transform facilement
en 5.
Les modles molculaires et les spectres RMN montrent que les
contraintes conformationnelles imposent aux cavitants 3-5la forme dun bol
support par une base forme de 4 groupes mthyle (134).
Trait par 4 quivalents de dichloro-2,3 diaza- 1,4 naphtalne et un excs
de potasse dans le dimthylformamide, le compos I a conduit au cavitant
en forme de vase 6 (Fig. 3.94), qui peut exister sous la forme (( compacte ))
6a ou (( allonge )) 66. Ce nouveau cavitant 6 est uniquement sous forme 6a
25 OC et au-dessus et exclusivement sous forme 66 - 100 OC et audessous ( I 33, 134).
*Daprs le modle molculaire de 6a la cavit est assez grande pour
contenir une molcule de paracyclophane [2,2] ou 12 molcules deau.
dial
6/bi
Figure 3.94 Structure compacte (a) ou allonge (b) dun cavitant (133, 134).
Une autre srie d e cavitants a t synthtise. Ce sont des oligomres

macrocycliques (Fig. 3.95) composs de 4 ou 6 units dithylbenzofuranne ( 1 35).
Le compos I a la forme dune selle haute et, daprs les modles
molculaires, contient 2 cavits denviron 12 A de long, 4,3 A de large et 3,4 A
de profondeur.
Les 4 atomes doxygne sont dans un mme plan, et dlimitent un trou
qui peut contenir diffrentes espces telles que CH?, N H ? + ou CS.
Le macrocycle 2 est u n produit secondaire de la raction, il contient une
grande cavit denviron I l x 7 x 7 A. Les six atomes doxygne sont dans un
mme plan. Des rotations synchronises des groupes aryle autour des liaisons
Ar-Ar sont possibles dans le modle, mais provoquent une dformation de
ces liaisons. Dans sa dimension maximale, la cavit peut contenir 7 cycles
benzniques, un dans le plan des atomes doxygne, 3 autres empils dun
ct dun plan perpendiculaire au premier, et les 3 derniers de la mme
manire de lautre ct.
96
Contrairement aux autres cavitants, les macrocycles 1 et 2 sont plus

solubles dans le benzne, le tolune ou les xylnes que dans CH2C12 ou
CHCIj, ce qui sexplique par ladquation de la taille de leurs cavits celle
des cycles benzniques. Cristallis dans le benzne, le compos 2 donne un
solvate cristallin mais qui perd trop rapidement le benzne pour tre tudi
aux rayons X.
Et
CI
Figure 3.95 Oligomres macrocycliques du dithylbenzofuranne (135).
fl
Sphrants
Historiquement les sphrants sont les premiers reprsentants de la classe

des cavitants.
Le sphrant 1 a t synthtis (Fig. 3.96) en 6 tapes partir de p-crsol
dont le couplage oxydant a donn tout dabord Ioligomre 2, qui a t brom,
puis mthyl pour donner 4. Ce compos par traitement avec le butyl-lithium
conduit Iaryl-lithium qui, par couplage oxydant laide de Fe(AcAc)3,
donne 5. Le complexe 5 est ensuite transform en 6 qui peut tre dcomplex
pour donner l(136).
Les structures cristallines de 1 et 6 (Fig. 3.97) sont trs voisines, ce qui
dmontre que la complexation nentrane pratiquement aucune modification
conformationnelle.
Les six atomes doxygne dlimitent une cavit octadrique prforme au
cours de la synthse, et impose par la rigidit des cycles benzniques ainsi
que par lencombrement des groupes mthoxyle. Trois de ces groupes
pointent vers le haut et les trois autres vers le bas par rapport au plan moyen
du macrocycle assurant ainsi une trs bonne protection de lintrieur de la
cavit. Ce sphrant est le meilleur ligand connu pour les ions Li+ et Na.
I1 est aussi trs slectif pour ces ions car K + , Rb, Cs, Mg+ et Ca+ ne sont
pas du tout complexs.
97
3
CH3
CH3
2 , R:X=
3,R = H , X = B r
4 , R:CH3,
5,M = Li , X = F e c i 4
6, M = L i , X = CI
X:Br
Figure 3.96 Synthse du sphrant 1. (Rendement global partir du para-crSOI

6%) (136).
Figure 3.97 Structures aux rayons X du sphrant 1 et de son complexe avec le cation
Li [Daprs D. Cram et coll., J. Am. Chem. Soc., 103, 5594, 1981 (136)l.
La chimie des sphrants sest largement diversifie (Fig. 3.98) par Iintroduction dans le systme macrocyclique dunits anisyle et dures cycliques 1,
ainsi que par la synthse dhmi-sphrants, 2, 3 (137).
98
Me
1
Sphrants (I) et hemi-sphrants (2, 3) (137).
Figure 3.98
3.5 POLYETHERS MACROCYCLIQUES

COMPOSS COURONNE
3.5.1 Mthodes generales de synthse
Bien que quelques exemples d e polythers cycliques aient t cits dans
la littrature avant les travaux d e Pedersen, c'est lui que l'on doit la synthse
de nombreux composs d e ce type et la mise en vidence de leur aptitude
complexer les cations, alcalins ou autres ( 1 38).
(I :
Mthode V
2 NaOH +CIRCI
)(
:>R+ZNaCi
Mthode W
)(,"ls,,c
+2NaOH+CI -T-CI
+():I:]",()
Ex::
+()lI:::()
+4NaOH+ZCiUCI
(3 :ycl
2 Na OH
-0
2 NaCl + 2 H20
Mthode X
MthodeY
I.3-D
2H20
21
4 NaCl
+ 2
--O
4 H20
) ( ~ ~ ~ ~ ~ ) ~
2 NaCl
2H20
(4
Figure 3.99
Modes de formation d'thers-couronnes (139).
99
Depuis ces travaux, des centaines de polythers macrocycliques ont t

synthtiss, des centaines de publications leur ont t consacres en une
vingtaine dannes et de nombreuses revues ont paru (1 39). Quelques
mthodes de formation sont reprsentes dans la figure 3.99a.
Les schmas (Fig. 3.99b) illustrent mieux les diffrentes approches synthtiques.
Le premier compos dcrit par Pedersen est la dibenzo-18 couronne-6,
obtenue partir de catchol et dther bis-chloro-2 thylique, dans le butanol
en prsence de soude, avec un rendement denviron 45 Yo (Fig. 3.100). Son
produit dhydrognation est un mlange de 2 isomres de la dicyclohexyl-18
couronne-6.
Figure 3.100 Synthse de la dibenzo-18-couronne-6(138).
Les macrocycles tant synthtiss essentiellement en tant que ligands pour

la complexation des cations, des htroatomes autres que loxygne ont t
incorpors dans ldifice macromolculaire. Etant donn labondance de la
littrature nous nindiquerons ici que les grandes familles avec quelques
rfrences. Dans la deuxime partie, plus de dtails sur la synthse et les
proprits seront donns pour certains de ces composs.
a) Polyaza-macrocycles et autres macrocycles polyhtroatomiques

Les polyaza-macrocycles constituent un vaste ensemble de complexants
efficaces pour un grand nombre de cations de transition (55, 140). Quelques
exemples ainsi que la nomenclature de ces composs sont donns dans la
figure 3.101.
1121ane N4
il41 ane N4
il31 ane
N4
Figure 3.101 Structure et nomenclature de ttra-azamacrocycles. [Selon la nomenclature propose par D.H. Busch, Znorg. Chem. 11, 1979, 19721.
100
Plus rcemment les formes protones d e macrocycles trs grands (24 38

atomes) (Fig. 3.102) se sont rvles tre des complexants d'anions (141).
i24lane N6
[32lane N6 , n = 7
[381ane i46 , n = l
i321ane
Na
Figure 3.102 Structure et nomenclature d'hexa- et octa-aza-macrocycles (141).
De nombreux macrocycles contenant des atomes de soufre comme ceux

dcrits dans la figure 3.103 ont t synthtiss (139, 142).
Figure 3.103
Macrocycles renfermant des atomes de soufre (139, 142).
Figure 3.104 Utilisation du soufre comme support temporaire dans la synthse des
cyclophanes (143).
Mthodes de cyclisatioa
101
Une importante application de certains macrocycles soufrs, mise au point

par Boekelheide, mrite d'tre signale; c'est l'utilisation du soufre comme
support temporaire facilitant la cyclisation dans la synthse des cyclophanes
(Fig. 3.104). La transformation des liaisons C-S-C en doubles liaisons par
extrusion du soufre est ralise par rarrangement de Stevens suivi d'limination d'Hofmann (143).
D'autres htroatomes, phosphore ( I 44), arsenic (1 45), tain ( 1 46) ont aussi
t incorpors dans des macrocycles (Fig. 3.105).
f [C"218\
Ph2 Sn
SnPh2
i CH 2 18
Figure 3.105
Macrocycles comportant divers htroatomes (144- 146).
b) Macrocycles fonctions latrales

Ce groupe de composs s'est dvelopp plus rcemment et est en pleine
expansion. Ces macrocycles se caractrisent par l'adjonction de chanes
latrales possdant des sites liants (Fig. 3.106).
'N
HO2 CH 2c'
Figure 3.106
"'
N j
CHZ
COZH
Macrocycles chanes latrales.
102
Les points dancrage sont surtout les atomes dazote et de carbone. Le nom
de Lariat a t propos pour ce type de ligand (147).
3.5.2 Introduction de sous-unites cycliques

De nombreux thers-couronnes renfermant diverses units htrocycliques
ont t synthtiss (1 13).
Ainsi (Fig. 3.107) le bis-hydroxymthyl-2,5 furanne, obtenu partir de
sucrose, trait par le ditosylate de ttrathylneglycol, en prsence de
tert.butylate d e potassium dans le ttrahydrofuranne a conduit un furannopolyther ( I 48).
Figure 3.107 Synthse dun furanno-polyther macrocyclique (148).
Un noyau pyrimidine a t incorpor dans des thers-couronnes

(Fig. 3.108), en traitant la dichloro-4,6-pyrimidine par le sel disodique du
dithylneglycol. La mme raction effectue avec le sel disodique d u
1) 5 et (2
2) 6(149). Tous les
trithylneglycol conduit aux produits ( I
rendements sont cependant faibles.
Figure 3.108 Ethers-couronnes comportant un cycle pyrimidine (149).
De nombreuses autres sous-units cycliques ont t intgres dans ldifice

macrocyclique, pyridine, bipyridine, thiophne (1 13, 150).
3.5.3 Introduction de sous-unites chirales

La reconnaissance chirale, par un ligand macrocyclique, implique la
prsence dune cavit convenable pour assurer une bonne complexation, ainsi
que des barrires d e chiralit. Pour quil puisse y avoir discrimination chirale,
un seul des nantiomres du mlange racmique doit tre complex fortement
par le macrocycle.
I03
Les premires synthses de macrocycles chiraux (Fig. 3.109) ont t

ralises par Wudl, ii partir de Lproline ou de D-v-phdrine (151).
OH
LACOZne
H
L-Proline
&-a;
NHMe
O/d
r.L",.Ph
-ephedrine
Ib I
Me Me
Figure 3.109 Synthse de macrocycles chiraux partir de L-proline (a) ou de

(b).
(a)
i:
o-C,H,(OCH2COC1)2; ii :
LAH;
iii :
o-C6H4(CH2Br)2/NaH/DMS0.(b) i : o-C,H,(OCH,-CO-ONP), (Np =pnitrophnyle);
ii : LAH; iii : o-C,H,(CH2Br),/NaH/DMS0 (151).
D-y-phdrine
Diffrents laboratoires ont labor toute une classe de composs chiraux

drivs de la couronne [18-0-61, ce macrocycle tant, comme nous le verrons
dans la deuxime partie, particulirement apte complexer les ions NHd+
et RNHj+. L'dification du macrocycle se fait l'aide de synthons assez
facilement accessibles partir de carbohydrates. Nous ne mentionnerons que
quelques exemples, de complexit croissante, de ce vaste domaine.
Une unit dithylneglycol chirale, sous la forme de fragment anhydro-2,5
D-mannitol, D- 1, a t introduite dans un ther-couronne (152). La synthse
du compos D-2 (Fig. 3.110) s'effectue par condensation de D - 5
(NaHIDMSO) avec le ditosylate du ttrathylneglycol (rendement 19 %), le
compos D-5 tant obtenu en plusieurs tapes partir de D-1.
R' O
H'
Figure 3.1 10 Synthse d'un ther-couronne renfermant une unit dithylneglycol

chirale (1 52).
Le cycle ttrahydrofurannique a t choisi pour ses proprits

complexantes et son aptitude assurer le maintien des structures macrocycliques. L'ther-couronne forme effectivement (dans CDC13) des complexes
extrmement stables avec les cations alcalins et les ions NH4+ et RNH3'.
Les diols a - D - 7 et a-D- 9, condenss avec les tosylates correspondants,
a - D - 8 et a - D - IO (Fig. 3.1 1 la), ont donn respectivement les bis-glucosides 2,3 :2',3'- a a - D D - 3 et 2,3 : 3',2'- aa-DD-4, et les bis-galactosides 2,3 :
2',3'- a a - D D - 5 et 2,3 :3',2' - a a - D D - 6 (1 53) (Fig. 3. I 1 1b).
104
Ph
Ph
2.3 : 2',3'- a a - DO -3
2.3 Z 3 - a a - 0 0 - 5
2.3, 3',2'-a-00-4
2 . 3 , 3:2'-aa- 00-6
Bis-glucosides (DD-3 et DD-4) et bis-galactosides (DD-5 et DD-6)

macrocycliques ; produits de dpart (a) et macrocycles forms (b)(1 53).
Figure 3.111
Une autre mthode de synthse (Fig. 3.112) des isomres a a - D D - 4 ( a ) et

a a - D D - J ( b ) , partir du benzylidne-glucopyranoside I et de 2b, a t
dcrite ( I 54).
Xs
I
Ts
p - Tosyle
Ph
Figure 3.112 Synthse des macrocycles DD-4 (a) et DD-3 (b) partir du benzylidne-glucopyranoside 1 et du ditosylate du dithylneglycol 2b (154).
105
Llimination des groupes protecteurs benzylidne des isomres 3 permet

la synthse de nombreux drivs partir des fonctions alcool ainsi libres ( 1 54b).
De ses tudes antrieures Stoddart a dduit que la reconnaissance chirale
de sels R- ou S-PhCHMeNH3+ Clod- ( R ou S-(1)HC104-) pouvait tre
augmente en intgrant dans le ligand plusieurs rsidus ayant des tailles
diffrentes, cela pour assurer une bonne complmentarit des volumes avec
lun des nantiomres de ( R S ) ( I ) HC104, et en corollaire, une moins bonne
complmentarit avec lautre. La figure 3.1 13a montre la disposition des
substituants gros (G), moyen (M) et petit (P) dans les formes R et S. Afin
de tester la validit de ses hypothses Stoddart a synthtis le macrocycle
DDD-5 renfermant 2 rsidus D-3 et 1 rsidu D-6(155) (Fig. 3.1 13b). Les
cercles G, M et P symbolisent limportance des volumes disponibles sur la
face du ligand; il en rsulte que lisomre S est lnantiomre complmentaire.
I al
HiPl
( R I - I HCIOi,
( S I - 7 HCIO,,
0-3
0-6
3.113 Disposition des substituants dans les isomres R et S de

PhCHMeNH, (a); macrocycle DDD-5 et produits de dpart D-3 et D-6 (b)(155).
Figure
Le macrocycle DDD- 5 manifeste effectivement une lgre reconnaissance

chirale en faveur de lisomre ( S ) - I HC104 (voir figure 3.113a).
Stoddart conclut de ces rsultats que les thers-couronnes chiraux contenant 3 rsidus carbohydrate disposs trigonalement ont plus daptitude
choisir entre les seis nantiomres que ceux renfermant 2 de ces rsidus
disposs diagonalement.
Un rcepteur chiral adapt aux cations ammonium primaires doit de
prfrence :
- tre un polyther macrocyclique de type 18-C-6,
106
- possder des groupes fonctionnels directement rattachs au cycle afin

de permettre la construction de rcepteurs spcifiques,
- tre un macrocycle chiral de configuration absolue connue (1 56).
Lehn et coll. ont synthtis divers polythers macrocycliques fonctionnaliss et chiraux par une synthse de Williamson drive de celle dcrite par
Seebach (157) : condensation du dialcoolate de thallium des -drivs de lacide
( K R ) - (+) tartrique avec les a, o-dihalognures.
Diffrentes approches synthtiques sont possibles : en une tape (voie A,
Figure 3.1 14a) ou en deux tapes (voies B et C); la voie A a t la plus utilise.
Suivant la nature du dihalognure et la voie utilise, le macrocycle form sera
le monomre (n = 1), le dimre (n = 2) ou dans certains cas le trimre
(n = 3). Les ractifs et les macrocycles obtenus sont donns dans les figures
3.114b et 3 . 1 1 4 ~ .
La raction entre IC et 2a donne un mlange contenant en majorit le

macrocycle 3a (dimre) et un peu de compos 7a (trimre).
Quand le ractif dihalogn possde un grand nombre datomes, la
formation du monomre est possible; ainsi la raction entre IC et le diiodure
2c conduit un mlange de 8a (monomre) et 9a (dimre).
La raction entre IC et 2d conduit au macrocycle 6 possdant deux noyaux
pyridine; finalement la raction de IC avec 2e donne les macrocycles II, 12,
13.
De manire analogue, la raction entre l e et 2a conduit 3b qui peut tre
transform par hydrolyse acide en bis-imide 5.
Les composs lfet l g sont les ractifs de dpart pour la synthse en deux
tapes (Fig. 3.114a, voies B et C).
Un macrocycle extrmement important est le ttraacide 3c qui est obtenu
par hydrolyse acide de 3a. Ce ttraacide peut tre transform en ttrachlorure
dacide 3 d et en dianhydride 3e. Le ttraacide 3c est le produit de dpart pour
la synthse des drivs 4b 4e; le compos 4a pour sa part est obtenu par
rduction de 3a.
Les rendements varient beaucoup suivant les cas :
[18]-O6(CONMe2)+3a :
20 Yo
[27]-09 (CNMe2)6,7a :
1 2 YO
[15]-05(CONMe2)2,8a :
13 Yo
[30]-0i~(CONMe2)4,9a
:
13 Yo
Figure 3.1 14 (a) Schma de synthse de polythers macrocycliques fonctionnaliss

et chiraux, (b) produits de dpart, (c) macrocycles obtenus (156).
107
X = CONMe2
lbi
xLoR
OR'
7
X=COOH,R=R=H
? / a ) X = COOEt,R=R=H
/QLy
YnoY
2/aI Y = I
ZlbI Y = OTs
Z l C l Y =OCH?CH2I
2 / d I Y = CH2r
T/b I X = CONMe?.R=R'= H
Ilr I X = CONMe;, R: R'z T I
I l d l X: CONHMe,R=R'=H
I /el X = CONHMe, R: R = TI
I I f l X - CONMe2,R=H, R = l C H ~ 1 2 0 l C H 2 l ~ 1
I /gI X = CONMe2. R = R'= (CH2I20l CHZ l 2 I
(cl
"1
X
17;
COJ
3 l a l X = CONMe2
31bl X = CONHMe
3 / c l X - COOH
3 l d l X= C O C l
31fl X: CONln-Bu12
3/91 X = H
4 / a l X = CH2NMe2
4 ( b l X = CH20H
4 f c I X = CH20Ts
4 / d I X = CHZCN
& / e l X = CH2COOH
8 / a I X = CONMe2
6 l b l X = COOH
f r l X = COOMe
7 / a l X =CONMe2
7 / b l X = COOH
108
Des composs du mme type, prpars par cette mthode, ont t transforms
en thers-couronnes portant une fonction acide et un groupe amide longue
chane alkyle (158) (Fig. 3.1 15).
8 I:O
9 I:1
6 1=0
7 1.1
4 n.4
5 n.5
I f a l m:7
lib1 m = 13
l i r l m.17
10 I=O
11 I = 1
Z/al m = 7
Z f b l m.13
z i r l m=17
2fdl m=3
Figure 3.115 Synthse de macrocycles fonctionnaliss et lipophiles (158).
3.5.4. Cyclooligomerisation cationique de loxyde dthylne

a) En prsence dun acide de Lewis
Lunit de base des polythers macrocycliques tant lenchanement
-CH*-CHz-O-, une voie daccs logique devrait tre la cyclooligomrisation
de loxyde dthylne. Dale et coll. ont tudi cette approche. Le traitement
de loxyde dthylne par BFJHF ( I : 1) 1 % dans le dioxanne conduit en
effet un mlange de produits cycliques : cyclo (-CHl-CH2-0),, mais les
rendements (Tableau 3.4) sont assez faibles (159a).
Tableau 3.4 Pourcentage en produits cycliques forms par oligomrisation de loxyde
dthylne par BFJ/HF
10
11
40
15
Le mcanisme de cette raction a t tudi laide de produits

marqus (1 59b). Ainsi la cyclooligomrisation de loxyde dthylne 4 par
BF3 dans CH2C12a t ralise en prsence successivement de dioxanne-1,4,
de 9-couronne-3, de 12-couronne-4, de 15-couronne-5, et de 18-couronne-6
109
(ces oligomres cycliques tant non marqus); chacune de ces expriences est
conduite en prsence dun seul de ces cycles. Ces diffrents macrocycles, non
deutris, sont intgrs (par transformation en ion oxonium) dans le cours
gnral de la raction. La nature des produits obtenus, leur degr de
deutriation, permettent de suivre de faon prcise le cheminement de la
raction.
Par une analyse rigoureuse, lvolution en fonction du temps de toutes ces
ractions a permis de tirer les conclusions suivantes (Fig. 3.1 16) :
8
(ai X
8
X=-BF
Oligomrisation de loxyde dthylne : croissance de la chane (a,b,c,d)

et longueur ncessaire pour obtenir une cyclisation directe (d + e+ f) ( I 59b).
Figure 3.116
- seul ladduit a de BF3 sur le cycle tendu 3 chanons peut initier

loligomrisation ;
- les ions oxonium intermdiaires b et c ragissent prfrentiellement
avec le monomre et ne conduisent pas aux produits cycliques dioxanne-1,4
et 9-couronne-3 ;
- le ttramre est le cycle le plus petit qui peut tre form directement
partir de loxyde dthylne. En effet ltat de transition linaire e, de type
SN2 (Fig. 3.116), impose que la chane ait une longueur minimale ce qui est
le cas pour la formation du ttramre f;
- une chane en croissance (Fig. 3.117) na, tout moment, que deux
possibilits : soit, en prsence de monomre, poursuivre sa croissance, soit
se cycliser en labsence de monomre;
110
Figure 3.117 Croissance de la chane ou cyclisation suivant la quantit prsente de

monomre (1 59b).
- le cycle form peut voluer d'un grand nombre de manires (Fig. 3.1 18).
On voit que les voies 1 et 11 conduisent au trimre, les voies 5, 7, 8, 10, 1 1
au dioxanne. Ainsi s'explique la formation de ces deux produits qui ne sont
pas obtenus directement, comme nous l'avons signal plus haut. Le dioxanne,
produit thermodynamiquement le plus stable, se forme en abondance car il
est l'ultime compos des cycles de dgradation. I1 se forme enfin des
macrocycles de diffrentes tailles.
16
Figure 3.118
Possibilits d'volution du systme C (voir Fig. 3.117) (159b).
111
Les figures 3.1 18 et 3.1 19 permettent de comprendre comment les

mcanismes de formation ont t mis en vidence, grce aux expriences
mentionnes plus haut, savoir la raction doligomrisation doxyde
dthylne-4 en prsence de 18-couronne-6 (ou dautres macrocycles non
deutris).
I E
Figure 3.119 Oligomrisation de loxyde dthylne-4 en prsence de [18-06]. Les

liaisons marques par un trait pais symbolisent les units -CD,-CD,- (1 59b).
Laddition de une, deux ou trois molcules doxyde dthylne-4 sur le

macrocycle donne respectivement les produits A, B (Fig. 3.119) et C
(Fig. 3.1 18). Cest lidentification, par spectromtrie de masse, de tous les
produits de dgradation de A, B, C q u i a permis de postuler les mcanismes
de la figure 3.1 16 (159b).
b) En prsence de sels mtalliques

En effectuant Ioligomrisation par BFj en prsence de sels mtalliques les
rendements sont trs nettement amliors en produits cycliques 12, 15 et
18 atomes (1 59c) (Tableau 3.5).
I1 est noter que seuls ces trois macrocycles se forment. Les cations
semblent jouer un double rle. Tout dabord, leffet de support assure un
enroulement correct de la chane autour du cation, et favorise ainsi la
cyclisation. En outre, la charge positive du mtal joue un rle de protection
des macrocycles forms en empchant la formation du sel doxonium, point
de dpart de la dgradation conduisant au dioxanne.
112
Tableau 3.5 Oligomrisation de l'oxyde d'thylne par BF3 en prsence de sels

mtalliques; pourcentage des diffrents oligomres cycliques formes
Yo Ttramre"
Sel
-
LiBF4
NaBF4
KBF4
KPFtj
KSbF6
25
50
50
40
50
40
40
1O0
1O0
45
20
-
50
10
10
35
20
20
5
5
4
-
IO
40
CSBF~
Ca(BFd2
Sr(BF4),
Ba(BF4),
AgBF4
Hg(BF4)2
Ni(I5F.A
Cu(BF4)2
Zn(BF4),
% Hexamre'
15
30
25
-
20
RbBF4
% Pentamreb
50
45
30
30
70
60
90
35
10
5
90
80
"Tetraoxa-1, 4,7, 10 cyclododcane. Pentaoxa-1, 4,7, 10, 13 cyclopentadcane. ' Hexaoxa-1, 4,

7, 10, 13, 16 cyclo-octadcane.(D'aprs J. Dale et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 295 (1976).)
3.5.5 Cyclisation sur support

a) Etude cintique d e l'effet d e support
Un grand nombre d'tudes ont mis en vidence l'influence des cations
alcalins et alcalino-terreux sur le droulement de nombreuses ractions
organiques. Ainsi, la formation d'thers-couronnes est notablement facilite
par la prsence de ces cations qui jouent le rle de support. Mandolini et coll.
ont tudi quantitativement cet effet de support par une mesure des vitesses
de cyclisation de phnates en benzo [18-(2-61, en prsence de divers cations,
dans l'eau et dans le mthanol (160, 161).
Er
0-
AH
A'
A- M'
COJ
Figure 3.120 Synthse de la benzo-18-couronne-6 en prsence de cation mtallique
(160, 161).
113
L'acclration observe dans l'eau, en prsence de certains cations (Na',

K C , S?', Ba2+), a t attribue une plus grande ractivit de A - M+ que
de A- solvat par l'eau (Fig. 3.120); cette hypothse n'a pu tre dmontre
car la ractivit de A - M + n'a pu tre mesure. Cependant, elle a t
confirme par l'tude cintique dans le mthanol o les interactions
cation-ligand sont beaucoup plus fortes.
La cintique de cyclisation a t tudie en suivant la disparition de Apar spectrophotomtrie, A- tant form par addition d'un excs de sel
d'ammonium quaternaire (Et4N+MeO-).
La raction est fortement et spcifiquement acclre en prsence des
bromures de mtaux alcalins (Na', K + , Rb+ et Cs') et alcalino-terreux
(Ca++, S r + + et Ba"), les augmentations des constantes de vitesse allant de
13,2 pour Cs+ 540 pour Sr2+. Un modle simple faisant intervenir les
contributions des formes non associe et associe du phnate rend compte
des rsultats.
K
A- + M + C A - M +
k
L B- 18-C-6
k'
k et k' sont les constantes de vitesse des anions, sous forme libre ou
associe. Les cintiques ont t mesures en prsence soit du cation NEt4'
seul, soit en prsence de ce cation additionn du cation alcalin ou
alcalino-terreux tudier. L'interaction de l'anion avec NEt4' tant ngligeable, la raction conduite en prsence de ce seul cation permet d'accder
la constante de vitesse k de l'ion A- libre. En prsence du cation mtallique
kl,
500
Sr
200 .
100 .
50 .
20 10 .
52 -
114
support la constante de vitesse obtenue peut tre considre comme tant

gale k car la concentration en ion libre est trs faible (K grand). La valeur
du rapport k/k = k rel. (Fig. 3.121) donne une mesure de lefficacit de
leffet de support du cation.
b) Interprtation de leflet de support mtallique

Cette interprtation est base sur une combinaison deffets chimique et de
proximit.
La nuclophilie du phnate doit tre rduite par suite de linteraction avec
le cation mais cet effet ne peut tre mesur. Cependant, il est moins marqu
que dans une paire dions normale, le cation M + interagissant non seulement
avec lanion mais galement avec les atomes doxygne de la chane (voir
figure 3.120).
La complexation entrane une augmentation de la proximit statistique des
terminaisons, et une diminution de lentropie conformationnelle. Par consquent, pour atteindre ltat de transition de la cyclisation, la perte dentropie
est beaucoup moins grande pour lespce complexe que pour lespce non
complexe.
Ces deux effets, chimique et de proximit, sont. opposs et tous deux
importants. I1 en rsulte nanmoins un effet de support trs net (Fig. 3.121)
mais qui ne suit pas exactement les constantes de complexation qui augmentent dans lordre :
Li+ < N a + < K + < Sr2+ < Ba2+
c) Exemples de leflet de support dans la synthse des macrocycles [15-05],

[12-04/ et [24-08/
Lther-couronne [ 15 - 0 5 ] a t synthtis partir de trithylneglycol et
dther bis(ch1oro-2-thylique) en prsence de divers hydroxydes de mtaux
alcalins (Fig. 3.122a). Les rendement de cyclisation (Tableau 3.6) mettent en
vidence un effet de support par les cations de taille adquate, effet li la
stabilit relative des complexes (162).
Tableau 3.6 Rendements en 15-couronne-5 suivant la nature de lhydroxyde
Hydroxyde
LiOH
NaOH
KOH
RbOH
CsOH
TlOH
N(nBu)40H
Rendement (Yo)
4
39
20
15
12
19
< 1
MOH
ioxanne. reflux-
115
OPO>
Co
fa1
40
30
Na+
20
10
Figure 3.122 Synthse de la couronne [15-05] en prsence dhydroxydes de cations

alcalins (a) et effet du cation mtallique sur le rendement de la raction (b). [Daprs
A.J. Rest et coll., Znorg. Chim.Acta 45, L5, 1980) (162)l.
Lasymtrie de la courbe (rendements en fonction des diamtres ioniques,

Fig. 3.122b), indique que la raction a lieu avec un rendement raisonnable
mme lorsque le cation est plus gros que le diamtre de la cavit. Comme
dans lexemple prcdent la formation intermdiaire dune paire dions
complexe est postule (Fig. 3.123).
Figure 3.123 Paire dions intermdiaire dans la formation de la couronne [15-05] (voir
Fig. 3.122) (162).
La raction entre le dithylneglycol et lther bis(ch1oro-2-thylique)

conduit un mlange de [12-04] et [24-08] (Fig. 3.124) (163).
116
r O H
Ci-,
0 &
3
A,Dioxanne
L O H
12-couronne-4 + 24-couronne-8
CL
M Li, Na ; B = OH , OMe ,H
Figure 3.124 Synthse de [12-04]et de [24-08] partir de dithylneglycol et dther

bis (chloro-2 thylique) (163).
Base
Rdt en 12-couronne-4 %
LiOH
LiOMe
LiH
NaOH
NaOMe
NaH
(Daprs A.J. Rest
8
13
< 2
< 1
4
6
et
Rdt en 24-couronne-8
< 2
4
20
9
coll., Inorg. Chim. Acta 53, L 175, 1981.)
Les rsultats (Tableau 3.7) montrent que, dans ce cas galement, la nature
du cation est importante : lemploi du sodium favorise le compos
24 chanons, car il est trop gros pour la cavit du [12-04]. De plus, la nature
de la base joue galement un rle dans la distribution des produits de la
raction.
d) Stabilisation par complexation

La photocyclisation du bis-anthracne 1 (Fig. 3.125) a t ralise en
prsence de Li+. Dans ces conditions, lther-couronne form est stable, alors
quen labsence de Li+, il subit une ouverture spontane; le temps de
demi-raction de cette ouverture, inverse de la cyclisation, est de 3 minutes
environ. Lther-couronne est donc stabilis par complexation (1 64).
Figure 3.125 Photocyclisation, en prsence de Li, dun driv bis- anthracnique

( 1 64).
117
3.6 LACTONES MACROCYCLIQUES. MACROLIDES

Le terme de macrolide dsigne un systme macrocyclique ayant une ou
plusieurs fonctions lactone dans son cycle. Cette chimie est en dveloppement
croissant depuis une vingtaine dannes, essentiellement cause de labondance de produits naturels ayant cette structure de lactones macrocycliques.
Dans le domaine des parfums on peut citer par exemple Iexaltolide et
lambrettolide (Fig. 3.126).
Exaltolide
Figure 3.126
Am brettoiide
Lactones macrocycliques naturelles.
Les produits les plus importants sont cependant les antibiotiques macrocycliques, lactoniques ou polylactoniques : picromycine (le premier isol),
rythromycine, magnamycine, nonactine (ttralactone), valinomycine (cyclodepsipeptide), carpane (dilactone).
En raison de leur intrt biologique, de nombreuses mthodes de synthse
ont t labores. Nous ne commenterons pas ici la difficile dification du
squelette acyclique mais nous nous intresserons uniquement aux diffrentes
mthodes de macrocyclisation.
3.6.1 Mthodes gnrales de macrolactonisation

Les produits de dpart sont essentiellement les acides o-halogns ou
a-hydroxyls qui conduisent aux lactones par diffrents types de ractions.
Les ractions directes (Fig. 3.127) sont trs anciennes; ainsi la raction (a)
en prsence, soit doxyde dargent, soit de carbonate de potassium, soit encore
de potasse, ou la raction (b) en prsence dacide benzne- ou tolunesulfonique, conduisent toutes deux aux lactones macrocycliques avec des
rendements trs variables. Dans les ractions anciennes rappelons la transestrification de Carothers (voir figures 3.5 3.7).
lb)
Figure 3.127
c*,-ci
Synthse de lactone partir dacide o-halogn ou o-hydroxyl.
I18
Ces mthodes prsentent cependant de srieuses limitations. La mise au

point de groupes activants des fonctions acide ou alcool a entran un vaste
dveloppement de la chimie des macrolides. De nombreux groupes activants
(Fig. 3.128) des fonctions acides (les plus abondants), ou alcools, ou
simultanment des deux fonctions, ont t utiliss pour amliorer la
macrocyclisation : anhydride mixte, I , N-acylimidazolide, 2, thiol-ester, 3,
sels dacyloxy- 2 pyridinium 4, ou dacyloxy-2 benzothiazolium, 5 ; activation
(< inverse D par un diazoester et dautres mthodes que nous dvelopperons
dans cette partie.
(O
C-O-C-R
II
O
II
O
ccol
oQ
II
II
I I
O
4
x-
Figure 3.128 Groupes activants de la fonction acide.
3.6.2 Cyclisation da-halocarboxylates

a) Etude cintique
Nous avons dj signal (cf. 5 1.1) les travaux de G. Illuminati et coll. qui
ont effectu une tude quantitative de la lactonisation des acides w-bromoalcanoques par les bases fortes, dans le dimthylsulfoxyde (DMSO) aqueux
99 Yo (9). Ils ont dtermin les constantes de vitesse intramolculaire, k,,,,,,
pour un nombre de chanons n = 3 16, 18 et 24, ainsi que la constante d e
vitesse intermolculaire k,,,,, de la raction du butanoate de potassium avec
le bromure de butyle. Les molarits effectives EM, k,ni,a/kinter,
mesure absolue
de la tendance des substrats bifonctionnels la fermeture du cycle, ont ainsi
t obtenues. (voir la figure 1.8 et le tableau 1.2).
b) Double lactonisation
Un compos macrocyclique, 4, de type [32-08] a t obtenu par raction
du dibromo-ester 2 avec le sel de potassium du diacide 3 dans le D M F
119
(Fig. 3.129). Ce macrocycle est un modle des antibiotiques complexants

ttralactoniques : les nactines (165a).
Figure 3.129 Synthse dun modle de nactine. Rendement de cyclisation 30%
(165a).
Dautres analogues de nactines ont t synthtiss et leurs capacits

transporter des cations travers des membranes ont t tudies (165b et c).
e) Effet Csium
La cyclisation d o-halocarboxylates de csium (Fig. 3.130) a t effectue,
dans le dimthylformamide, partir d o-haloacides de longueur de chane
variable, en prsence de carbonate de csium sec (166). La raction conduit
u n mlange de monomre (macrolide 2) et de dimre (dilide 3 ) .
laIn-4, X - I
[e)n=lO,X:I
(61 n= 5 , X.: Br
( c ) n - 6 , X:Br
( f ) n = 11, X =
(d)n:9,
/91n=12,X=I
X=I
Figure 3.130 Formation de macrolide et dilide par cyclisation do-halo-carboxylates
de csium (166).
120
Les proportions de monomre et de dimre varient avec la longueur de

la chane (Tableau 3.8).
Tableau 3.8 Rendement en macrolides, 2, et dilides, 3, partir dacides aliphatiques
o-halogns et de CszC03 dans le DMF
Acide w-halogn
Rdt %
2
la
70
lb
4
88
95
55
54
30
18
13
IC
Id
le
If
lg
lh
li
23
33
62
77
12
83
lj
85
17
15
(Daprs R.M. Kellog et coll., J. Am. Chem. Soc. 103, 5183, 1981.)
Les rendements en monomre sont les meilleurs pour la formation des

macrocycles 16 et 17 atomes ( 85 Yo). Ils sont comparables ceux obtenus
par la mthode de Corey et coll. (voir plus loin), sauf pour les petits cycles
o cette dernire mthode donne de meilleurs rsultats. Les dimres forms
avec le maximum de rendement sont ceux 14 et 20 atomes (n = 5 et 8).
La comparaison des effets du csium avec ceux dautres cations a t faite
avec lacide iodo-15 pentadecanoque (14. On peut noter la supriorit du
Ion triple postul pour expliquer la ractivit des o-halocarboxylates

de csium (166).
Figure 3.131
121
Tableau 3.9 Cyclisation de lacide iodo-15 pentadcanoique. Rendements en macrolide

(2i) et dilide (34 suivant : la nature du carbonate mtallique (solvant : DMF); la nature
du solvant dans les cyclisations avec le carbonate de csium
Rendements %
Carbonates :
2i
3i
10
9
12
12
6
54
67
68
80
53
64
-
Solvants (en prsence

de Cs2C03)
* NMP : N-mthyl-pyrrolidone.
(Daprs R.M. Kellog et coll., J.
DMF
DME
THF
DMSO
NMP*
HMPTA
12
47
30
35
29
II
18
28
8
40
15
Am. Chern. Soc. 103, 5183, 1981.)
csium qui donne des ractions plus compltes et plus propres, le dimthylformamide tant le meilleur des solvants examins (Tableau 3.9).
Diffrentes hypothses expliquant lefficacit particulire des sels de
csium ont t avances, notamment laugmentation de ractivit de lanion
carboxylate associ au gros cation C s + (diminution de linteraction cationanion). Plus sduisante est lhypothse qui postule la formation dun ion triple
(Fig. 3.131).
Le cation Cs+ est, dune part, li au carboxylate, et dautre part, il exerce
une assistance lectrophile sur le groupe partant. Dans cette hypothse, on
admet que les groupes ractifs sont amens proximit, ce qui explique les
hauts rendements en macrocycles. Leffet csium a t largement discut dans
plusieurs articles (8, 166, 167).
d) Application de I eflet Csium

Cette mthode de lactonisation a t applique plusieurs produits
naturels.
La S-lactone 4 optiquement pure de lacide R-ricineladique a t obtenue
(Fig. 3.132) avec un rendement de 80%, et une inversion de configuration
attendue pour une raction SN>(166).
122
HO
FId?L
1c02h
2
I b ),IC
c--
C02H
3
( a ) [ c 6 % s ) 2 , hd, C6H12
Ibl CH3SO2CI,( C Z H ~ I ~ iCzH5)2

N,
O, CH2C12
I C ) Na2 C4,H20
Id) Cs2CO3. DMF, 4 O o C , 24h.
Figure 3.132 Application de leffet csium la formation de la S-lactone de lacide
R-ricineladique (166).
Grce lutilisation de lion csium, la transformation de la S-Zaralnone
en son nantiomre R a t ralise (Fig. 3.133). Aprs protection des
fonctions phnol et ctone de la S-Zaralnone 1 (tapes a, b, c), le macrocycle est ouvert (d) pour donner 3; ce compos est msyl pour donner 4 (e, f).
La cyclisation de 4 en prsence de carbonate de csium (tape g) conduit,
aprs dprotection de la fonction ctone (h), au driv de la (-)-R-Zaralnone, avec un rendement de 80 Yo et un excs nantiomrique de 80 Yo (1 66).
la I.lb I
HO
CH30
2
ic I . ld l
/el,ifI
c
-
CH30
CH30
4
ligi,ihi
CY0
l b l CH31, OMF
(el ~ ~ ~ ~ O ~ f l , l C ~C2H5120,
H ~ g NCHCi2
,l
l f l NaOH, H20 puis HCI dilu
/ c l HOCH~CHZOH,T S O H . C ~ H S C H ~
l d l NaOH. MeZSO, YO, 1W0C
(91 Cs2C03, OMF

l h l H CI OL ,THF
laIC~2C03.CH30H
Figure 3.133 Transformation de la S-Zaralnone en son nantiomre R (166).
123
e) Carboxylate de ttraalkylammonium
Le compos 2 obtenu par lectro-rduction de la pyrrolidone-2, en
prsence de sel dammonium quaternaire est une base trs efficace: elle
permet dobtenir avec de bons rendements des lactones macrocycliques (1 68)
(Fig. 3.134).
Rdt% (4+5)
2 ( b l , R- BU
66
Figure 3.134 Lactonisation partir de carboxylate de ttraalkylammonium form par

action dune base lectrognre, 2, sur un w-haloacide (168).
On voit que la taille du cation alkylammonium a une influence nette sur

la nature des produits obtenus: les gros substituants favorisent la lactone
macrocyclique aux dpens de la dilactone, le rendement global variant peu.
Lefficacit de cette nouvelle mthode est attribue lencombrement strique
du carboxylate dalkylammonium ; celui-ci favorise la raction intramolculaire, aux dpens de la raction intermolculaire.
3.6.3 Cyclisation da-hydroxy-acides

a) Double activation
Un ensemble de ractions de formation desters, de peptides, etc., effectues dans des conditions douces, appartiennent la catgorie des
(( condensations
par oxydation-rduction . Un ractif particulirement
commode pour ce type de condensation avec limination deau est le mlange
triphnylphosphine/disulfure de dipyridyle.2,2 (ractif de Mukaiyama). La
triphnylphosphine, par fixation de loxygne de leau, est oxyde en oxyde
124
de phosphine Ph3PO; le disulfure de dipyridyle.2,2, par fixation de deux

atomes dhydrogne, est rduit en pyridinethione ( I 69a). Lapplication de
cette mthode la formation de la liaison peptidique est illustre par la
figure 3.135 (169b).
Figure 3.135 Formation dune liaison peptidique au moyen du ractif de Mukaiyama (169).
Corey et Nicolaou ont utilis les premiers le ractif de Mukaiyama pour

la lactonisation (170), en sappuyant sur les considrations suivantes : la
formation de lactones tant relativement lente pour les grands cycles, des
tempratures leves ou une addition extrmement lente de lhydroxy-acide
(conditions de haute dilution) sont ncessaires, moins que lon puisse
activer les groupes ractifs.
Un moyen dactiver la fois les groupes carboxyle et hydroxyle est
dutiliser un driv carboxylique comme le pyridinethio-2 ester do-hydroxyacide I , qui facilite le transfert du proton de lhydroxyle au carboxyle pour
conduire 2 ; cet intermdiaire dipolaire 2 doit tre aisment cyclis, par suite
dune catalyse lectrostatique de la cyclisation, pour conduire finalement
la lactone macrocyclique 4 souhaite (Fig. 3.136). On voit que la protonation
active le carboxyle et que la dprotonation active lhydroxyle; cest donc une
double activation.
Figure 3.136 Lactonisation par double activation (groupes carboxyle et hydroxyle) (170).
Une srie do-hydroxy-acides HO(CH,),CO,H avec n = 5, 7, 10, 11, 12

ou 14 ont t cycliss de la sorte, aprs transformation en pyridinethio-2 esters
obtenus par traitement des hydroxy-acides par le mlange triphnylphosphine/disulfure de dipyridyle-2,2. Les rsultats sont trs satisfaisants.
Les rendements (Tableau 3.10) sont gaux ou suprieurs ceux obtenus
par les sels de csium; cependant, il faut prparer le thioester et la raction
consomme de la triphnylphosphine.
Lactone
n
Solvant
Benzne
Xylnes
10
>)
11
12
14
>)
>>
>)
Taille du cycle
Rdt CGL
7
9
12
13
14
16
(Daprs E.J. Corey et coll., J. Am. Chem. Soc. 96, 5614,
Diolide
Taille du cycle
Rdt en produit isol

YO
87
25
64
76
79
88
71
8
47
66
68
80
14
18
24
26
28
32
1974.)
Rdt en produit
%
7
41
30
7
6
5
zg
g
8
2,:
z.
126
Cette mthode a t applique la cyclisation dun antibiotique, la

monensine. La monensine fait partie de la classe des antibiotiques non
macrocycliques; cest un polyther ayant une fonction acide lune des
extrmits et deux fonctions alcool lautre.
La monensine I , traite par Ph3P et le disulfure de dipyridyle-2,2(DSDP) (171), conduit avec un rendement de 95 Yo au driv lactonique 2 (Fig. 3.137) dont les proprits complexantes seraient intressantes
tudier.
Figure 3.137
Monensine et son driv lactonique (171).
Diverses lactones macrocycliques naturelles ont t obtenues par le mme

procd : la Brefeldine A, la Carpane, la Vertaline et IErythronolide B (172).
La carpane (Fig. 3.138) est obtenue avec u n rendement de 5 0 % par cette
mthode (il se forme exclusivement le diolide et pas de monolactone).
R
1)DSDP-Ph3P
COOCHzCsHs
R
R = COO CHZCgHg
R- H
Synthse de la carpane par lactonisation au moyen du ractif de

Mukaiyama (la carpaine, R = H, est obtenue aprs hydrognation du driv protg
R=COOCHGH,) (172).
Figure 3.138
b) Activation du ractif de Mukaiyama par complexation avec Ag

En prsence de sels dargent, la raction de Mukaiyama est considrablement acclre (173); laspect cintique tant trs important dans les
ractions de macrocyclisation, cette variante a t utilise dans plusieurs
synthses.
127
La nonactine I , (Fig. 3.139) macrolide antibiotique, contenant 4 units dun

hydroxy-acide en Cia, a t synthtise (Fig. 3.140) partir des 2 drivs 3
et 4 de lacide nonactique 2 (1 74, 175).
Le couplage de 3 et 4, effectu par lintermdiaire dun anhydride mixte,
conduit au dimre 5; celui-ci, par des dprotections adquates, donne les
Figure 3.139
Structure de la nonactine (175).

HO %COOH
7, R - CH2CgHs R:
CICH313
8 , R=R=H
Figure 3.140 Synthse de la nonactine (174, 175).
128
composs 6 et 6 qui sont coupls comme plus haut pour donner 7 qui est
dprotg pour conduire au prcurseur ttramrique 8.
Le ractif de Mukaiyama, en prsence de perchlorate dargent, est utilis
pour la dernire tape de cyclisation en macrolide. Cest sur Io-hydroxythiocarboxylate de S-(pyridyle-2) que largent exerce son action de support
mtallique (Fig. 3.141a), cet effet est illustr dans la figure 3.141b.
fa
[os]
J
as os,
P1
+
ICgHg13P
(CgHg)3PO
HO-
/ bl
COOH
HI
iC&NSl2
/CIOl
AgClOL+ iC6Hgl3 PO
HO
Figure 3.141 Lactonisation dun a-hydroxy-acide par le ractif de Mukaiyama en

prsence de Ag (a) et rle de ce cation dans ltape de cyclisation (b)(173, 175).
A partir dun acide nonactique racmique, on obtient un mlange de

diastroisomres de la nonactine (175).
La synthse totale stroslective de la nonactine a t ralise partir des
deux nantiomres dacide nonactique (1 76- 178).
Le rcifiolide, mtabolite dun champignon, a t obtenu par une mthode
analogue (1 79).
c) Autres groupes activants p o u r la lactonisation

Divers disulfures htrocycliques (Fig. 3.142a) aptes ragir comme le
disulfure de dipyridyle-2,2 ont t essays ( 1 80).
Les composs 1 6 sont moins efficaces que le disulfure de dipyridyle.
Avec le disulfure 7, la cyclisation du driv de lacide hydroxy-16 hexadecanoque est trs rapide mais le rendement ne dpasse pas 37 Yo, cause de
la formation simultane des drivs N- et S-acyls 10 et 11 (Fig. 3.142b) le
dernier tant seul prcurseur de la lactone.
Avec les composs 8 et 9 substitus en position 4 par le groupe tert.butyle,
les rendements en lactone sont meilleurs quavec le disulfure de dipyridyle-2,2, et la temprature de la raction peut tre abaisse: dans les deux
cas, la N-acylation est rendue striquement difficile.
Une autre mthode trs efficace, utilisant le groupe activant thioester
tert.butylique, a t dcrite par Masamune (181). Elle a t applique la
synthse de la dimthylzaralnone (Fig. 3.143) le rendement de la cyclisation
est de 90 YO.
1,X=NCH3,R=H
129
7, R = CH3 , R= H
2,X=O, R=H
b,R=CH3, R=~-CLHH~
3,X.S.
9, R = i - C 3 H , ,R D
4,X.S.
R=H
R=N02
t - CqHg
(bl
/tH3
fH3
[N&,P,
S-)[
\
11
Figure 3.142 Disulfures htrocycliques servant de groupes activants dans la lactonisation (a); produits N- et S-acyls forms par action de 7 sur lacide hydroxy-16
hexadcanoque (b) (1 80).
CHp
1 R=OH
2 R=SClCH3I3
Figure 3.143 Synthse de la dimthylzaralnone utilisant le groupe thioester tert.butylique comme activant (18 1).
Lion Hg (II) joue un rle fondamental dans ltape intermdiaire

(Fig. 3.144).
/H
f-Os..
ICH2 ln
Hg (III
L c - s
OII
Figure 3.144 Rle de lion Hg (II) dans ltape intermdiaire de la synthse de la
dimthylzaralnone (18 I).
Dautres synthses de macrolides ont t effectues laide de ce procd,

par exemple la mthymycine ( 1 82).
Une tude systmatique a montr que dautres thioesters sont utilisables,
ainsi que dautres cations thiophiliques tels que Ag(I), Cu(I), Cu(I1)) (183).
Synthse des macrocycies
I30
d) Activation et cyclisation par les sels donium

La cyclisation des hydroxy-acides HO(CH&COlH avec n = 5,6,7,10,11,14
a t provoque par liodure de mthyl-1 chloro-2 pyridinium, en prsence
de trithylamine (Fig. 3.145). Le principe de la mthode est daccder un
bon groupe partant, avec une stabilisation de ltat de transition de ltape
finale (184). Ces ractions saccompagnent de la formation de dilactones.
Figure 3.145 Cyclisation dhydroxy-acides par liodure de mthyl-1 chloro-2 pyridinium, en prsence de trithylamine (1 84).
Pour n = 5 il se forme uniquement la lactone et pour n = 6 exclusivement

la dilactone.
Pour n > 7 le rendement (Tableau 3.1 1) en lactone augmente avec la taille
du cycle, tandis que celui en dilactone diminue.
Une mthode de cyclisation plus efficace a t mise au point par
Mukaiyama (185). Les hydroxy-acides 1 longue chane n = 10,11,14 ont t
transforms en esters de phnyl-6 pyridyle-2, par traitement avec la phnyl-6
pyridone-2 et liodure de chloro-2 mthyl- 1 pyridinium en prsence de
trithylamine (Fig. 3.146). Ces esters 2 ont t cycliss en lactones 3 et 4 par
action de lacide p.tolunesu1fonique. Les rendements sont relativement bons
(Tableau 3.12); ltape de cyclisation est favorise par protonation de
lintermdiaire ( 1 85).
HO-ICHZIn-COzH
CHE CIz, reflux
l l d J n =10
/ b J n =il
/ ci n =14
Lactonisation do-hydroxy-acides par lintermdiaire des esters de

phnyl-6-pyridyle-2, (2) (185).
Figure 3.146
Lactone
n
5
6
I
10
11
14
Sol van t
CHjCI,
CH,CN
Dilactone
Temps (h)
Taille du cycle
Rdt
73
89
14
>)
16
18
24
93
34
24
14
3
88
13
12
13
61
>)
9,o
8,O
>>
83
16
>>
>>
(Daprs T. Mukaiyama et coll., Chem. Letters, 49, 1976.)
69
84
Taille du cycle
26
32
Rdt
132
Lactone
Dilactone
4
3
10
73 (32)*
99 (72)*
quant. (92)*
11
14
<
25 (23)*
1 (16)*
O (trace)*
Cependant, les difficults lies lemploi dacide tolunesulfonique, et

la dcomposition des sels de chloro-2 pyridinium par attaque de la trithylamine reflux, ont conduit rechercher une mthode de cyclisation en une
tape utilisant un sel donium stable. Ainsi, en prsence de ttrafluoroborate
de chloro-2 mthyl-6 diphnyl- 1,3 pyridinium, 1, de triphenyl-2,4,6 pyridine,
tous deux trs encombrs, et de chlorure de benzyltrithylammonium
(Fig. 3.147) ltape de lactonisation se fait avec un bon rendement (1 86).
/ a l n= 14
/ a l 99%
f b ) 85%
Iblo=ll
Figure 3.147 Lactonisation laide du systme : ttrafluoroborate de chloro-2

mthyl-6 diphnyl-1,3 pyridinium/triphnyl- 2,4,6 pyridine/chlorure de benzyltrithylammonium (186).
La lactonisation de lacide ( R ) - ( )-ricinladique (Fig. 3.148) par cette

mthode conduit la ( R ) - (+)-lactone sans pimrisation.
base
Triphenyl- Z.4,6-pyridine
Dimethyl - 2.6 -pyridine
91 %
86
YO
Figure 3.148 Transformation de lacide R( )-ricinladique en R( +)-lactone laide
du ractif 1 de la figure 3.147 (186).

Des hydroxy-acides plus complexes ont aussi t traits par le ractif I
(Fig. 3.149). La cyclisation de la bis(ttrahydropyrany1) 9, 11, prostaglan-
I33
dine Fza,2, a donn la lactone 1, 15, 4 dont la dprotection conduit 5. La

cyclisation de la prostaglandine Fza,3, a donn la lactone 1, 9, 6; il se forme
galement une petite proportion de lactone-1,15, 5 (186).
n.
GTHP
I , Me N
G
C I CHZCHzCI, r e f l u x
dTHP
?THP
Me,PhCH2Et3hCl- c
&
~THP
;/
91 %
..
ACO H-THF-Hz0
50-60C
*
5
?H
f , M e a M e . P h C H Z E t j N CI-
OH
iH
CICHZCHz C I , r e f l u x
H;
OH
6 75%
5 4%
Figure 3.149 Lactonisation de la prostaglandine FZa(3) et de son driv bis(ttrahydropyrannique) (2) (1 86).
Linfluence de PhCH2NEt3+C1-,ncessaire pour que la raction ait lieu,

est due la formation de la paire dions HO(CHl),C02-, Et3NCHlPh qui
facilite lobtention de lintermdiaire ractif (Fig. 3.150).
Figure 3.150
Formation de la paire dions intermdiaire (1 86).
Une vaste revue sur la chimie des sels donium a t publie (187).
e) Activation et cyclisation par loxyde de dibutyltain

Les lactones et lactames peuvent tre prpars partir d a -hydroxy-et
a-amino-acides carboxyliques, en prsence de quantits catalytiques doxydes
dtain organiques, n-BuzSnO, par exemple ( 1 88,79b) (Fig. 3.15 1).
134
al
Lo
al
3
%
rn
*
al
al
rn
a
al
E
v)
s
3
a
Lo
2
m
Ti
m
I35
Figure 3.151 Formation de lactones et de lactames par action de loxyde de

dibutyltain sur un o-hydroxy (X = O ) ou w-amino (X = NH) acide (188, 79b).
Les acides hydroxy- 15 et - 16 penta- et hexa-dcanoques donnent les

monolactones (Tableau 3.13) avec des rendements voisins de 60 % ainsi que
de petites quantits de dilactones; cependant, la lactone 9 atomes na pu
tre isole.
Ce type de raction ntait pas connu, alors que la raction inverse (rupture
de la liaison ester par des oxydes dtain) avait t signale.
Une tude comparative a montr que loxyde de bis(tributyltain), conduisant lintermdiaire (a) (Fig. 3.1 52), donne des rsultats peu satisfaisants.
Cependant loxyde de dibutyltain donne de bons rendements en lactones
macrocycliques. Les intermdiaires postuls sont (b) et (c); ltape de cyclisation, conduisant (d), saccompagne de la libration de RzSnO : de ce fait
la raction est catalytique.
R2 Sn O
n c , O - H
(CH2in
+O OH
- H20
O SnRZ
i/
lbl
/---y
cot:
lCH2)n
bSnR2
IC
R=n-Bu,CgHIl
Lactonisation en prsence doxyde de bis(tributy1tain) ou doxyde de

dibutyltain (188, 79b).
Figure 3.152
Cette mthode a t applique la synthse de nombreux antibiotiques :

zaralnone, ingramycine, nodusmycine ( 1 89).
Activation par la phnyl-1 ttrazoline-2 thione-5

Ce driv 1 de la ttrazoline, trait par Iisocyanure de tert-butyle donne
un mlange de thioformimidate 2a et de formamidine 2b. Ce mlange trait
136
par lhydroxy-acide (R = o-hydroxyalkyle) conduit par lintermdiaire de 3a

et 3b, au mlange des drivs N- et S-acyls (Fig. 3.153).
Ph - N-N
R-N-N
II
H-C
1 \1
HN
/k
O-C-R
3ibt
3/J)
R-N-N
Ph-N-N
OC
4ial
CO
I
R
Lib1
Figure 3.153 Formation des drivs N- et S-acyls de la phnyl-1 ttrazoline-2

thione-5; les composs 4(a) et 4(b) sont les espces ractives conduisant aux lactones,
(R=(CH>),-OH) (190).
Ces drivs 4a et 4b se lactonisent trs facilement par suite de leur fort

pouvoir acylant : les lactones 16, 17, 18 et 20 chanons sont formes avec
un rendement de 90 % comme, par exemple, lexaltolide (1 90) (Fig. 3.154).
Figure 3.154
-ao
Synthse de lexaltolide selon la mthode de la figure 3.153 (190).
Le cycle 13 chanons a t obtenu avec un rendement de 55 Yo seulement,

probablement par suite de la ncessit, dans le cas des cycles moyens, dun
chauffage prolong des intermdiaires 4.
g) Activation par le chlorure de N, N, N,N-ttramthylchloroformamidinium

Un autre systme activant du groupement carboxylique est le chlorure de
ttramthylchloroformamidinium(1 9 1). Ce compos 1 sobtient trs facilement partir de la ttramthylure, par traitement avec le chlorure doxalyle
(Fig. 3.155).
I37
Cl
\Me
Me'
c'
-N
HO-tCHz ),-COOH
'
Me
Mew/
Me
+,Me
CI-
Collidine
Figure 3.155 Lactonisation l'aide du chlorure de ttramthylchloroformamidi-
nium (191).
A une solution de ce sel, l'addition lente d' o-hydroxy-acide conduit la

lactone macrocyclique avec de bons rendements, respectivement 54 %, 68 %,
90 % pour n = 11, 12, 14.
h) Macrolactonisation par contrle des tapes de transfert de proton

Cette mthode rcente est base sur la raction d'estrification de Steglich (192) qui a montr que le rendement de la raction d'estrification par
le dicyclohexylcarbodiimide est grandement augment par l'addition de
dimthylamino-4-pyridine (DMAP) (Fig. 3.156).
R"-N=C
R-CO2H
R'OH
=N-R"
4-dimethylaminopyridine
I DMAP)
R-COzR'
R"= Cyclohexyie
Figure 3.156 Estrification par le dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) en prsence de

dimthylamino-4-pyridine (DMAP) (192).
Cependant, dans le cas des o-hydroxy-acides, et en oprant dans ces

conditions opratoires, il ne se forme pratiquement que le driv N-acyl de
l'ure (Fig. 3.157a) et trs peu de lactones (193). I1 semble que l'origine de
ces mauvais rendements se situe au niveau des tapes de transfert de proton
(Fig. 3.157b).
En oprant en prsence d'une source de protons (2 quivalents de DMAP.
HCl) la lactonisation se fait avec des rendements excellents (95 Yo pour n =
14 et 15) (193).
138
R-N=
ibl
C=N-R~
OH
t OH
o/c\ J
-RNH-C
= N-A.
q/c
Figure 3.157 Produit de la raction dun o-hydroxyacide avec le systme

DCCVDMAP (a); lactonisation laide du DCCI : tapes de transfert du proton (b) (193).
i) Activation inverse
Contrairement aux exemples prcdents, la fonction hydroxyle est active
et le groupe carboxylate agit comme nuclophile. La raction de
lhydroxy-acide avec Iazodicarboxylate dithylique et la triphnylphosphine,
temprature ordinaire, provoque la cyclisation par lintermdiaire dun
carboxylate dalcoxyphosphonium (Fig. 3.158). I1 sagit ici dune activation
inverse (194).
Figure 3.158 Lactonisation dun o-hydroxy-acide par lintermdiaire dun carboxylate dalcoxyphosphonium (activation inverse) (194).
Cette mthode a t applique la synthse de la (f)-vermiculine

(Fig. 3.159). Le compos 2 synthtis partir de lester de Hagemann, 1, a
t oxyd puis hydrolys en hydroxy-acide, 3, dont la lactonisation donne la
(f)-vermiculine avec un rendement de 15 YO(195).
j ) Lactonisation des o-hydroxy-acides diprotgs

Ce procd est trs lgant par sa simplicit : la-hydroxy-acide est
doublement protg (Fig. 3.160) par des groupes trimthylsilyle. Ce produit
@I -----
;yoTq
OH
139
11Pb(OCCH3 1 4 ,
21 H+
OH
Cz Hg OCII -N=h 3N-P ICOQ

II
H5
O
-ol;to
4
Figure 3.159 Synthse de la (+)-vermiculine par activation inverse (195).
est alors trait par un acide de Lewis (par exemple le triflate de dipropylboryle).
2 / a l n:11.72%
TMSO-(CH2In-C02TMS
pr2 OTf(
lqui
Tolune. reflux B h
Zla-dl
Figure 3.160
/,--c=o
(CHln
L
3/a-dl
3 (al n 11,83%
3 / b l n=12.89%
3icl n=14,94%
3ldl n = 15,85%
Lactonisation da-hydroxy-acidesdoublement protgs (196).
Les rendements obtenus par cette mthode sont remarquables (196).
k) Cyclisation dun w-hydroxy-acide

aprs transformation en alcoxyde de potassium.
Utilisation dun ther-couronne comme support interne
Comme nous lavons vu plus haut plusieurs reprises, de bons rendements
de cyclisation en macrolides sont obtenus quand les deux extrmits de la
chane sont amenes et maintenues proximit; llment moteur peut tre :
la liaison hydrogne (170), Ag(1) (173), Hg (II) (181, 183) et dans une certaine
mesure Cs (167). Une mthode trs originale a t dcrite par Rastetter et
coll. dabord sur un premier exemple (197), puis sur un ensemble de
composs.
Les o-hydroxythioesters 1,2,3,4 (Fig. 3.161) drivs dthers-couronnes ont
t synthtiss (198), utiliss comme ractifs pour la raction de cyclisation
en macrolides, et les rsultats ont t compars ceux obtenus partir dun
thioester thylique 5 ne bnficiant pas de support interne (199). I1 est noter
que les drivs cyclopentaniques 3 et 4 prsentent lun, 3, une orientation de
140
la fonction thioester qui converge vers l'ther-couronne, et l'autre, 4, une

orientation qui en diverge.
3 la-c, f
C H 2 I n - OH
EtSyl
O
5 la-el
Figure 3.161
4la)
1-5(a)n-10
(b)":ll
( c l n =14
ldIn=S
leln=6
lfln.7
Drivs w-hydroxythioesters d'thers-couronnes (198).
3. R = H
Figure 3.162
Formation de lactone partir d'a-alcoxythioester (199).
141
La figure 3.162 illustre sur un exemple, 3, la succession des tapes qui

conduisent la formation des lactones.
Ltape de cyclisation a lieu par lintermdiaire dune conformation dans
laquelle 1 o-alcoxyde est maintenu proximit du thioester par suite de son
interaction avec le cation potassium complex par la couronne.
Tous les essais ont t effectus en utilisant deux types de conditions, sous
dilution moyenne (DM) et sous haute dilution (HD). Sous H D les rendements
sont videmment les meilleurs (tableau 3.14), mais le rle de support interne
jou par lther-couronne est mieux peru dans les conditions de DM. Cet
effet est particulirement net pour les sries dexpriences 2 et 3 (orientation
favorable de la fonction thioester); il est faible pour les sries 1et 4 (difficult
dapproche du centre ractif ou mauvaise orientation). Cependant, dans
presque tous les cas, les rendements en macrolides sont suprieurs ceux
obtenus avec la srie tmoin 5.
La formation de lactone est accompagne de celle de dilactone (Tableau 3.14) et de polymres suprieurs par suite de ractions concurrentes de
lalcoxyde (Fig. 3.163).
U
H
+
autres oligomres
Ik5
Diolide et polymres
suprieurs
fi
Thiolatedepotassium
-couronn
Figure 3.163 Formation concurrente de dilactone et de polymres dans la cyclisation

dun o-alcoxythioester (199).
La formation des cycles plus petits (n = 5 - 7) se fait avec de faibles

rendements (environ 20 Yo dans les meilleurs cas). Deux explications ont t
Tableau 3.14 Rendements de cyclisation (a)
1I -undcanolide
(n
D.M.~
9-10
44
60-63
11-12
9
-
-5 1'
10)
H.D.~
72
(68 plus 14 diolide)
68-77
(75 plus 2 diolide)
54
(52 plus 11 diolide)
D.M.
4-6
37-47
12-dodcanolide
(n = 11)
H.D.
64-74
(71-74 plus 6 diolide)
15-pentadcanolide
(n
14)
D.M.
38-45
57-58
58
6 1-69
40-43
57'
a) Les rendements en 'Yo ont t dtermins par GLC; les valeurs ( ) sont les rendements en produits isols.
b) Les expriences de cette srie ont t conduites en prsence de 19-couronne-6.
c) Les expriences de cette srie ont t conduites en absence de 19-couronne-6.
d) D.M. : dilution moyenne.
H.D : haute dilution.
(D'aprs W.H. Rastetter et coll., J. Org.Chem. 46, 3209, 1981.)
73-76
(73-74 plus 6 diolide)
72-76
(81 plus trace diolide)
143
avances : dune part la formation de ces macrolides est cintiquement trop

lente et est fortement concurrence par la formation de dilactones (effectivement observes); dautre part, les petits cycles obtenus sont instables dans le
milieu ractionnel.
3.6.4 Mthodes diverses de macrolactonisation

a) Transladonisation
La translactonisation est un processus rversible (Fig. 3.164), en catalyse
acide ou basique, et devrait conduire au produit thermodynamique; elle
permet donc dobtenir des informations prcises sur les stabilits relatives des
lactones de tailles diffrentes et conduit, suivant les cas, une expansion ou
une contraction de cycle (200).
CO-O
(CIx-CI
(C )y
I
OH
la)
Figure 3.164
IO-\
ICIy
(CIX
O
H
161
Raction de translactonisation (200).
Lacide lactonique 1, est rduit en 2; ce compos est translactonis par

lacide p-tolunesulfonique dans le chlorure de mthylne, 23-25 O C ;le
rendement est de 97 Yo en produit 3 (Fig. 3.165).
OR
I, X COOH
2, X= CH2OH
Figure 3.165
3, R = H
Agrandissement de cycle (9 + 12) par translactonisation (200).
Le mme acide peut servir gaiement de produit de dpart pour la

formation de la lactone 15 atomes (Fig. 3.166); le rendement est de 90 %
partir de lalcool 5, en 36 heures 23 OC.
Dans ce cas, lexpansion de cycle se fait avec intgration de six atomes
de carbone.
4,X=COlCH2130SiMe2tBu
5, X = CH(OH)(CH2l,OH
OR
6,RH:
Figure 3.166 Agrandissement de cycle (9 + 15) par translactonisation (200).
144
Ces deux expansions de cycle sexpliquent par linstabilit relative des

systmes cycliques 9 atomes.
Une srie dexpriences a permis dobtenir dutiles informations sur les
possibilits de ce type de raction de formation de lactones macrocycliques.
Lhydroxylactone 7 9 8 atomes subit lexpansion de cycle pour donner 8
(Fig. 3.167) mais plus lentement et avec un moins bon rendement (69 Yo) que
lhomologue suprieur 2 9 atomes (voir figure 3.165).
Par contre Ihydroxylactone 7 chanons, 9, ne subit pas dexpansion de
cycle en lactone 10 10 chanons, vraisemblablement par suite de sa stabilit
plus grande que celle de 10 (Fig. 3.167).
O
7, n:5
9,n=4
8.n.5
IO,n=4
Figure 3.167 Agrandissement de cycle (8 -t 1 1 ) par translactonisation; cette raction

ne se produit pas pour le passage (7 -t 10) (200).
Lhydroxy-lactone 11 en solution dans le chloroforme (sans addition

dacide), ou traite par lacide p-tolunesulfonique, conduit dans les deux cas
au mlange 35 : 65 de 11 et 12 (Fig. 3.168).
La lactone 13 conduit un mlange quimolculaire de 13 et 14
(Fig. 3.168). Ce compos 14 na pas donn le produit de translactonisation 15
71,
12, X:H
R = I CH2)30H
13, R=(CH212CH(CH2)40H
14, X = ( C H 2 ) h 0 H
bH
GOH
15
Figure 3.168 Les translactonisations de I I et 13 conduisent respectivement aux

mlanges 3 5 6 5 de II et 12 et 5050 de I3 et 14. La translactonisation 14 -+ 15 ne se
produit pas (200).
145
auquel on pouvait sattendre, ltat de transition cyclique 8 chanons tant

plus difficile atteindre que celui 7 chanons. Le schma indiqu dans la
figure 3.164 semble donc sappliquer pour y = 1,2 ou 3 mais non pour y = 4.
Les expansions de cycle les plus favorables, si lon tient compte la fois
des stabilits relatives des lactones et de la longueur du bras, sont donc :
8 -+ 11 -f 13 OU 14; 9 + 12 -+ 14 OU 15; 10 -+ 13
b) Oligornrisation
Nous avons dj voqu plusieurs mthodes qui, par une polymrisation
contrle, conduisent des macrocycles (Shanzer (78) et Dale (1 59)). Une
autre mthode utilisant une oxalactone bicyclique a t dcrite (201); cette
raction a t effectue soit sur le mlange racmique, soit sur une oxalactone
3 optiquement active (Fig. 3.169).
La ( )-(1 R,5R)-dioxa-6,8 bicyclo [3,2,1] octanone-7, 3 a t prpare selon
le schma de la figure 3.169 : - rsolution optique de lacide dihydro-3,4
2H-pyrannecarboxylique-2 laide de dhydroabitylamine (DAA) donnant 2; - ce diastroisomre, trait par une solution de C03Na2 (pour
liminer lamine) puis par lacide chlorhydrique, donne lacide qui, par
distillation conduit loxalactone 3.
Figure 3.169
Synthse de la (+)-oxalactone 3 (201).
Loligomrisation de 3 a t effectue par lthrate du trifluorure de bore

- 40 OC, dans diffrents solvants. Les macrocycles susceptibles de se
former sont indiqus dans la figure 3.170.
Figure 3.170
lactone.
Macrocycles susceptibles de se former par oligomrisation de loxa-
Tableau 3.15
Oligomrisation de la (+) - (14 5R)-dioxa-6, 8-bicyclo [3.2. I .] octanone-7
Produits forms (YB)

Monomre
g
03
190
1,O
190
Solvant
ml
Initiateur
mol YO
Temps
h
dimre 4
ttramre 5
hexamre 6
autres
total
C.M.0,5
A.N. 1,O
1
1
O
O
75
84
63
59
46
C.F.1,O
O
O
O
O
5
25
N.P. 1,O
48
24
24
24
81
O
O
46
81
147
Lexamen du tableau 3.1 5 montre que lhexamre cyclique est prdominant

et que la slectivit est particulirement remarquable dans le nitro-1 propane,
vraisemblablement par suite de la faible solubilit dans le solvant de ce
macrocycle 6; sa prcipitation vite la formation doligomres suprieurs.
Labsence de dimre cyclique est noter, alors quil sen forme partir
du monomre racmique. Dans ce dernier cas le dimre se forme partir des
deux nantiomres (Fig. 3.171a) du mlange racmique; ceci nest pas
ralisable avec le monomre optiquement actif (Fig. 3.171b).
la)
fi??
J----07J
+
Formation de dimre par oligomrisation de loxalactone racmique (a);

cette dimnsation ne se produit pas avec la (+)-oxalactone 3 (b) (voir tableau 3.15) (201).
Figure 3.171
c) Cataiyse triphasique
Bien quapparente, cette technique, relativement rcente, se distingue
nettement de la catalyse par transfert de phase classique. Dans cette dernire
le catalyseur (sel dammonium ou de phosphonium quaternaire, ther-couronne, cryptate, etc.) transporte le ractif (lanion associ) dans la phase
organique contenant le substrat. Dans la catalyse triphasique, le catalyseur
est immobilis sur un polymre (phase solide) qui est en contact avec les
phases aqueuse et organique contenant respectivement le ractif et le substrat.
Cette mthode a le grand avantage de supprimer, en fin de raction, le
problme de la sparation du catalyseur et du produit obtenu (202a).
La synthse dun macrolide dans un systme triphasique est accomplie
selon le schma de la figure 3.172. Lhydroxyacide dont la fonction alcool
est active par msylation, est ajout au mlange : tolune/bicarbonate de
potassium en solution aqueuselrsine fonctionnaiise par des groupes
msylate de phosphonium (202b). La lactonisation se produit sur la rsine;
aprs raction, cette dernire se retrouve nouveau sous forme msylate.
Les rsultats sont comparables ceux obtenus par dautres mthodes
(Tableau 3.16), sauf pour le cycle moyen (n = 7). Ils sont expliqus par un
dplacement nuclophile intramolculaire des groupes pendants (( isols
cintiquement , ce qui favorise la formation de macrolide par rapport celle
doligomres ou de polymres. Lorsque n = 7, la cyclisation interne serait
trop lente pour que (( lisolement cintique )) soit efficace.
148
O
x
-.W
c)
iz
149
+
1
I
%Co,+:
KOMs
(eau1
/\
(CH2)n-O
(Tolune1
Figure 3.172 Schma de synthse dun macrolide par catalyse triphasique (202b).
Lefficacit de la mthode peut tre apprcie sur un exemple mettant en

jeu un groupe hydroxyle secondaire (Fig. 3.173). Lacide ricineladique, trait
selon le schma dcrit dans la figure 3.172 conduit la lactone correspondante avec un rendement de 40 YO.La puret optique relativement bonne du
compos final montre que linversion de configuration est prdominante (202b).
Acide
ricinelaidique
CO2 H
Figure 3.173
Lactonisation de lacide ricineladique (202b).
d ) Catalyse p a r transfert d e p h a s e solide-liquide
Dans cette varit de catalyse par transfert de phase, le sel insoluble,

porteur de lespce anionique, est en suspension dans le solvant organique
qui contient le catalyseur de transfert de phase et le substrat (203a). Cette
catalyse a donn des rsultats prometteurs dans le domaine des macrolides (203b).
vi
n
5
I
11
14
15
Taille du cycle
7
9
13
16
17
Bu4NBr-,
2,s x lo- mmole
1,s
)>
2,s
D
10,o
))
58,O
))
100,o
))
2,5
>)
2,5
))
Temps
Rendement
3
24
3
3
3
3
3
3
92
26
95
94
85
73
92
94
151
Le cycle catalytique de formation de la lactone est donn dans la

figure 3.174. Notons que cette raction est un cas particulier de catalyse
solide-liquide car lespce anionique, solubilise par le catalyseur, est la fois
ractif et substrat.
Figure 3.174
(203b).
solide
Formation de lactone par catalyse de transfert de phase solide-liquide
Le sel de ttrabutylammonium tant utilis en quantit catalytique, la

concentration en espce active (le carboxylate de ttrabutylammonium) est
toujours extrmement faible (haute dilution). On constate (Tableau 3.17) que
les rendements en macrocycles sont levs (sauf pour le cycle 9 chanons).
On note aussi que laugmentation de la concentration en catalyseur entrane
une diminution du rendement en produit cyclique (augmentation des ractions intermolculaires). Du point de vue de la ractivit du carboxylate, cette
raction est rapprocher de la mthode voque plus haut, utilisant les sels
de ttraalkylammonium (Cf. 0 3.6.2.e. et rf. 168).
e) Cyclisation sur polymre

Nous avons dj signal (Cf. 0 3.1.2) lutilisation dun support polymrique
pour lobtention de macrocycles. Cette approche a t applique la synthse
de macrolides (204). Mais ici aussi les rendements sont faibles (au mieux 13 %
pour un dodcanolide).
3.6.5 Macrolactonisation par formation de liaisons carbone-carbone

Les nombreux exemples cits jusquici montrent que les lactones macrocycliques sont le plus souvent obtenues par raction des fonctions acide et
alcool (ou leurs drivs). Il existe cependant quelques mthodes qui utilisent
la formation dune liaison carbone-carbone. Cette stratgie, assez peu utilise,
prsente de multiples avantages; ceux-ci ont t bien dcrits par Trost (205).
I1 y a dabord une plus grande souplesse dans lapproche synthtique, les
synthons portant les fonctions alcool et acide pouvant tre labors spar-
152
ment. Ceux-ci sont coupls pour donner lester, et ce nest quaprs cette tape
quintervient la cyclisation par formation de liaison C-C. Un autre avantage
est que cette mthode donne accs aux cycloalcanes.
a) Raction dun dibromure allylique avec le nickel-ttracarbonyle

Dabord dcrite pour la formation de macrocycles chane carbone (206),
cette mthode a t applique avec succs la synthse de macrolides (207).
Un exemple de couplage conduisant une lactone macrocyclique est donn
dans la figure 3.175.
Figure 3.175 Synthse de lactone macrocyclique partir dun dibromure allylique,

en prsence de Ni(CO), (207).
Une revue sur ce type de ractions est parue (208).
b) Cyclisation utilisant des intermdiaires organo-palladis

La raction de base pour ce type de cyclisation est lalkylation dun
complexe du palladium form avec un actate allylique (209) (Fig. 3.176).
R
R
@(
-~
P d ( o ) f-?
R-OAc
Pd
Figure 3.176 Alkylation
du complexe de palladium dun actate allylique
(R,R
= -COCH,,-SO2Ph) (209).
Cette raction a t applique la synthse du rcifiolide (Fig. 3.177).
La cyclisation du compos J dont nous ne dtaillons pas la synthse est
ralise par formation du carbanion (NaH dans le THF), auquel est additionn lentement le catalyseur (PhjP)4Pd. Le macrocycle 2 est ainsi form avec
un bon rendement (78 YO); celui-ci par dcarbomthoxylation puis dsulfoxylation donne le rcifiolide (205).
Un grand nombre dautres macrolides ont t obtenus par cette voie :
exaltolide, phoracantholide I et J (205).
Une caractristique importante de ce procd de synthse des macrolactones est relever, savoir sa faible sensibilit la taille du cycle form; en
153
O
1
2 , RzS02Ph; R'zC02CH3
3.RzSO2Ph;R':H
4 , R i H ; R'=H f R k i f i o l i d e
Figure 3.177 Synthse du rcifiolide; (* : site de formation du carbanion) (205).
d'autres termes les cycles moyens (8-1 I ) s'obtiennent aussi facilement que les
grands cycles. Les minima (cintique de la raction intramolculaire, rendements) prsents dans toutes les autres mthodes de cyclisation directe,
dcrites jusque-l, ne sont pas observs ici. L'origine de ces rsultats, quelque
peu surprenants, est largement discute par Trost ; un facteur important
semble tre la prsence de la fonction ester qui diminue fortement les
rpulsions intramolculaires dans l'tat de transition (effet des htroatomes,
Cf. 8 1.2.1.) (205).
D'autres complexes du palladium forms avec les poxydes vinyliques
conduisent aussi des macrocyclisations trs efficaces (2 10). Le principe de
la raction ( a ) et un exemple d e cyciisation (b) sont donns dans la figure
3.178.
0NU - H
PdlO)
__t
OH
Nu-
Pd
Ibi
f " 2 ,lCH213 / & A C H 2 ) 4
y,
S02Ph
'
4wcH2
Pd(0)
OH
Nu
4
2Ph
14%
SO2Ph
CH
SOZPh
Figure 3.178 Macrocyclisation partir d'un complexe de palladium d'un poxyde

allylique : principe (a) et application (b) (210).
154
I1 est noter que cette raction se fait sans formation pralable du

nuclophile et quaucune addition de base nest ncessaire; cest lespce
intermdiaire 2 qui joue le rle de base et qui forme le nuclophile.
Pratiquement, la raction de cyclisation est conduite trs facilement, par
traitement chaud dune solution de 5 (0,2 M dans le THF) par le catalyseur
(5 mol. YO)fix sur un support polystyrne.
Toutes ces ractions avec les complexes du palladium ont une haute
rgioslectivit et une bonne stroslectivit.
e) Synthse photochimique
La formation intramolculaire doxtane 2 (Cf. 0 2.3.2.) par irradiation de
1 permet daccder la lactone macrocyclique 3 par simple passage de 2 sur
la silice (21 1) (Fig. 3.179).
silica
Figure 3.179 Synthse photochimique de lactones macrocycliques. Le passage de 2

3 se fait avec limination de formaldhyde (211).
d) Couplage oxydant desters diactylniques

Cette voie daccs des macrolides a t exprimente sur divers composs
actylniques (Rdts : 65-80 YO)(212). De la sorte, Iexaltolide (Fig. 3.180) est
2
-0iCH
2 11 4CO
,
Figure 3.180 Synthse de lactone par couplage oxydant desters diactylniques

(2 13).
155
obtenu avec 88 Yo de rendement (213). Le diactylnique 1 est trait par

l'actate de cuivre (II) dans la pyridine pour donner 2 qui par hydrognation
catalytique conduit I'exaltolide.
D'autres exemples de couplage oxydant seront donns plus loin.
De trs bonnes revues, malheureusement un peu anciennes, donnent une
bonne vue d'ensemble sur la synthse des macrolides (214,215).
3.6.6 Lactonisation de systmes trs complexes. Thiolactones

Les approches synthtiques d'autres systmes de trs haute complexit,
telle la famille des trichothcnes (216) (Fig. 3.181) utilisent largement certaines des mthodes discutes plus haut.
R'
R
Verrucarine A
2'
3' 12' 4' 5' 6'
-CHOHCHCH CH CH OC211
S
R
Roridine A
- CH OH CH cH3 CH2 CHZOCHCHOHCH~
3' 12' 4'
5'
13
14'
R R
Figure 3.181 Exemples de trichothcnes (216).
Ainsi par exemple les tapes cruciales de cyclisation pour obtenir les
verrucarines A et B (Fig. 3.182) sont effectues dans le premier cas l'aide
du ractif triphnylphosphine-azodicarboxylatedithylique, dans le deuxime

exemple par l'intermdiaire d'un anhydride mixte (2 17).
La synthse totale de macrolides polyniques est aussi tudie actuellement (218); l'amphotricine B est un important reprsentant de cette classe
(Fig. 3.183).
156
a i E t 0 2 C - N = N - C O Z E t . Fh3P
b J N a O C H 3 ,MeOH
HO
H
OH
d
O
Figure 3.182 Synthse des verrucarines A et B (217).
OH
Amphotricine E
Figure 3.183 Structure de i'amphotricine B.
Citons, pour terminer ce chapitre sur les lactones, la synthse, l'aide de

stannoxathiane, d'une nouvelle famille de composs macrocycliques incorporant des lactones et des thiolactones (Fig. 3.184). Le stannoxathiane I , trait
par une srie de dichlorure d'acides (n = 4 - 7) conduit la formation des
macrocycles 2 5. Le macrocycle dimre 3 est dans tous les cas le produit
majoritaire (rendements de 12 47 YO suivant la valeur de n). Les autres
macrocycles 2, 4, 5 se forment avec des rendements faibles (en gnral
10 Yo).
La complexation de cations lourds devrait tre une des applications de ces
substances (219).
Figure 3.184
nes (219).
157
Synthse de macrocycles lactone-thiolactone partir de stannoxathia-
3.7 LACTAMES MACROCYCLIQUES

La fonction lactame est couramment rencontre dans de nombreux
produits macrocycliques naturels.
3.7.1 Alcalodes macrocycliques a spermidine

Un premier groupe important est celui des alcalodes contenant dans leurs
squelettes des polyamines biologiques (spermidine : NH2-(CH2)3-NH(CH&NHz; spermine : NH2-(CHr)3-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NHz)(220).
De nombreuses synthses ont t dcrites(221). Comme dans le cas des
macrolides, lorsque la chane linaire est labore, il est important que la
cyclisation finale se fasse avec de bons rendements tant donn le cot du
produit de dpart. Quelques exemples illustreront les diffrentes mthodes
utilises, seules les tapes de macrocyclisation seront commentes.
a) Raction intramolculaire dun chlorure dacide avec une amine

La macrocyclisation est effectue par addition lente du prcurseur 1 dans
un grand volume de benzne contenant de la trithylamine (Fig. 3.185). La
fonction amine ainsi libre ragit avec le chlorure dacide pour former le
produit cyclique 2. Le rendement de ltape de cyclisation est inconnu car
celui publi (30%) est un rendement global sur quatre tapes.
158

N Et3
o ~I c H 2 ~ , o - c o c ,
Benzne
c%3
--
:23
NH2. 2 H C I
1
NH2
Figure 3.185 Synthse de Ioncinotine 3 (222).
Par une srie dtapes supplmentaires on accde Ioncinotine 3 (222).
b) Raction intramolculaire dun amino-ester en prsence d imidazole

Le compos 3, la dihydropalustrine, est obtenu par fusion de lamino-ester 1
dans limidazole (groupe activant du carboxylate) (Fig. 3.186); le mode
opratoire utilis peut expliquer le faible rendement ( - 10 %) obtenu (223).
aN
HO *
d COOCH3
N I-
NHZImidazole
Tos
f?23
I
HO
R
H
2 , R = TOS
3, R = H
Figure 3.186 Synthse de la dihydropalustrine 3 (223).
c) Activation par lhydroxypipridine

La ttrahydrocodonocarpine 2 a t obtenue par action directe de la
spermidine sur 1 (Fig. 3.187). Linconvnient de cette mthode relativement
rapide est la formation des deux isomres 2 et 3, ceci du fait des deux
orientations possibles de la spermidine lors de ltape de condensation.
Aprs purification le compos souhait, 2, est isol avec un rendement de
17 Yo (224).
d) Activation par le thiophnol

Une mthode plus longue permet dobtenir spcifiquement la codonocarpine 4(225). La fonction acide du prcurseur ouvert 1 (Fig. 3.188) est active
159
bo$
ROOC
[OoR
OCH3
OR'
I
(CHZ)"lN
- HJ
\
ICH2Im
bof$:
i";"
R IH
z(n=3,m=4)
OR'
Figure 3.187
3 ( n = 4 , m.31
Oit$
Synthse de la ttrahydrocodonocarpine 2 (224).
par transformation en thioester 2. Aprs dprotection des fonctions amine,

l'amine primaire ragit en milieu basique avec le thioester pour donner le
macrocycle 3 qui, par limination du groupe benzyle, conduit la codonocarpine 4 (rendement de cyclisation 60 %).
OCHzb
OCH3
OH
OCH3
L
l a l P h S H . p y r , I b I T F A , C H ~ C I Z / r I D M F , p y ,W0C
idlTFA o u T M S l
Figure 3.188 Synthse de la codonocarpine 4. (TFA : acide trifluoroactique; TMSI :

iodure de trimthylsilyle) (225).
160
e) Activation par la thiazolidine-thione-2

Le traitement dun acide ou de son chlorure par la thiazolidine-thione-2
ou son sel conduit lacyl-3-thiazolidine-thione- 2, (Fig. 3.189); celle-ci est
trs ractive vis--vis des amines pour donner les amides 3 avec de bons
rendements (226).
so CI2
AA - 2
IDMAP)
1
R COCl
Figure 3.189 Synthse damide par activation dun acide ou de son chlorure par la
thiazolidinethione-2. (DCCI : dicyclohexylcarbodiimide; DMAP : dimthylamino-4
pyridine) (226).
Appliqu aux diacides, on accde facilement aux drivs difonctionnaliss

qui ragissent trs efficacement avec les diamines (dans des conditions de
haute dilution) pour conduire aux macrolactames avec des rendements de 35
90 % (227). La synthse, par cette mthode, de la codonocarpine est dcrite
dans la figure 3.190 (228).
Codonocarpi ne
I m: 3 , n : 4 1
37%
Isomre de la Codonocarpine
(rn:4, nZ31
Figure 3.190 Synthse de macrolactames partir de diacide activ (228).
161
De nombreux autres alcalodes macrocycliques, du type de ceux dcrits

ci-dessus (lunaridine, lunarine, etc.), ont t obtenus en utilisant ce procd (228).
fl
Cyclisation par le sel de potassium dun tosylamide
Dans cette srie de composs un autre type de cyclisation a t effectu (229). La raction a lieu (Fig. 3.191) par attaque du sel de potassium du
tosylamide sur le carbone porteur du groupe partant OMS.
CH3CN
58 %
OSitiMe2
n-C5Hn
n- CSHll
Anhydrocannabisativne
Figure 3.191 Synthse de lanhydrocannabisativne (229).
Nous verrons dans la deuxime partie que ce mode de couplage trs simple
a un champ dapplication trs important.
3.7.2 Formation de la fonction lactame dans la rifamycine

Un autre groupe de composs incorporant une fonction lactame est celui
trs vaste des ansamycines(230) dont un des sous-groupes le plus connu est
celui des rifamycines (Fig. 3.192).
Rifamycine 5
Figure 3.192 Structure de la rifamycine S.
Ces systmes de haute complexit ont attir les chimistes en qute de

synthses difficiles. I1 est bien vident que la macrocyclisation nest quune
des pripties de la synthse car la construction du prcurseur linaire est
dune difficult extraordinaire du fait du nombre de centres asymtriques.
162
Cependant, la cyclisation terminale conditionne fortement le rendement

global et peut prsenter des difficults. Ainsi, dans la synthse totale de la
rifamycine, S. la cyclisation a ncessit de nombreux essais (Fig. 3.193). Une
grande varit dactivants de la fonction acide ont t tests sans succs (23 1),
le systme quinonique dsactivant la fonction amine. La difficult a pu tre
contourne en rduisant la fonction quinone en hydroquinone qui est
restitue, aprs couplage, par oxydation. Plusieurs squences de ractions ont
t dcrites (231,232) (Fig. 3.193). Les deux mthodes (b et c) utilisant les
anhydrides mixtes donnent les meilleurs rsultats.
3 mthodes
( a l . l b l ou l c J
Me
Me
Me
Figure 3.193 Mthodes de formation du macrocycle dans la synthse de la rifamycine

S. (a) et (b) (232), (c) (231).
a) I. H2/Cat. de Lindlar/THF/ - 200C. 2. (Et0)2P(0)CN/Et3N/DMF/Temp. Ord.
puis traitement par K3Fe(CN),. 3. HCVTHF aq./Temp. Ord.
b) 1. C1CO2Et/Et3N/CH2Cl2/Temp. Ord. 2. H2/Cat. de Lindlar/THF/ - 20oC.
3. THF/SOoC, puis traitement par K,Fe(CN),. 4. HCl/THF aq./Temp. Ord.
c) 1. ClCO2isobut./Et3N/Et2O/23~C.2. H,/Pd-CO,Ca/THF/ - 400C. 3. THF/SOoC
puis traitement par K3Fe(CN)+ 4. HClOdTHF aq./250C.
3.7.3 Synthse de lactames laide de diaza-silolidines

Cette mthode dj voque (Cf. Q 3.3.3) a t tudie plus en dtail (233).
I1 en ressort lintressante constatation que, suivant : a) le nombre de groupes
mthylne dans la chane du driv diamin; b) la nature de R; c) la nature
du dichlorure dacide, il se forme exclusivement soit le dilactame, soit le
ttralactame (Fig. 3.194, Tableau 3.18).
La slectivit d e ces ractions est attribue un effet (( template H du
groupe siiyie qui interagit avec les groupes carbonyle de faon non covalente.
Cette interaction induit, en cours de raction, des conformations spcifiques
qui orientent la formation ultrieure des cycles et en imposent la nature (diou ttra-lactames).
On voit (Tableau 3.18) que de la nature de la chane (m ou n pair ou
impair) dpend le type de macrocycle obtenu. Pour m = 2, les dichlorures
dacides dont n est pair (4, 6, 8) conduisent aux dilactames; ceux dont n est
Tableau 3.18 Rendements en dilactames 4 et tetralactames 5
Rendement
Produits de dpart
I(m
i(m
i(m
i(m
i(m
i(m
i(m
=
=
2(m
2(m
2, R
2, R
2, R
2, R
2, R
2, R
2, R
3, R
3, R
=
=
=
CH,CH,)
CH,Ph)
CH,Ph)
CH,Ph)
CH,Ph)
CH,Ph)
CH,Ph)
CH,CH,)
CH,CH,)
3(n
3(n
3(n
3(n
3(n
3(n
3(n
3(n
3(n
3)
=
=
3)
4)
5)
6)
Dilactame 4
Ttralactame 5
24
31
15
12
17,5
40,5
7)
8)
24,5
4)
6)
21
(Daprs A. Shanzer et coll., J. OF. Chem., 50, 5469, 1985.)
15
164
1, m=2,R=PhCH2
3,n=4,6,8
R
4, m - 2 , n =4,6,e, R = phcH2
/ I CH21np<
R, N/
SiMe2
ICH21m
CICOiCH21, COCI
1 . m.2, R = Et
2, m = 3 . R - E t
-I
3, n = 3-7
OU
Ph CH2
/R
\
I
ICHZl,
ICH21m
N
R
R/N\
RN,
O4cLiCH2i<
5, m = Z . n = 3 , R = E t
m=Z,n=3.5,7. R-PhCH2
m = 3, n:4,6, R = E t
Figure 3.194 Formation de polylactames macrocycliques partir de diazasilolidines

(233).
impair (3, 5, 7) aux ttralactames. Ces derniers sont aussi obtenus pour
m = 3 et n pair (4, 6).
3.7.4 Cyclopeptides
Limportance biologique de ces composs est largement connue (oxytocine, vasopressine, cyclosporine, etc.) (234). Par ailleurs, les peptides cycliques synthtiques, du fait du nombre restreint de leurs conformations ont pu
tre tudis en dtail laide de diffrentes techniques (RX, RMN, DC) (235).
Ces connaissances ont alors pu tre appliques ltude conformationnelle
de protines naturelles plus complexes et contribuer la connaissance des
relations entre la structure et lactivit de ces substances (236).
La synthse des cyclopeptides ne pose fondamentalement pas de problme
particulier. Les principes gnraux gouvernant la macrocyclisation, largement
dvelopps dans cette partie, sont applicables ici. La mthodologie
(Fig. 3.195) consiste construire la chane linaire tape par tape pour
aboutir au prcurseur linaire. A ce stade la partie acide est active par les
ractifs classiques de la synthse peptidique tout en gardant, aprs limination de Y, la partie amine protge (par protonation). La raction de
cyclisation se produit par addition lente du produit activ dans un milieu
basique (par exemple la pyridine).
Un ouvrage rcent consacre une large part la formation des cyclopeptides (237).
Y-NH-CHR-CO
Y-NH-CHR-COY-NH-CHR-CO+
Z- H3N -CHR-COI
CO -CHI?-
165
NH- CHR- CO-Y

+(a)
NH-CHR-COOH
H -c H
-x
4( b l NN-CHR-CO-X
R- CO
pc1
NH
Schma de synthse de cyclopeptides : Y, Y : groupes protecteurs; X :

groupe activant; (a) activation du groupe carboxyle, (b) dprotection en milieu acide
de la partie N-terminale, (c) cyclisation en milieu basique (libration de la fonction
amine).
Figure 3.195
3.8 MACROCYCLES HYDROCARBONS

Parmi les composs comportant uniquement des atomes de carbone dans
le squelette macrocyclique, citons dabord les annulnes (238a). Une importante mthode de synthse est le couplage oxydant dun diactylnique
laide de lactate de cuivre. Ainsi le couplage de Ihexadiyne-1,5 (Fig. 3.196a)
conduit au trimre cyclique, 1, qui, par rarrangement et hydrognation
contrle, donne 3.
Ib I
Figure 3.196 Formation de macrocycles par couplage oxydant de diactylniques;

(a) [18]-annulne, (b) bis-dihydro [13] annulnone (238).
Les [14]-, [16]-, [is]-,[22]-, [24]-annulnes ont pu tre obtenus par ce procd.
Des annulnes incorporant des noyaux aromatiques (238b) ou des annulnones (238c) (Fig. 3.196b) ont aussi t synthtiss par cette mthode.
Une voie photochimique (Fig. 3.197) utilise au dpart le dimre du
cyclooctattrane qui par irradiation fournit le [I6]-annulne avec 60 % de
rendement (239).
166
Figure 3.197 Synthse dannulne par voie photochimique (239).
Un groupe de substances naturelles de dcouverte rcente et dont limportance va croissant est celui des cernbranodes. Le squelette de base de ces
composs est un diterpne, le cembrne, dont le macrocycle contient
14 atomes de carbone (Fig. 3.198).
+--<
\ 12
Figure 3.198 Structure du cembrne.
Les cembranodes se trouvent dans de nombreuses plantes terrestres et

dans divers organismes marins (ponges, coraux) (240). Lintrt qui leur est
port provient essentiellement de lactivit biologique quun grand nombre
dentre eux manifeste (241). La macrocyclisation par formation de liaison
carbone-carbone que nous avons voque plus haut comme une possibilit
de synthse des macrolides, prend ici une importance cruciale et, ces
dernires annes, de grands progrs ont t raliss dans cette voie. Une
premire possibilit est lalkylation intramolculaire de carbanions. Cest la
mthode le plus souvent employe, nous lillustrons par quelques exemples
(Fig. 3.199).
(1)
3- RHa
Phs
62%
(JI
--+(?I
(21 Cembrne
Nephtno1A
R= Sph
l J l BuLi/DABCO/THF/-7C
eo
-&
PhS
I1 I
---C
O+(blTsCI
LDA
THF/-78C
Cembranoiide
XO
:H
X=Br
x= I
167
(Bn = CHZPh 1
(cl(TMS12 NK/THF/lB-
couronne-6
- c Mulukol
I IV1
( d l i T M S I 2 N Na/THF
Figure 3.199
(242-245).
Synthse de cembranodes par formation de liaison carbone-carbone
On peut noter que les carbanions forms en a du soufre sont largement

utiliss : I (242), II (243), III (244), le procd IV gnrant un autre type de
carbanion est particulirement efficace (245).
De trs nombreuses mthodes de couplage utilisent la fonction aldhyde
pour la formation de la liaison carbone-carbone. Un premier exemple est la
cyclisation utilisant la raction de Horner-Wadsworth-Emmons en oprant
dans les conditions dcrites par Masamune-Roush (LiCI, DBU, C H X N ) (246,
247) (Fig. 3.200).
IC p Hcj O 12 P
LiCi, DBU.CH3CN
I+)Despoxyasperdioi
Figure 3.200 Macrocyclisation par la raction de Horner-Wadsworth-Emmons.

(DBU : diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undcne-7) (246).
Une autre mthode trs lgante conduit aux cembranolides par raction
entre un a-alkoxyallylstannane et un aldhyde (248). Elle est ladaptation
la macrocyclisation dun procd mis au point pour les systmes acycliques
et dont nous donnons le schma de raction (249) (Fig. 3.201).
168
l a ) BF3
O E t 2 , CHZCIz ,-7oC
;lb
I 1 : l 10% HCI -THF ; / c l P C C
, NaOAc ,
CHzCI2
Synthse d'un cembranolide partir d'un a-alcoxyallylstannane et d'un

aldhyde. (P.C.C. : pyridinium chloro-chromate)(248).
Figure 3.201
Le rendement en produit cyclique est remarquable.

Le couplage entre un aldhyde et un bromure allylique en prsence de
Cr(I1) est une autre voie d'accs aux macrocycles (250) (Fig. 3.202).
Figure 3.202 Cyclisation par couplage entre un aldhyde et un bromure allylique en

prsence de Cr(I1). Le rapport de formation 1 : 2 = 4 : 1, I tant le driv de
I'asperdiol souhait (250).
Un mcanisme possible pour cette raction a t propos (251).

Beaucoup d'autres mthodes de synthse de cembranodes ont t dcrites
utilisant : - le couplage entre un chlorure d'acide et une double liaison en
prsence de SnCb (252), - des mthodes de macro-expansion (253), - des
ractions de contraction de cycles (254).
D'autres types de macrocycles ont t obtenus; par exemple par couplage
d'un prcurseur linaire dicarbonyl aux extrmits (255) (Fig. 3.203) ou par
raction de Wittig intramolculaire (256) (Fig. 3.204).
169
Figure 3.203 Formation de macrocycle par couplage d'un compos dicarbonyl (255).
Figure 3.204 Formation de macrocycle par raction de Wittig intramolculaire (256).
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DEUXIME PARTIE
Complexes macrocycliques
Cryptates
Introduction
La complexation slective par des macrocycles naturels ou synthtiques

implique la reconnaissance de substrats sphriques, cations alcalins et
alcalino-terreux, par des rcepteurs molculaires macrocycliques et macrobicycliques. Deux aspects de ce thme seront particulirement dvelopps :
- une analyse de la chimie des rcepteurs des substrats les plus simples,
cest--dire une analyse de la reconnaissance sphrique.
- une discussion de la chimie de coordination des cations alcalins et de ses
applications.
En outre cette tude conduit examiner des espces et des processus

chimiques trs varis et fondamentaux tels que :
- la dsolvatation et la coordination des ions;
- la thermodynamique et la cintique de complexation;
- la stabilit et la slectivit de la complexation;
- les changes de ligands;
- la protection et la modification des proprits du cation etc.
La chimie des complexes macrocycliques des cations alcalins sest normment dveloppe depuis la fin des annes soixante en raison de la
dcouverte, dune part, de laptitude dantibiotiques macrocycliques transporter ces ions (1), et, dautre part, des fortes proprits complexantes
manifestes par les polythers macrocycliques de type a couronne )) (2).
Les cations alcalins sont des espces sphriques portant une charge
positive, et la reconnaissance de ces espces consiste slectionner une
sphre parmi une collection de sphres de rayons diffrents (Fig. 1.1).
Ces cations sont caractriss par leur rayon ionique, leur charge et leur
densit de charge, leur polarisabilit, leur nergie de solvatation et les
potentiels dionisation des mtaux correspondants.
Complexes macrocycliques. Cryptates
184
RECONNAISSANCE DESPECES SPHERIQUES

slectionner une sphre parmi
une collection de sphres de
rayons diffrents
0 Les CATIONSALCALINS: espces sphriques portant
Rayon:
u n e charge lectrique positive
Li+
Na+
K+
Rb+
cs+
Lithium
Sodium
Potassium
Rubidium
Csium
0,78
0,98
1,33
1,49
1,65
0 CHIMIE DE CGORDINATION DES CATIONS ALCALINS

COMPLEXATION: - SELECTION i ) cavit sphrique de taille adquate
-LIAISON
i)
tapisse de sites dinteraction polaires
Figure 1.1 Reconnaissance des cations alcalins.
CHAPITRE 1
Complexes macrocycliques synthtiques

La complexation des cations est rgie par la chimie de coordination. La
slection du cation est assure par une cavit de taille adquate et sa liaison
avec le macrocycle est ralise grce la prsence de sites dinteraction
polaires qui tapissent la cavit.
1.1 COMPLMENTARIT CAVIT-CATION

La complmentarit entre la cavit macrocyclique (forme, taille, nombre
de sites de liaison) et le substrat cationique dtermine le type de complexe.
1.1.1 Conformation du macrocycle

On peut envisager deux situations extrmes.
a) Complmentarit de type
((
cl N et
((
serrure 1)
Dans ce cas, la taille du cation et celle de la cavit prforme du

macrocycle sont trs proches; le cation se place au centre de la cavit. Cation
et cavit se correspcndent comme une cl sa serrure, suivant limage
propose par Emil Fischer. Cependant, le cation reste accessible par les deux
b
a
Structure cristalline et conformation de la dibenzo- 18-couronne-6 libre (a)

et de son complexe avec le thiocyanate de rubidium (b). [Daprs M.R. Truter et coli.,
J. Chem. Soc. B, 1544, 1970, (3)].
Figure 1.2
186
faces du macrocycle, ce qui conduit la formation dune paire dions. I1 en

est ainsi pour le complexe de la dibenzo- 18-couronne-6 avec le sulfocyanure
de rubidium (Fig. 1.2). Le sulfocyanure est li Rb par son site le plus
charg, latome dazote (3).
Le complexe ternaire cristallin dibenzo- 18-couronne-6 / iodure de potassiumlthioure a une structure polymrique (4) (Fig. 1.3). Dans ce (( supercomplexe )), la paire dions est conserve entre 1- et Ki, et lanion 1- sert
de pont entre le cation K + et la chane de molcules de thioure.
Figure 1.3 Structure du
<t super-complexe )) ternaire entre la dibenzo-18-couronne-6,

liodure de potassium et la thioure. [Daprs W. Saenger et coll., Angew. Chem., fnt.
Ed. Engi., 20, 1045, 1981, (4)].
b) Ajustement induit
Dans ce cas, le cation rorganise fortement le macrocycle trop grand, avec
formation dune cavit induite. Ainsi, dans le complexe d e la dibenzo-30-couronne-10 avec liodure de potassium, le ligand senroule autour du cation en
formant une cavit tridimensionnelle (Fig. 1.4b), et la conformation est alors
compltement diffrente de celle du ligand libre (Fig. 1.4a). I1 ne se forme
pas de paire dions (5).
Figure 1.4 Structure cristalline et conformation de la dibenzo-30-couronne-10 (a) et

de son complexe avec liodure de potassium (b). [Daprs M.R. Truter et coll., J. Chem.
Soc., Perkin If, 345, 1972, (5)].
Dans les complexes que ce ligand forme avec RbSCN (6) ou KSCN (7) les
mmes modifications conformationnelles sont observes.
187
Le changement de conformation a un effet sur la stabilit et la slectivit

de la complexation :
La couronne 18-0-6 a un centre de symtrie et la conformation du cycle
est approximativement dcrite, selon Prelog et coll. (sa) en termes de
(ap,ap,ap),(ap, sc,ap) et (ap, - sc, sc) pour les 3 units non quivalentes
-O-CH2-CH2-O-(8b) (Fig. 1.5 et 1 . 6 ~ ) .
C
G
Figure 1.5 Structure cristalline de la 18-couronne-6,vues parallle et perpendiculaire

au plan moyen. [Daprs J.D. Dunitz et coll., Acra Cryst. B30, 2739, 1974, (8b)l.
Le complexe de cet hexather avec KSCN a une symtrie approximativement Djd(9) (Fig. 1.6a), alors que dans le complexe molculaire avec le
benznesulfonamide, la conformation de Ihexather est biangulaire centrosymtrique (Fig. 1.6b) ( 1 O, 1 I ) .
Figure 1.6 Structures cristallines des complexes de la 18-couronne-6 avec le thiocyanate de rubidium (a), avec le benznesulfonamide (b), et du ligand libre (c). [Daprs
P. Groth, Acta Chem. Scand. A36, 109, 1982, (il)]. (Note : les substrats ne sont pas
reprsents dans (a) et (b)).
188
Ces modifications de conformation lors de la complexation entrainent une

diminution de stabilit et soit une augmentation, soit une diminution de
slectivit.
1.1.2 Tailles relatives du cation et de la cavit

a) Cation > cavit
Avec le pentather cyclique 15-0-5, deux types de complexes sont observs
suivant la taille du cation :
- le cation Na et la cavit sont complmentaires, do la formation dun
complexe 1/1. Celui-ci cristallise avec une molcule deau; le cation, situ
un peu au-dessus du plan de la cavit, est coordin par les 5 atomes doxygne
du macrocycle et une molcule deau (W) (Fig. 1.7). Celle-ci forme une liaison
hydrogne avec lanion I- (12).
Figure 1.7 Structure du complexe benzo- 15-couronne-S/Na/H20, montrant Iarrangement en pyramide pentagonale des atomes doxygne autour du cation sodium.
[Daprs M.R. Truter et COL,J. Chem. Soc., Perkin ZZ, 341, 1972, (12)].
- le cation K + est trop gros pour la cavit, et il se forme alors un
complexe 2/1 de type sandwich (13) (Fig. 1.8). I1 ny a pas dinteraction entre
lanion I - et le cation complex.
Figure 1.8 Structure du complexe 2/1 de la benzo-15-couronne-5 avec liodure de

potassium. [Daprs M.R. Truter et coll., J. Chem. Soc., Perkin ZZ, 1818, 1972, (13)].
189
Le complexe de N a + avec la couronne 12-0-4 est galement de type

sandwich. Le cation est trop gros pour la cavit et deux ligands remplacent
la couche de solvatation (Fig. 1.9) ce qui conduit une octacoordination du
cation (14). Quelle que soit la nature du contre-ion, CI- (14a), O H - (14b),
C104- (14c), aucune interaction entre le cation et lanion nest observe.
Figure 1.9 Structure cristalline du complexe 2/1 de la 12-couronne-4avec le cation

sodium. [Daprs F.P. van Remoortere et COL,Inorg. Chem., 13, 2826, 1974, (vue
stroscopique) (14b)l.
Le cation Cs forme avec la dibenzo- 18-0-6 un complexe de stoechiomtrie 1/1, (( dimre sandwich D, o les cations externes sont ponts par les
anions (1 5) (Fig. 1.1 O).
Figure 1.10 Structure dimrique du complexe de la dibenzo-18-couronne-6avec le

thiocyanate de csium. [Daprs M.R. Truter, Srructure and Bonding, 16,7 1, 1973, (1 5 ) ] .
La proximit des ligands dans un dimre ou dans un polymre favorise

la formation despces de type sandwich, et donne lieu des effets particuliers de complexation et de slectivit. Ainsi, ltude de la complexation
de picrates de cations par divers bis-polythers macrocycliques (Fig. 1.1 1)
montre que ceux-ci sont de bien meilleurs agents de complexation de K + et
NH4+ que les ligands monocycliques comparables (16). Le systme de la
190
figure l . l l a , ayant cinq atomes entre les deux fonctions ester, forme les
complexes les plus stables avec ces deux cations. La figure 1.1 Ib donne une
reprsentation schmatique d'un complexe de ce type.
FH3
c=o
fa1
fbl
Figure 1.11 Synthse d'une bis-benzo- 18-couronne-6 dont les deux couronnes sont
relies par une chane (a); reprsentation schmatique de son complexe de potassium (b), (16).
Un autre systme possdant deux [ 12]-macrocycles (Fig. 1.12a) forme des

complexes (< sandwich n avec les cations lithium, sodium et potassium. Le
cation Na+ est le plus fortement complex (17a). Les structures du ligand
libre et de son complexe avec Li' (Fig. 1.12b) ont t dtermines (17b).
lbl
Figure 1.12 Bis-12-couronne-4 (a) et son complexe avec le cation lithium (b).[D'aprs
P. Groth, Acta. Chem. Scand., A38, 337, 1984, (17b)l.
191
b) Cation < cavit

Alors que Cs+ est trop gros pour la cavit du polyther 18-0-6, et donne
un complexe dimre (( sandwich )) (18), (Fig. 1.13a) Na est trop petit. I1 se
produit dans ce dernier cas, une dformation du cycle qui amne un atome
doxygne en position apicale; de plus Na complte sa couche de coordination par une molcule deau (W) qui sert de pont avec lanion SCN- (19)
(Fig. 1.13b et c).
la I
Figure 1.13 Structures des complexes de la 18-couronne-6 avec le thiocyanate de

csium (2/2) (a) et avec le thiocyanate de sodium ( l / l ) (W schmatisant la molcule
deau) ( b et c). [Daprs M. Dobler et coll., Acta Cryst., B30, 2748, 1974, (18)]. (a) et
[Daprs J.D. Dunitz et coll., Acta Cryst., B30, 2741, 1974, (19)]. ( b et c). ( c : vue
stroscopique).
Cependant, le cation peut aussi complter sa coordination avec dautres
lments
externes.
Ainsi,
dans
le
complexe ternaire
18-0-6
/THF/Na+P(CN)z-, le macrocycle garde sa forme rgulire D3d, comme dans
les complexes de K + , Rb, Cs+. Le cation sodium est en interaction, soit avec
le THF (Fig. 1.14a), soit avec lanion P(CN)z- (Fig. 1.14b) (20). Les units ( a )
et ( b ) ont une charge respectivement positive et ngative.
192
U
/d
lb)
1.14 Structure du complexe ternaire [ 18-O-6]/THF/Nat

P(CN),-.
Reprsentations des units {[18-0-6]/Na/(THF),) (a) et {[18-0-6]/Na/[P(CN),],}- (b).
Les figures du haut et du bas sont respectivement perpendiculaires et parallles au
plan du macrocycle. [Daprs A. Schmidpeter et coll., Angew. Chern., Int. Ed. Engl.
18, 934, 1979, (20)].
Figure
I1 y a deux faons daccommoder une cavit trop grande :

Formation dune cavit induite comme cest le cas avec KI ou KSCN et
la DB-30-0-10 (21) (Fig. 1.15). Dautres exemples ont t donns plus haut
(5 - 7).
-
Figure 1.15 Structure du complexe 111 de la dibenzo-30-couronne-10 avec liodure

de potassium. [Daprs R. Hilgenfeld et coll. Topics in Current Chem. 101, 1, 1982, (69)].
193
- Formation dun complexe dinuclaire, comme avec l&nitrophnate d e

sodium et la DB-24-0-8, par exemple, o lanion joue un rle important, en
procurant des sites dinteraction supplmentaires (22). Chaque cation N a + est
en interaction avec trois atomes doxygne d u macrocycle (noter les distances
Na ...O dans la figure 1.16a); les autres sites ncessaires pour assurer
Ihexacoordination des cations sont donns par deux anions phnate
(Fig. 1.16b).
Figure 1.16 Diffrentes reprsentations du complexe dinuclaire form par la
dibenzo[24-couronne-8] avec deux cations Na ; les interactions entre les anions

o-nitrophnate et les cations Na sont visibles dans les reprsentations (b) et (by.
[Daprs D.L. Hughes, J. Chem. Soc., Dalton, 2374, 1975, (22)J.
Ce ligand forme aussi un complexe dinuclaire avec le cation potassium (23).
Le macrocycle reprsent dans la figure 1.17a forme un complexe
dinuclaire avec le cation sodium (24). La structure d e ce complexe est
remarquable : on note (Fig. 1.17b) que les deux noyaux aromatiques sont
empils au centre, ce qui entrane la formation de deux poches, chacune
delles tant aptes complexer un cation.
I94
Cornpiexes macrocycliques. Cryptates
Figure 1.17 Complexe dinuclaire du ligand (a) avec deux cations sodium. [Daprs
J.D. Owen, Acta C y s t . , C40, 951, 1984, (24)]. ( b : vue stroscopique).
Une tude systmatique sur les complexes de N a + et K + forms avec les

ligands B- 15-0-5, DB-I 8-0-6, DB-24-0-8, DB-30-0-1 O (isolement des complexes, microanalyses) a permis de dterminer les stoechiomtries des
diffrents complexes obtenus (25).
1.2 EFFET DE LANION

Suivant ses aptitudes la coordination avec le cation, lanion peut
fortement influencer le type et la structure du complexe.
- Formation d e paire dions o u de molcule sandwich.
- Deyormation du ligand : ainsi, dans le cas de N a + complex par 18-0-6
le macrocycle est dform avec 1 SCN- (19), alors quil a une symtrie DM
avec 2 P(CN)?- ou 2 THF(20).
- Position du cation : tir hors de la cavit par une forte interaction avec
un anion tel que Iactylactate, trs chlatant, K + est alors 0,9 A en dehors
du plan du cycle (26) (Fig. 1.18).
Lanion picrate a le mme effet dans le complexe du sodium avec la
benzo-[ 15-0-51 (27).
- Formation de complexes dinuclaires comme avec les anions o-nitrophnate qui jouent le rle de pont dans le complexe 2 N a + [24-O-8](22).
195
Figure 1.18 Structure du complexe de la 18-couronne-6avec Inolate potassique de

lactylactate dthyle. [Daprs C. Riche et coll., J. Cbem. Soc., Cbem. Comm., 183,
1977, (26)].
Linfluence de lanion sur la structure du complexe est particulirement
nette dans le cas des cations alcalino-terreux. Les structures de la
benzo-15-couronne-5 avec Mg(NCS),, Ca(NCS), - MeOH et Ca(NCS), H 2 0 ont t dcrites (28). Le cation Mg2+ est assez petit pour tre plac
lintrieur du cycle et il est coordin 7 atomes, les 5 atomes doxygne de
lther cyclique et les 2 atomes dazote des anions (Fig. 1.19a). Le polydre
de coordination est une bi-pyramide pentagonale.
Le cation Ca2+, plus gros se trouve lextrieur de la cavit, et il est
coordin 8 atomes, les 5 atomes doxygne de lther cyclique, les 2 atomes
dazote des anions et un oxygne du solvant (MeOH ou H20) (Fig. 1.19b).
Cette structure du complexe avec Ca2+ diffre de celle trouve avec le
dinitro-3,5 benzoate de calcium (29). Dans ce dernier cas, le cation est
coordin 9 atomes doxygne ( 5 atomes du ligand
4 par les fonctions
carboxylate des 2 molcules de benzoate); il en rsulte, pour le cation, un
dplacement hors du plan moyen des atomes doxygne du macrocycle, plus
important (1,38 A) que dans le cas des anions NCS (1,22 A). I1 faut noter que
les ions alcalino-terreux forment toujours des paires dions avec 2 anions, par
suite de leur densit de charge relativement leve.
La structure du complexe de la benzo-15-couronne-5 avec le dinitro-3J-benzoate de baryum rvle que le cation Ba2+ est trs largement situ
lextrieur de la cavit (1.877 A hors du plan) (Fig. 1.19~).Lunit de base
est un dimre comportant 2 ligands, 2 Ba2+, 4 anions dinitrobenzoate. Le
cation Ba2+ est nonacoordin : 5 atomes doxygne du cycle, 4 anions
I96
Figure 1.19 Structures cristallines des complexes de la benzo- IS-couronne-5 avec

(b) et Ba(dinitr0-3,S-benzoate)~ (c). (Daprs
Mg(NCS), (a), Ca(NCS),-MeOH
J.D. Owen, J. Chem. Soc., Dalton, 1418, 1978.) (a et b ) et [Daprs D.L. Ward et coll.,
Acta Cryst.. C40, 1183, 1984, (30)] (c) ( c : vue stroscopique).
carboxylate (chacun de ceux-ci participe la coordination de deux cations) (30).

Un spectaculaire effet danion est observ dans le complexe [Csz
(1 8-~ouronne-6)]~+[Al3MesS0~]~(3 1).
CSI
cs
Figure 1.20 Structure du complexe (CS,[18-C-6])2+(A13MesS04)2-.[Daprs J.L. Atwood et coll., J. Am. Chem. Soc., 106, 7627, 1984, (31)].
197
I1 se forme une chane csium- 18-couronne-6-csium-(sulfate/aluminium)-csium (Fig. 1.20). Chaque ion csium peut tre considr comme
nonacoordin par les six atomes doxygne de la couronne, deux atomes
doxygne de sulfate et lautre ion Cst. En effet, la distance Cs+...Cs+ nest
que de 3,92 A alors que la somme des rayons ioniques est gale 3 3 6 A.
Les deux cations Cs+ sont largement hors du plan du macrocycle (1,79 et
2,37 A) alors que dans le complexe de la figure 1.13a cette distance nest que
de 1,44 A.
1.3 PARTICIPATION DE MOLCULES DEAU
COMPLEXATION SIMULTANE DUN CATION
ET DE LEAU
Le rle des molcules deau prsente un intrt particulier car la perte
progressive de la couche de solvatation, lors de la complexation, correspond
aux tapes de formation du complexe.
Dans le complexe entre la benzo-15-couronne-5 et le picrate de calcium,
la cavit est dune taille peu prs adapte celle du cation. Cependant, la
forte interaction anion picrate-cation Cazt dans la paire dions, combine
la coordination des sites rsiduels avec 3 molcules deau, conduit une
hepta-coordination externe de C a 2 + (Fig. 1.21). Cette structure est aussi
stabilise par liaisons hydrogne entre 2 molcules deau et lther-couronne (32).
Figure 1.21 Structure du complexe de la benzo-15-couronne-5 avec le picrate de

calcium et 3 molcules deau (W). [Daprs R. Hilgenfeld et coll., (69)].
198
Le picrate de Lif forme un complexe analogue (32).

Dans ces deux exemples la couronne na aucune interaction directe avec
les cations et elle ne sert qu stabiliser ldifice cristallin.
Le cation Li+ est beaucoup trop petit pour la cavit de la couronne 18-0-6.
Cependant, quand deux units couronne [ 19-0-61 sont rattaches par une
jonction spiro (Fig. 1.22a), chacune des boucles contient un cation et une
molcule deau et cette solvatation interne assure un remplissage partiel de
la cavit (33).
La structure (Fig. 1.22b et b) montre que, dans chaque boucle, le cation
Li+ est pentacoordin par 3 atomes doxygne du cycle, la molcule deau
interne (maintenue par des liaisons hydrogne formes avec deux atomes
doxygne du cycle) et une molcule deau externe.
p
7
Pori
c x
obOY4
bod
(aI
IbI
H O
Figure 1.22 Structure du complexe 112 de la spiro-bis-19-couronne-6 avec liodure

de lithium et des molcules deau (W). [Daprs E. Weber et coll., J. Chem. Soc., Chem.
Comm., 472, 1981, (33)] ( a et b ) , et [Daprs R. Hilgenfeld et COL,Topics in Current
Chem. 101, 1, 1982, (69)] (by.
Le mme type de phnomne est observ avec Li+ et lther-couronne

18-0-6. La cavit est remplie partiellement par des molcules deau lies,
dune part au cation, dautre part, aux atomes doxygne de la couronne et
lanion par liaisons hydrogne (1 I).
Dans le cas du complexe picrate de baryum-dibenzo-24-0-8 (Fig. 1.23a)
cinq atomes doxygne de lther-couronne sont lis au baryum, alors que
199
deux des trois autres sont lis une molcule deau par liaison hydrogne;
cette molcule, symbolise par 01,est en interaction avec le cation Ba2+ qui
est aussi coordin une autre molcule deau reprsente par 0 2 , 2 oxygnes
phnoliques et un oxygne du groupe nitro, ce qui conduit une
dca-coordination (34a).
Figure 1.23 Structures des complexes de la dibenzo-24-couronne-8avec le picrate de

baryum et 2 molcules deau (a) et avec le perchlorate de baryum (b). [Daprs
D.L. Hughes et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 804, 1977.1 (a) (34a) et [Daprs
M.R. Truter et coll., Acta Cryst.. B34, 800, 1978, (34b)l. (b). ( b : vue stroscopique).
I1 faut noter la grande importance de lanion picrate dans cette structure,

car avec lanion perchlorate, le cation Ba2+ est li tous les oxygnes de la
couronne qui lentoure, ainsi quaux 2 C1Oc (34b) (Fig. 1.23b).
La cavit du ligand 12-0-4 est trop petite pour le cation Mg. En outre,
ce dernier est trs fortement solvat et donne des hexahydrates dans lesquels
les atomes doxygne de leau sont octadriquement coordins au cation.
Dans le complexe (Fig. 1.24), Mg*+ est externe et conserve sa couche
dhydratation, les molcules deau forment des liaisons hydrogne avec
lther-couronne qui occupe une deuxime couche de coordination (35).
En conclusion, le type de complexe form varie suivant : la complmentarit cavit/cation, la nature de lanion, linclusion et la participation
dautres espces, notamment leau.
200
Complexes macrocyciiques. Cryptates
Figure 1.24 Structure du complexe 1/1 de la 12-couronne-4 avec le chlorure de

magnsium et 6 molcules deau (a) et assemblage de 6 units dans le cristal (b).
[Daprs F.P. van Remoortere et coll., Znorg. Chem., 14, 734, 1975, (35)]. (vues
stroscopiques).
1.4 INTERACTIONS LATRALES

Les interactions des cations avec des groupes latraux fixs sur le
macrocycle peuvent conduire de nouvelles possibilits de contrle des
proprits complexantes.
Deux drivs dun macrocycle chiral ttrafonctionnel ont t synthtiss,
anti-2 et syn-2 (Fig. 1.25), qui possdent chacun un axe de symtrie C2,
respectivement dans le plan et perpendiculaire au plan du cycle (36).
Les isomres syn complexent beaucoup plus fortement les cations que les
isomres a n t i : le cation complex, Sr2+ ou C a 2 + ,est situ dans la cavit du
macrocycle et les 6 atomes doxygne du cycle sont en contact troit avec lui.
La faible distance cation-carboxylate indique une forte interaction lectrostatique avec les 2 groupes carboxylate. La liaison avec les cations est
beaucoup plus forte que pour la 18-couronne-6.
20 1
4 Ar NH2
CH2C12
+
ArNHCO
VCONHAr
O
anti-2
-0oc
KONHAr
Lod
syn - 2
Chromatographie
sur Si Oz/ Ca SO4
CHCi3 70, MeOH35.H207,NH40Hl
Figure 1.25 Synthse des deux isomres anti et syn dun macrocycle chiral ttrafonctionnel (36).
Pour lisomre syn-2~2,(Ar = Ph) la conformation du cycle ressemble celle

des complexes cationiques de la 18-couronne-6 (Fig. 1.26a). Les 6 atomes
doxygne forment un hexagone presque plan entourant le cation qui est
galement coordin aux 2 anions carboxylate et lanion chlorure.
En revanche, la structure de lisomre anti-la prsente une conformation
d u macrocycle tendue, sigmode (Fig. 1.26b). Linteraction lectrostatique du
cation complex avec les 2 groupes carboxylate impose deux conformations
C-C clipses et les six atomes doxygne sont dplacs hors du plan moyen.
Cette forte dformation peut expliquer pourquoi les complexes des isomres
anti sont environ 100 fois moins stables que ceux des syn. Les groupes amide
sont tourns vers lextrieur et le ct (( ouvert )) du macrocycle est occup
par 3 molcules deau lies par liaisons hydrogne.
Modle de canal molculaire en phase solide. En relation avec les tudes
mentionnes ci-dessus, un complexe de potassium du ttracarboxamide
macrocyclique chiral 1 a t dcrit (37); sa structure (Fig. 1.27) reprsente un
modle en phase solide dun canal molculaire dans lequel les units
macrocycliques forment un empilement, et les cations K + sont situs
202
ib)
Figure 1.26 Structures des complexes des isomres (syn-la) Sr2+ (a) et (anti-2a) Ca2+
(b). [Daprs J.M. Lehn et COL,J. Am. Chem. Soc., 103, 701, 1981, (36)].
alternativement lintrieur et au-dessus des macrocycles successifs. Lunit

organique polymolculaire rsulte de la rptition dune unit dimrique
asymtrique [( 1,K)2(Hz0)3]2+stabilise par les liaisons hydrogne des molcules deau entre elles (WZ...W3) et avec les groupes amide, ainsi que par une
interaction ion-dipole K2 +...O(W1). Les contre-ions [KBr3(Hz0)4]2- forment
une chane polymrique parallle la premire, constitue par les fragments
KBr et BrBr relis par leau et alterns.
Figure 1.27 Ttracarboxamide macrocyclique chiral et modle de canal molculaire

form par son complexe de potassium. [Daprs D. Moras et coli., Nature 295, 526,
1982, (37a)l.
203
Le systme [(Br-,K+,2H20)(2Br-,2H2O)l2est trs intressant du point de

vue des interactions, car la polymrisation renforce les liaisons hydrogne.
La partie organique d e cette structure a quelques caractristiques remarquables :
- lempilement parallle en escalier dunits macrocycliques suggre une
structure de canal;
- la conformation des macrocycles est semblable celle de la couronne
elle-mme ;
- les chanes latrales -CO-N(CH3)2 sont en conformation axiale et
dirigent les groupes polaires vers lintrieur du ligand. I1 rsulte des deux
points prcdents que tous les groupes apolaires sont lextrieur des units
macrocycliques. Lintrieur du canal est donc polaire et lextrieur lipophile.
Or, nous avons vu quavec les amides secondaires (X=CONHR) les
groupes CO sont dirigs vers lextrieur (36). Par consquent, en faisant varier
la nature de la fonction amide, on peut contrler lorientation des groupes
polaires, ce qui est dun grand intrt pour la construction de rcepteurs
molculaires partir d e lunit d e base 1.
I1 existe deux sites diffrents de coordination du cation K + , lun
lintrieur du macrocycle et lautre au-dessus de son plan moyen; ils peuvent
tre considrs comme 2 tapes d e la propagation dun cation K + non solvat
dans un canal.
Lintrieur polaire du canal contient 3 molcules deau par unit asymtrique qui solvatent K + et les groupes amide, et permettent des liaisons
hydrogne entre les units macrocycliques successives.
De nombreux macrocycles possdant des chanes latrales susceptibles
dinteragir avec le cation ont t dcrits; nous en donnons quelques exemples.
Le driv de la couronne 18-0-6 reprsent dans la figure 1.28 forme un
complexe avec K.
Figure 1.28 Complexation du cation potassium par un N lariat ther )) [Daprs

F.R. Fronczek et coll. J. Am. Chem. Soc. 105, 6717, 1913, (38)].
204
On voit que lther de la chane latrale occupe une position apicale et

interagit avec K (K +...O = 2,91 A; les distances de K + avec les atomes
doxygne du cycle sont comprises entre 2,79 et 2,91 A). Lautre face est
occupe par lanion I- (38).
La participation de la chane latrale la complexation du cation se traduit
par une augmentation de la constante de stabilit par rapport au macrocycle
sans chane latrale (38b). Une trs grande varit de ligands de ce type ont
t synthtiss et tudis : polythers macrocycliques 12, 15, 18 atomes
ayant des chanes latrales de longueur variable (38b).
Un autre ligand possde 4 chanes latrales (Fig. 1.29); celles-ci sont plus
ou moins utilises suivant la nature du cation complex, conduisant ainsi
une penta-, hepta-, octacoordination respectivement pour Li, N a + , K + (39).
a ) Li+,
b ) N a + , c ) K+, d ) H20
Figure 1.29 Macrocycle quatre chanes latrales. [Daprs J. Dale et coll., J. Chem.
Soc., Chem. Comm., 1172, 1982, (39)].
Dans un autre exemple de macrocycle chane latrale, on note que cette

dernire na pas dinteraction directe avec le cation, mais avec une molcule
deau coordine au cation (Fig. 1.30). Lagencement des molcules deau dans
le cristal est remarquable (40).
omplexes macrocycliques synthtiques
r,
O -CU,-
205
O
II
c -OH
Figure 1.30 Macrocycle chane latrale et structure de son complexe avec Li.
[Daprs W.H. Lipscomb et coli., J. Am. Chem. Soc.. 106, 1280, 1984, (40)]. (vue
stroscopique).
Plusieurs ouvrages et revues traitent de faon dtaille des aspects

structuraux des complexes macrocycliques (41).
1.5 FORMATION DUNE DEUXIME COUCHE

DE COORDINATION
Les complexes neutres du platine du type trans-PtCIz(L)NHj, o L =
PMe3, PEt3 et NH3, forment avec la 18-couronne-6 et la dibenzo-18-couronne-6 des adduits cristallins.
..
la I
lbl
Figure 1.31 Structure du complexe 111 du truns-PtCl2(PMe3)NH, avec la dibenzo-18

couronne-6 (a);vue perpendiculaire au plan du macrocycle (b). [Daprs J.F. Stoddart
et coli., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 847, 1981, (42)].
206
Ltude cristallographique (Fig. 1.31a) de ladduit 1 : I du transPtCI2(PMe3)NH3 avec la dibenzo- 18-couronne-6 montre que le groupe NH3,
coordin au mtal de transition, est rattach aux atomes doxygne du
macrocycle par des liaisons hydrogne (( bifurques H (42) (Fig. 1.31b).
Dans Iadduit 2 :1, [trans-PtC12(PMe3)NW3]2: [18-0-61, (Fig. 1.32) la couronne adopte la conformation complexante habituelle, et les 2 molcules de
complexe du platine sont lies sur chaque face de la couronne; les 6 atomes
doxygne sont rattachs par liaison hydrogne aux 2 ligands NH3, de
manire peu prs trigonale (42).
E
Figure 1.32 Structure du complexe 211 du trans-PtClz(PMe3)NH,avec la 18-couronne-6. [Mme origine que la Fig. 1.31, (42)].
La formation de ces adduits est une sorte de gnralisation de la

participation dune molcule deau, signale prcdemment : la premire
couche de coordination est constitue par des molcules-relais lies au
macrocycle qui constitue la deuxime couche de coordination.
Ladduit 2 :I de la figure 1.32 a suggr ltude des adduits forms entre
des thers-couronnes et des complexes de mtaux de transition contenant
plusieurs ligands amino comme [Cu(NH3)4 H2OI2+.
Ladduit 1 :I de ce complexe avec la couronne 18-0-6, [Cu(NH3)4 H2O
18-0-6]2f: [PF6I2- a une structure de copolymre dans lequel les macrocycles
alternent avec les ions [ C U ( N H ~ ) ~ H ~(43)
O ] ~(Fig.
+
1.33).
207
Dans chaque couronne (Fig. 1.34) interviennent 10 liaisons hydrogne :

0(1) et O(10) acceptant une liaison H avec une gomtrie trigonale et 0(4),
0(7), O( 13) et O( 16) acceptant 2 liaison H, lune provenant des ligands N( 1)
avec une gomtrie trigonale et lautre des ligands N(2) avec une gomtrie
peu prs ttradrique.
Dans la figure 1.34a, les liaisons hydrogne sont reprsentes. Les groupes
amino N( 1a) et N( I b) forment chacun trois liaisons hydrogne : pour N( la)
avec les atomes O( l), O(7) et O( 13), pour N( lb) avec les atomes 0(4), O( 10)
et O(16). En plus de ces six liaisons que lon peut appeler primaires, il se
forme quatre liaisons hydrogne secondaires entre les groupes amino N(2a),
N ( 2 4 N(2b), N(2b) et les atomes 0(13), 0(7), 0(16), O(4) respectivement. La
figure 1.34b montre le rseau de liaisons hydrogne sur une des faces du
macrocycle.
ti
(a 1
(bl
Figure 1.34 Liaisons hydrogne dans le complexe de la figure 1.33. (Toutes les
liaisons hydrogne ne sont pas reprsentes).
Le complexe [Pt(bipy)(NH3)2]2+[PF6]2-donne avec la dibenzo-30-couronne-10 un adduit cristallin 1 :1, dont la structure a t analyse aux rayons
X (44) (Fig. 1.35). La manire dont lther-couronne enveloppe le complexe
du mtal de transition, en formant une sorte de coupe, est tout fait
remarquable.
En plus des liaisons H entre 3 des I O atomes doxygne de la couronne
et 3 des 6 atomes dhydrogne des ligands NH3 du complexe, il existe des
interactions stabilisantes entre les 2 noyaux benzniques de la couronne et
le ligand bipyridyle. Ces interactions ont t mises en vidence par spectroscopie UV-visible. En effet, laddition de DB-30-0-10 une solution du
complexe mtallique dans Iactonitrile provoque lapparition dune absorption dans la rgion des bandes de transfert de charge (A max
350 nm) (44).
Figure 1.33 Structure copolymrique du complexe de la 18-couronne-6 avec

[Cu(NH,), H,O] [PF6I2-.[Daprs J.F. Stoddart et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comm.,
849, 1981, (43)].
208
Le domaine de la coordination par une deuxime couche sest notablement

dvelopp depuis quelques annes. Parmi les applications on peut citer la
purification des rcepteurs par formation dadduits cristallins et la sparation
dun mlange de cations de transition (Co, Cu par exemple) (45).
1.6 COMPLEXES DIVERS

Cation H 3 0 + . Complexe hydronium-polyther macrocyclique. Lion hydronium
a t isol sous forme dentit incluse dans une cavit macrocyclique, et la
structure du complexe form par une 18-couronne-6 ttracarboxylique avec
H30 a t dtermine aux rayons X (Fig. 1.36). Le cation H30 est ancr
au centre de la cavit par 3 liaisons hydrogne OH +...O (2,67, 2,73 et 2,74 A)
formes entre le cation H 3 0 + et les atomes O (6, 12, 18) du macrocycle. Une
X = COOH
Figure 1.36 Structure du complexe de lacide [ 18-couronne-6] ttracarboxylique avec
H,O. [Daprs J.P. Behr et coll., J. Am. Chem. Soc. 104, 4540, 1982, (46)].
209
stabilisation supplmentaire est donne par des interactions de type iondiple entre lion HiO+ et les atomes O (3, 9, 15). Lion H30 a une gomtrie
pyramidale (46).
Un complexe de la 18-couronne-6 avec 2 ions H 3 0 C inclus dans la cavit

a t isol (Fig. 1.37). Ltude aux rayons X montre que lanion dichloropicrate forme de fortes liaisons hydrogne avec les ions HiO+, alors que les
atomes doxygne d u macrocycle nont pas dinteractions trs fortes avec les
cations (H30 ...0 = 2,8-2,9 A contre
2,7 A dans lexemple prcdent) (47).
Figure 1.37 Complexation de deux ions H,O+ par la couronne [18-0-61 (a); vue
stroscopique de ce complexe {[H30, (PiC1;)l2, [ 18-O-6]}.(b). [Daprs I.M. Kolthoff
et coll., Acta Cryst. C40, 1584, 1984, (47)]. Une tude plus rcente basse temprature
(1810K) de ce complexe rvle que sa constitution est ligand-eau-acide picrique, plutt
que ligand-H,O-picrate (I.M. Kolthoff et coll. Acta Cryst., 44, 303, 1988).
Dans les complexes forms entre le picrate d e dimthylthallium et les deux

isomres d e la dicyclohexano- 18-couronne-6, lion linaire Me2Tl est
entour quatorialement par les 6 atomes doxygne d e la couronne; la paire
dions est G enfile )) dans le macrocycle (Fig. 1.38). Les cycles cyclohexane
+
210
Figure 1.38 Structure des complexes des 2 isomres de la dicyclohexyl- 18-couronne-6

(cis-syn-cis et cis-anti-cis ) avec le picrate de dimthylthallium. [Daprs M.R. Truter
et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 727, 1982, (48)].
sont en conformation chaise; il existe un pseudo-plan de symtrie pour

lisomre cis-syn-cis ( a ) et un centre de symtrie pour lisomre cis-anticis ( b ) (48).
En remplaant les groupes mthyle par des substituants X portant des

groupes ractifs en bout de chane, la synthse de catnanes est envisageable
(Fig. 1.39).
(r, ;>+
Figure 1.39 Synthse possible dun catnane partir dun dialkylthallium fonctionnalis en X.
1.7 SITES DE COMPLEXATION DIFFRENTS DE LOXYGNE

1.7.1 Aza-oxa macrocycles
a) Obtention
Mthode d e Stetter et Marx (49). Les premiers exemples de diaza-polyoxamacrocycles (Fig. 1.40a) ont t obtenus par J.M. Lehn et coll., qui ont
galement mis en vidence leurs proprits complexantes (50).
la J
NH
HN
21I
(61 i2.11 m = l n-O
l c l i2.21 m = 1 n:l
Lopok?
(el
( d ) [3.2] m - 2 n = l
r3.31 m = 2 n = 2
Figure 1.40 Synthse de diaza-polyoxa-macrocycles (50).
La mthode utilise est celle de Stetter et Marx, partir d'une diamine et

d'un dichlorure d'acide, condenss dans des conditions de haute dilution. Le
diamide monocyclique obtenu est ensuite rduit (Fig. 1.40b).
Mthode de Richman et Atkins (51). Ces auteurs ont vit la mthode de haute
dilution en faisant ragir les bis-sulfonamidures de sodium avec des dihalognures ou des disulfonates (Fig. 1.41).
Ts
I
CN-N~+
x1 CA>
TS - N
<N'Na+
I
TS
2
X J T S
3
( a ) , X OTs
( b ) , X = OMS
IC), X.Cl
id), X=Br
le]. X= I
-R-N
CJR
R
1
(al, R-Ts
(bl, R=H.HCI
Figure 1.41 Synthse de ttraaza-macrocycles ( 5 I). Note :cette mthode a t dcrite

ds 1954 par Stetter et Roos (Chem. Ber. 87, 566, 1954). Ces auteurs ont effectu la
raction de cyclisation dans des conditions de haute dilution; selon Richman et

Atkins, celles-ci ne sont pas ncessaires.
A partir de 2 et de 3a, le rendement en produit cyclis Ib est suprieur

70 YO(80 YOpour l'tape de cyclisation, 90 YOpour l'hydrolyse acide de l a ).
De plus, cette mthode est souple et des amines et amino-thers ont t

prpars en grand nombre (52); quelques exemples en sont donns dans la
figure 1.42.
212
is
I 71 %I
Ts
184%1
Ts
TS
158% I
Figure 1.42 Synthse de polyaza- ou polyoxa-diaza-macrocycles. Les traits sur les

formules indiquent les sites de formation des liaisons, donc la nature des ractifs de
dpart (51).
La nature du groupe partant X a un effet marqu sur la cyclisation : les

tosylates et msylates donnent des rendements comparables, et suprieurs
ceux obtenus partir des halognures.
La formation prfrentielle de macrocycles par rapport aux produits
chane ouverte a t attribue une perte dentropie interne par cyclisation,
inhabituellement faible (53). En effet, les groupes encombrants p-tolunesulfonyle, dans 2 et 3a (Fig. 1.41) par exemple, gnent la rotation autour des
liaisons voisines des groupes N-Ts. I1 sagit donc dun effet de groupe terminal
et de groupe rigidifiant sur la probabilit de la cyclisation.
La raction de dtosylation (par lacide sulfurique concentr chaud ou
lacide bromhydrique dans lacide actique en prsence de phnol) se fait
avec de bons rendements, et donne accs aux polyaza-oxa- et polyazamacrocycles. Ces composs forment des complexes avec de nombreux cations
de transition (54); sous leurs formes protones, ils complexent les anions (55).
Ces deux aspects sortent du cadre de cet ouvrage et ne seront pas dvelopps.
Notons que lintroduction datomes dazote dans le macrocycle entrane
deux consquences importantes : a) lacidit de la solution aura une influence directe sur la complexation, avec comme corollaire la possibilit
dutiliser les mthodes pH-mtriques pour dterminer les constantes de
stabilit; b) la fonction amine pourra tre utilise comme site ractif pour la
construction ddifices plus complexes, macropolycycliques par exemple.
213
6) Structures
La structure cristalline du ttra-oxa- 1,7,10,16-diaza-4,13 cyclooctadcane
(TDCO) a t dtermine (56). Les doublets lectroniques des atomes
doxygne sont orients vers lintrieur du cycle, alors que les doublets des
deux atomes dazote sont dirigs vers lextrieur, les liaisons NH tant
orientes vers lintrieur (Fig. 1.43a). Les 4 liaisons N-H ...O assurent une
solvatation interne des liaisons NH et stabilisent la conformation de la
couronne (Fig. 1.43b) qui est semblable celle existant dans ses complexes
et ceux de la 18-couronne-6.
(-0-
CI1
CH
Cil
/b)
fa)
Figure 1.43 Structure du ttraoxa-1,7,10,16 diaza-4,13 cyclooctadcane (TDCO).

[Daprs R. Weiss et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., 549, 1972, (56)].
Le complexe du macrocycle ci-dessus, TDCO, avec le thiocyanate de

potassium est constitu de chanes formes par des cations complexes
[K(TDCO)]+ et des anions SCN- (57). Le cation K + est situ au centre de
la cavit et directement li aux 4 atomes doxygne et aux 2 atomes dazote
(Fig. 1.44). La conformation du cycle dans le complexe est superposable
celle du cycle libre, sauf pour lorientation des liaisons NH, le doublet de
lazote tant orient vers lintrieur et participant la liaison avec K. Les
distances entre les atomes doxygne relis par le centre de symtrie ne sont
pas sensiblement diffrentes de celles du cycle libre, tandis que la distance
N(4)-N(13) est plus faible.
Figure 1.44 Complexe de potassium du TDCO. [Daprs R. Weiss et coll., Bull. Soc.
Chim. Fr., 551, 1972, (57)].
214
Dans le complexe du chlorure cuivrique avec le TDCO (Fig. 1.45), latome

de cuivre est situ dans la cavit et son polydre de coordination est un
octadre ayant 2 atomes de chlore, 2 dazote et 2 doxygne aux sommets (58).
Par consquent, 2 atomes doxygne ne participent pas la coordination et
ce complexe est un exemple de non complmentarit, le cycle tant trop grand
et les sites trop nombreux et mal disposs.
cim
CiiiI
OVi
CRI
CIi1l
c IIII
Figure 1.45 Structure du complexe CuCl,/TDCO et polydre de coordination du

cuivre. [Daprs R. Weiss et coll., Acta C y t . , B29, 542, 1973, (SS)].
1.7.2 Oxa-thia-macrocycles
a) Obtention
En vue de synthtiser le pentaoxa-thia-macrocycle de la figure 1.46, trois
des nombreuses mthodes de prparation des thia-couronnes ont t envisages par Bradshaw et coll.. (59).
)O
+
)
s\
Figure 1.46 Mthodes de synthse dune thia-couronne (59).
215
Dans la premire, A, le ttrathylneglycol est facilement accessible et le

driv dihalogn peut tre prpar partir du diol correspondant; cependant, ce p-halognosulfure est vsicant et trs dangereux, et le glycol nest
ractif quen prsence de bases fortes.
Le procd B nest gure acceptable car la fonction alcool du mercapto-2
thanol est relativement peu ractive.
Le procd C met en jeu deux composs facilement accessibles et de
ractivit relativement leve ; par cette raction le macrocycle est obtenu avec
un rendement de 36%.
Une mthode, plus largement employe, consiste faire ragir, dans des
conditions de haute dilution et en milieu basique, un dithiol avec un
dihalognure (Fig. 1.47).
Figure 1.47 Synthse dun dithia-macrocycle.
Cette mthode a t utilise pour la premire fois par Dann et coll. (60)
pour la prparation du ttraoxa-4,7,13,16- dithia- 1,1 O cyclooctadcane et elle
a t applique la synthse dun grand nombre dautres thia-couronnes
(Fig. 1.48).
Figure 1.48 Oxa-thia-macrocycles.
216
b) Structures
La conformation du pentaoxa- 1,4,7,10,13-thia-16 cylooctadcane est centrosymtrique et isomorphe de lhexather correspondant (6 1, 62). Latome
de soufre et un atome doxygne O(7) sont dirigs vers lextrieur de la cavit
et donnent la molcule sa forme llipsodale (Fig. 1.49).
Figure 1.49 Structure du pentaoxa-1,4,7,10,13-thia-16cyclooctadcane [IS-05-SI.

[Daprs N.K. Dalley et coll., Acta Cryst., B37, 1739, 1981, (62)]. A titre de comparaison, voir la figure 1.5, page 187.
Les conformations des complexes mtalliques diffrent considrablement

de celle du ligand (63). Les cations N a + , K + , Rb sont coordins aux 5
atomes doxygne du cycle (Fig. 1.50).
Figure 1.50 Structures des complexes du [18-05-S]

avec les thiocyanates de sodium,
potassium et rubidium. [Daprs N.K. Dalley et coll., Acta Cryst.. B37, 1741, 1744,
1747, 1981, (63)].
I1 ny a aucune interaction de latome de soufre avec lion Na, alors quil

est coordin faiblement aux ions Kf et Rb. Lanion thiocyanate est coordin
aux cations par son extrmit azote, assez fortement dans le cas de Na et
Rb, plus faiblement avec K.
Dans le complexe avec largent (Fig. 1.51) latome de soufre est coordin
fortement Ag; la distance Ag-S ( - 2,6 A) montre que cette interaction
prsente un caractre covalent (63).
217
Figure 1.51 Structure du complexe du [18-05-S] avec le nitrate dargent. [Daprs

N.K. Dalley et coll., Acta Ctyst., B37, 1750, 1981, (63)].
La structure (Fig. 1.52) de Ioxa-1 trithia-4,7,10 [ 12-couronne-41montre que

seul loxygne est dirig vers le centre d u cycle, alors que les atomes de soufre
sont dirigs vers lextrieur (59, 64), ce qui est une observation gnrale pour
les thia-macrocycles.
31
ani
Figure 1.52 Structure de Ioxa-1 trithia-4,7,10 [ 12-couronne-4].[DaprsJ.S. Bradshaw
et coll., J. Heterocycl. Chern., 11, 45, 1974, (59)].
Des macrocycles contenant des atomes de soufre ont t synthtiss en

abondance (65). Le macrocycle hexathia[ 18-couronne-6] forme des complexes
avec d e nombreux cations de transition Pd(II), R(II), Co(II), Cu(II), Cu(I),
Rh(II1) (66). Ltude d e ligands incorporant des atomes dazote, de soufre,
servant de modles de mtalloprotines naturelles, est activement mene (67).
CHAPITRE 2
Ionophores macrocycliques naturels

2.1 INTRODUCTION
Les diffrentes parties du chapitre prcdent ont permis de prciser
certaines caractristiques des sites rcepteurs artificiels pour les cations :
- forme de la cavit du site rcepteur et ses dformations, - liaisons
hydrogne qui peuvent fixer les conformations et dont la rupture peut en
modifier la nature,
polarit interne par rapport la polarit externe,
- existence dune deuxime couche de complexation, - effets des anions
et du solvant, - modifications des sites : atomes doxygne remplacs par
des atomes dazote, de soufre, etc.
La mise en lumire de ces phnomnes, sur des cas prcis et simples,
permet de dceler leurs effets et de comprendre les proprits des composs
naturels plus complexes. II sagit, en effet, dexaminer comment ces manifestations gnrales se retrouvent dans les macrocycles ionophores naturels.
Ainsi, lanalyse dtaille de lorientation des substituants disposs sur des
macrocycles et du contrle de cette orientation (cf. Q 1.4) fournit des ides
gnrales sur les proprits requises par un canal : endopolarit, exolipophilie, maintien des structures par liaison hydrogne, propagation des ions.
Les ionophores peuvent tre dfinis comme tant des rcepteurs qui forment
des complexes stables avec les espces charges telles que N a + , Ki, C a 2 + ,
et sont ainsi capables de les transporter dans des phases lipophiles, notamment les membranes. I1 existe plusieurs classes dionophores macrocycliques
naturels (68, 69) :
- les cyclodepsipeptides forms par une alternance da-amino-acides et
da-hydroxy-acides :
- les cyclopeptides forms uniquement da-amino-acides :
- les cyclodepsides qui sont constitus uniquement da-hydroxy-acides.
~
220
2.2 LMENTS STRUCTURAUX

2.2.1 Peptides (70)
Les lments structuraux des peptides sont les amino-acides.
Du fait de lexistence d e deux formes rsonantes (Fig. 2.la), la liaison
peptidique prsente diverses caractristiques bien connues : elle possde un
caractre de double liaison marqu, ce qui se traduit par une forte restriction
la rotation (barrire de rotation
20 kcal/mol); elle est essentiellement
plane: la conformation trans est la plus stable (denviron 8 kcal/mol)
(Fig. 2.lb).
/H
O,\
161
0%
chane-
t,
&-haine
chaine -h
chane
Liaison amide de type peptidique

liaison peptidique (b).
H
trans
CIS
Figure 2.1
,Cd-
C-N,
C-N,
(a) et
conformations cis et trans de la
La proline prsente des proprits particulires et importantes : a) la

rotation autour d e la liaison N-Ca (prise dans un cycle 5 atomes) est trs
restreinte: d e ce fait, la proline est relativement rigide et prsente une mobilit
conformationnelle limite: b) la diffrence dnergie entre les formes trans
et cis d e la liaison peptidique forme avec la proline est faible (Fig. 2.2).
CIS
trans
Figure 2.2 Conformations cis et trans de la liaison peptidique forme avec la proline.
C e dernier point explique la prsence frquente de ce rsidu dans les zones

de changement d e direction des protines. La glycine, non substitue sur le
carbone, est aussi abondante dans ces parties d e la protine.
22 1
a) Liaisons hydrogne
Elles sont dune importance dterminante dans la conformation gnrale
de la protine; ce sont elles qui maintiennent la structure secondaire. Suivant
le nombre dunits peptidiques impliques, on distingue (Fig. 2.3) les interactions 5 -+ 1 (coude a, elles stabilisent lhlice a), 4 -+ 1 (coude fi), 3 -, 1
(coude y).
\I
CO-NH-C-C0-N:
C:
H-N,
HN.-C,
.H
-c/~&......
H-N,
C, =O......
\I
H, y,C-CO-NH-C,C,O
C:
C= O
-C-
I/
\I
- C-
5-1
-:-Lo
...H/N-C-I
I
.N CI\
4-1
3-1
/3
O(
[,O
Figure 2.3 Pseudo-cycles obtenus par formation de liaisons hydrogne intramol-
culaires.
Les coudes
et y sont prsents dans les zones de changement de
direction (71). Notons que les pseudo-cycles forms par ces liaisons hydrogne ont un nombre datomes de 13 (coude a), 10 (coude b), 7 (coude y).
b) Chanes latrales
Elles permettent de contrler la polarit suivant la nature des groupes :
lipophiles (valine, leucine, phnylalanine), hydrophiles (srine, thronine),
chargs (lysine, acide aspartique, acide glutamique, arginine).
2.2.2 Depsipeptides et depsides

Les depsipeptides contiennent la fois des units peptidiques et des
liaisons ester. Les depsides ne contiennent que ce dernier type de liaison.
Dans ces composs, le groupe ester maintient la planit locale. La barrire
d e rotation existe mais elle est beaucoup plus faible que dans les amides
( - 5-10 kcal/mol), la contribution de la forme msomre b tant moins
importante (Fig. 2.4).
Figure 2.4 Structures de rsonance de la fonction ester.
La forme trans est prfre.
222
2.3 CYCLODEPSIPEPTIDES ET LEURS COMPLEXES

Ces macrocycles, dont quelques exemples sont donns dans la figure 2.5,
sont caractriss par des chanes latrales lipidiques et des groupes polaires
dans la chane (amide, ester, ther).
O-Hy-IV
O-Val
L-Lac
L -Val
-I
H3CcH
\H;3
K i j C H j H 3 %C\cHjH3
l
-O-CH-C-NH
-CH-C-O-CH-C-NH-CH-CII
II
O
O
II
VALINOMYCIN
O-Hy-IV
L-Me-Phe
BEAUVERI CI NE
-0
O-Hy-IV
L-Me-lieu
- CH - CIl
N - CH-
C-
II
ENNlATlNE A
O-Hy-IV
L-Me-Val
CH3 CH
-0 - CH- C- N - CH - CII
O
ENNlATlNE B
Figure 2.5 Exemples de depsipeptides antibiotiques cycliques.
lonophores macrocycliques naturels
223
2.3.1 Valinomycine
Cet antibiotique a une structure macromolculaire compose de 3 fragments ttradepsipeptide identiques : acide D-hydroxyisovalrique-D-valineacide L-lactique-L-valine. La valinomycine est Iionophore macrocyclique
naturel qui possde probablement les proprits les plus intressantes, et qui
a jou le rle le plus important dans la naissance de la chimie de la
reconnaissance molculaire.
a) Historique
Isole en 1955 du Streptomyces fulvissimus par Brockmann et SchmidtKastner(72), la valinomycine a t synthtise en 1963 par Shemyakin et
coll. (73). La comprhension de son activit sest faite en plusieurs tapes :
- En 1959, Mc Murray et Begg ont montr quelle produisait efficacement
un dcouplage de la phosphorylation oxydante (74).
- Moore et Pressman ont ensuite mis en vidence le rle de la valinomycine
dans le transport des cations K + dans les mitochondries (1, 75). En insrant
une lectrode slective K+, ils ont constat que la valinomycine provoque
une disparition de K t et une apparition de H. Ils en ont conclu que
lantibiotique catalyse lchange K+/H travers la membrane de la
mitochondrie. En revanche, lion N a + nest pas affect et la slectivit
K t / N a + est trs leve.
- Les analogues synthtiques obtenus par Shemyakin et coll. tant beaucoup
moins efficaces que la valinomycine, lhypothse dune activation dun
rcepteur de la valinomycine contenu dans une protine de transport
mitochondrial, a t mise (76).
- Cependant Mueller et Rudin (77) ont montr que la valinomycine rend
les membranes artificielles bi-couches permables au cation K, ce qui
invalide lhypothse dune action via un rcepteur protique. Les auteurs ont
donc interprt le phnomne par la formation dun canal. Or, la valinomycine transporte aussi K + travers les membranes liquides qui sont trop
paisses pour quil puisse se former un canal. Par consquent, lhypothse
dun passage par un porteur mobile (ionophore) sest finalement impose (78).
Laptitude des ionophores complexer les ions alcalins a t dcouverte
en 1951 par Harned et coll. qui ont observ la solubilisation de sels alcalins
dans Ihexane (79).
La stabilit des complexes de la nonactine avec les cations alcalins a t
mesure par Simon en 1967 (80a) et la structure du complexe nonactine K t a t dtermine aux rayons X, la mme anne(80b).
b) Conformation
En solution. La conformation de la valinomycine libre en solution a t
tudie par diffrentes mthodes physiques : rsonance magntique nuclaire,
224
dichroisme circulaire, dispersion rotatoire, spectroscopie infrarouge et Raman

(69, 81-90) ainsi que par des calculs dnergie conformationnelle (91).
Ovchinnikov et coll. (82) ont trouv que cette conformation dpend de la
polarit du solvant, et ils ont propos trois formes A, B, C, en quilibre, dont
les proportions diffrent suivant les solvants (Fig. 2.6).
Figure 2.6 Conformations de la valinomycine selon la polarit du solvant. [Daprs

Y.A. Ovchinnikov et coll., Tetrahedron, 30, 1871, 1974, (82)]. Les flches symbolisent
les liaisons hydrogne.

Dans les solvants non polaires (CCl,, octane) on trouve principalement la
forme A de type (( bracelet H comportant 6 liaisons hydrogne intramolculaires de type NH---OC. La forme hlice )) B 3 liaisons H intramolculaires
prdomine dans les solvants de polarit moyenne. Dans la forme C propose
pour les solutions polaires, il ny a pas de liaisons H intramolculaires, tous
les groupes N H tant lis aux molcules de solvant par liaisons H.
Dans la figure 2.7 on voit clairement les six liaisons H qui se forment en
milieu non polaire (A) et les trois liaisons H formes en milieu faiblement
polaire
O
Ll,
oc
A
00
ON
= Liaison
hydrogne
Figure 2.7 Dtail des liaisons hydrogne des formes A et B de la valinomycine (82).
A ltat solide. Les tudes de diffraction aux rayons X de la molcule de

valinomycine ont montr quelle ne prsente pas une symtrie ternaire, mais
une forme ellipsodale avec un pseudo-centre de symtrie (92 - 95) (Fig. 2.8a).
225
Cette forme est maintenue par 6 liaisons hydrogne : 4 entre les groupes
N H et C O de lamide sont d u type 4 + 1 et les 2 autres entre N H et C O d e
lester du type 5 -+ I (Fig. 2.8b). Les 4 liaisons 4 -+ I forment un cycle 10
chanons et les liaisons 5 + 1 un cycle 13 chanons.
fC-N-C-~--O H
4 -1
\ /
Figure 2.8 Conformation de la valinomycine ltat cristallin fa) et dtail des liaisons
hydrogne (b). [Daprs I.L. Karle, J. Am. Chem. Soc., 97, 4379, 1975 (94)]. ( a : vue
stroscopique).
En solution, il peut exister un quilibre entre la forme 4 liaisons 4 + 1

et 2 liaisons 5 + 1 et la forme 6 liaisons 4 + 1 dcrite plus haut (Fig. 2.6).
c) Complexe valinomycine-Ki
La complexation change la conformation en Lransformant les 2 liaisons de

type 5 + I , O C 0...H N entre lester et lamide, en liaison de type 4 + 1,
NCO ...H N entre 2 groupes amide (95, 41).
Le dtail de ces transformations est illustr dans la figure 2.9 : les liaisons
hydrogne 1 et I de type 5 -+ 1 (amide-ester) sont rompues; elles sont
remplaces par des liaisons 4 + 1 (amide-amide) reprsentes par les deux
flches.
226
@ Azote
-- Liaison hydrogene
Figure 2.9 Transformation des liaisons hydrogne 1 et 1' (5 + 1) en liaisons hydrogne

4 + 1 lors de la complexation du cation K'. [D'aprs H. Hauptman et coll., Science,
176, 91 1, 1972, (92)].
La figure 2.10 donne une reprsentation (( plane )) d e cette modification

du rseau d e liaisons hydrogne lors d e la complexation.
_ _ _ _ Iiaison hydrogene
- _ _ _ _ au-dessous du plan
Figure 2.10 Liaisons hydrogne dans la valinomycine libre (a) et dans le complexe
valinomycine-K' (b). (a) dans le ligand libre, deux cycles 13 chanons et quatre
cycles I O chanons sont forms par liaisons H de type 5 + 1 et 4 + 1. (b) dans le
complexe, des cycles 10 chanons sont forms par liaisons H de type 4 + 1 (92).
227
La rupture des liaisons 1 et I permet de rendre les carbonyles des deux

fonctions ester disponibles pour la coordination du cation.
Dans ce complexe symtrie ternaire, le cation situ au centre dun
macrocycle 36 chanons, est li de faon octadrique aux 6 groupes
carbonyle dester (94-97) (Fig. 2.1 I).
Figure 2.11 Structure du complexe valinomycine-K. [Daprs M. Dobler et coll.,

Helv. Chim. Acta, 58, 432, 1975, (97))
Tous les atomes doxygne des groupes carbonyle damide sont engags
dans des liaisons hydrogne (voir aussi figure 2.10b) qui stabilisent la
conformation du cycle et entranent une flexibilit limite; de ce fait, un
ajustement de la taille de la cavit nest pas possible et la complexation est
donc slective : le diamtre de la cavit correspond la taille de K + ou Rb+.
Toutes les chanes latrales lipophiles sont orientes vers lextrieur de la
molcule, ce qui explique la solubilit du complexe dans les milieux peu
polaires (membranes).
Un grand nombre danalogues de la valinomycine ont t synthtiss par
Ovchinnikov et coll. (98). On peut citer notamment lnantio-valinomycine
qui a la mme activit antibiotique, ce qui exclut une interaction avec un
rcepteur nantiospcifique.
Structure du complexe valinomycine-picrate de potassium-xylne.

Lanion picrate se trouve sur la gauche de la figure, le xylne sur la droite. [Daprs
L.K. Steinrauf et coll., J. Am. Chem. Soc., 103, 5880, 1981, (99)) (vue stroscopique).
Figure 2.12
228
Effet dunion. Le cation K + semble bien cach lintrieur de la cavit de

la valinomycine. Cependant, la structure cristalline du complexe picrate de
potassium-valinomycine indique une interaction, faible mais relle, entre
latome doxygne du groupe p-nitro et le cation K + (99) (Fig. 2.12). Le fait
que le picrate puisse entrer en interaction avec K C indique que ce cation nest
pas entirement protg et que laccs peut avoir lieu par le haut ou le bas :
ceci est en faveur dune topologie de torode.
d) Complexe valinomycine-Na
La structure cristalline dun complexe de la valinomycine avec le picrate
de sodium montre quune molcule deau occupe le centre de la cavit et que
lion Na est dplac de 2.3 A par rapport la position de K + (Fig. 2.13a).
;x
Figure 2.13 Structure du complexe valinomycine-picrate de sodium-H,O (a). La

molcule deau est reprsente par le cercle en trait pais et le cation par le cercle
plein. [Daprs L.K. Steinrauf et coll. J. Am. Chem. Soc., 104,4085, 1982, (loo)]. Rappel
titre de comparaison de la structure valinomycine-picrate de potassium-xylne (b).
(vues stroscopiques).
229
11 se trouve ainsi extrieur au cycle, li aux 3 groupes carbonyle adjacents

au rsidu lactyle, ainsi qu la molcule deau et 2 atomes doxygne de
lanion picrate (100).
Ces diffrences dans la coordination des cations Na et K + (Fig. 2.13b)
permettent dexpliquer les effets danions, tels que le picrate, sur le transport
des cations dans les membranes, effets qui sont beaucoup plus importants
pour N a + que pour K + .
Elles sont galement lorigine des spectres trs diffrents des complexes
valinomycine-sodium et valinomycine-potassium, en solution.
Sur la base de ces rsultats il a t suggr une symtrie dordre 6 pour
la valinomycine dans les membranes, avec une molcule deau au centre de
la cavit (100).
2.3.2 Beauvericine. Enniatines A et B

La beauvericine et les enniatines A et B sont des hexadepsipeptides,
cest--dire des macrocycles 18 chanons avec une alternance de fragments
D et L (Fig. 2.14). Une diffrence importante avec la valinomycine est la
mthylation des atomes dazote des groupes amide. De ce fait, les liaisons
hydrogne intramolculaires sont absentes, ce qui entrane une flexibilit plus
grande du macrocycle et une slectivit de complexation plus faible. De plus,
la N-mthylation a une influence sur la position de lquilibre conformationne1 au niveau de la liaison peptidique; le remplacement de H par CH3 rend
la forme cis moins dfavorise par rapport la forme trans, avec pour
consquence une mobilit accrue du macrocycle.
D
R
Enniahne A
Enniatine B
Beauvricine
CHICH31C2H5
CHICH3I2
CHzCgHg
Figure 2.14 Structure des Enniatines A et B et de la Beauvericine.
Ces composs forment tous des complexes avec les mtaux alcalins, Na,
K et CS+, mais aussi avec dautres ions; plus particulirement, la beauvericine forme des complexes avec C a 2 + et Ba2+.
Parmi les composs de cette srie les observations ont port surtout sur
la beauvericine et Ienniatine B.
230
a) Complexes de la beauvericine
La beauvericine complexe les cations alcalins (101) et, contrairement la
valinomycine, elle complexe aussi les cations alcalino-terreux (102). La
slectivit de transport travers une membrane artificielle (chloroforme) est :
Rb+ > K + > Ba2+ > N a + > Ca
> Li+.
Cette slectivit est diffrente avec dautres membranes (liposomes,

chromatophores) :
Ca
> K + > Cs > Li > N a + (103).
I1 est noter que dans ces dernires expriences, le calcium est transport
avec une charge apparente de
1. En outre, il a t constat que les
proprits de transfert dpendent fortement de lanion (101); ainsi en
prsence danion picrate la slectivit est Ba2+ > Ca2+ alors quavec lanion
chlorure une slectivit inverse (Ca2+ > Ba2+)est observe (104). La structure
cristalline du complexe de la beauvericine avec le picrate de baryum a permis
dexpliquer ces proprits (104, 105). Cet adduit a une structure dimre 2 :2
de la forme (Bv, Ba, Pic3.Ba.Bv)+Pic-, compos (( sandwich )) avec une
couche centrale de 3 anions picrate entre 2 cations Ba2+,puis deux couches
externes de beauvericine (Fig. 2.15).
Figure 2.15 Structure du complexe beauvericine-picrate de baryum. Vues suivant les

axes binaire (a) et ternaire (b).[Daprs L.K. Steinrauf et coli., J. Am. Chem. Soc. 102,
2704, 1980, (104)]. (vues stroscopiques).
23 I
Cette association beauvericine-cation-anion explique la fois la charge

1 et la forte sensibilit du transport la nature de lanion.
apparente de
b) Complexes Enniatine -K+

Les tudes physicochimiques de Ienniatine B libre en solution ont montr
quil existe deux conformations en quilibre (106 - 108) (Fig. 2.16). La forme
( a ) prdomine en milieu apolaire, la forme ( b ) en milieu polaire et ltat
so1id e.
fa I
161
Figure 2.16 Conformations de Ienniatine B dans les solvants non polaires (a) et
polaires (b).
La molcule se prsente comme un tore, polaire lintrieur et apolaire

lextrieur.
La conformation du complexe de potassium ltat cristallin a t

dtermine aux rayons X (109) et elle est identique celle du complexe en
solution dduite de lanalyse RMN (106).
Les six atomes doxygne des groupes carbonyle, disposs alternativement
au-dessus et au-dessous du plan moyen, forment une sphre de coordination
peu prs octadrique (Fig. 2.17).
b
O C
O0
ON
aK
Figure 2.17 Structure du complexe enniatine B-potassium. [Daprs Y.A. Ovchinnikov, FEBS Letters. 44, I , 1974, (107)].
Dans le solide, les molcules sont empiles en colonnes et des structures

sandwich ont t proposes pour les complexes 2 :1 et 3 :2 en solution (107,
110) (Fig. 2.18).
232
Figure 2.18 Structures possibles des complexes enniatine B-cation, de stoechiomtries

2/1 et 3/2 (107, 110).
2.4. CYCLOPEPTIDES
Cette autre classe de composs macrocycliques est aussi abondamment
rencontre dans les systmes biologiques. Cependant, compars aux cyclodepsipeptides, relativement peu de cyclopeptides naturels sont des complexa n t ~des cations alcalins ou alcalino-terreux.
2.4.1. Antamanide
Lantamanide est un dcapeptide cyclique, renfermant uniquement des
Lamino-acides (Fig. 2.19).
Pro -Phe-Phe-Val-
oc
CO
Pro
1
Pro
- Phe - Phe -A\a - Pro

6
Figure 2.19 Structure de Iantamanide.
I1 a t isol de lAmanite phallode par Wieland (1 11). I1 empche les

manifestations toxiques dues la phallodine, peptide du mme champignon,
dont il est lunique antagoniste.
Lanalyse aux rayons X de lantamanide (112a) et du [Phe4, Val6] antamanide (Fig. 2.20), analogue symtrique et biologiquement actif de lantamanide, a mis en vidence que la conformation des deux macrocycles est trs
proche (1 12b). La substitution des rsidus 4 et 6 nentrane donc que de
faibles modifications conformationnelles.
233
Zone hydrophile
__----__
Zone hydrophobe
Figure 2.20 Conformation du [Phe4, Val] antamanide. Les molcules deau sont
reprsentes par W,, et les lignes fines indiquent les liaisons hydrogne. [Daprs
I.L. Karle et coll., Proc. Nut. Acud. Sci., 73, 1782, 1976, (112b)l. Reprsentation
schmatique des zones hydrophile et hydrophobe. [Daprs H.L. Lotter, Z. Nuturforsch., 39C, 535, 1984, (1 12b)l.
Dans les deux cas le cycle est allong, relativement plan et renferme
respectivement 4 ou 3 molcules deau lies aux groupes NH. I1 existe
seulement 2 liaisons hydrogne intramolculaires de type 5 + 1. Deux
liaisons peptidiques sont cis (Pro2-Proi, Pro-Pro8) les autres tant trans.
Un rsultat important et un peu surprenant est relever : la nature du
milieu de cristallisation, solvant polaire ou apolaire, naffecte pas la
conformation du macrocycle, seul le nombre de molcules deau lies est
sensible ces variations (1 12b).
Les complexes antamanide-Li+ et [Ph4,VaI6]antamanide-Na sont isostructuraux. Le cation est pentacoordin par 4 atomes doxygne des
lc I
id)
Figure 2.21 Structure du complexe Li+-antamanide (a) et du complexe Na- [Phe4,

Val6] antamanide (b). [Daprs I.L. Karle et coll., h o c . Nut. Acad. Sci., 70, 1836,
1973, (113)l. Reprsentation schmatique des formes complexe (c) et libre (d) des
antamanides.
2 34
carbonyles et 1 molcule de solvant de cristallisation, respectivement lactonitrile et lthanol (1 13, 1 14) : il est localis dans une cavit situe au-dessus
de la molcule, alors que la cavit infrieure reste vide (Fig. 2.21a et b). Dans
ces complexes (Fig. 2-21 c), la conformation du macrocycle est trs diffrente
de celle des cyclodcapeptides libres (Fig. 2.21d).
Relevons que, pour les antamanides libres ou sous forme complexe, les
conformations observes ltat solide ne sont pas toujours en accord avec
les modles postuls partir dtudes en solution (98, I15a).
Un grand nombre danalogues de Iantamanide ont t synthtiss (98).
Lnantioantamanide possde seulement 1/20 de lactivit antitoxique de
Iantamanide, ce qui laisse penser que cette activit est strospcifique,
contrairement celle de la valinomycine.
Lactivit biologique dpendrait, non seulement de la complexation de
Na, mais galement dautres interactions. En effet, certains analogues de
Iantamanide, bien que formant des complexes plus stables, sont totalement
inactifs.
La complexation est une condition ncessaire, mais non suffisante; la
prsence de chanes lipophiles et la chiralit jouent aussi un rle et suggrent
la fixation du peptide sur un rcepteur strospcifique.
Rcemment, le rle crucial de la lipophilie a pu tre dmontr laide dun
autre driv de Iantamanide (1 15b). Ce compos, le cyclo [Val-Pro-Pro-AlaCha-Cha-Pro-Pro-Cha-cha], est obtenu par hydrognation des rsidus
phnylalanyle de Iantamanide en rsidus cyclohexylalanyle (Cha).
Ce driv est dpourvu de toute activit antitoxique vis--vis de la
phallodine, ceci malgr son aptitude former des complexes avec des cations
mtalliques.
Lanalyse aux rayons X de son complexe avec le cation Li+ (Fig. 2.22)
permet, par comparaison avec les structures prcdemment dcrites, dexpliquer cette absence dactivit.
Figure 2.22 Structure du complexe Li+-[Cha, Cha, Cha, Cha] antamanide.

[Daprs I.L. Karle, h o c . Nut. Acad. Sci., 82, 7155, 1985, (1 15b)l. (vue streoscopique).
En ce qui concerne les analogies, on peut noter que la conformation du

macrocycle est trs semblable dans tous les cas (Figs. 2.20 2.22), ce qui
explique que le driv contenant les rsidus Cha soit toujours un bon
complexant des cations.
235
Les diffrences se situent au niveau de lorientation des groupes Phe

(Figs. 2.20, 2.21) et Cha (Fig. 2.22) par rapport lentit macrocyclique. Dans
le cas des rsidus Phe, les groupes phnyle sont en quelque sorte plaqus
contre le squelette macrocyclique ce qui confre lensemble un caractre
lipophile marqu (Fig. 2.20). Dans le cas des rsidus Cha les groupes
cyclohexyle sont fortement carts du macrocycle, ce qui laisse la partie
centrale (polaire) trs accessible aux interactions avec le milieu extrieur.
Cette accessibilit entrane :
- la formation dun second complexe avec Li+ qui fixe plusieurs molcules
deau,
- la formation de sept liaisons hydrogne (4 liaisons NH---Br-, 3 liaisons
C = O---HOH).
Toutes ces interactions ont pour consquence la disparition du caractre
lipophile de ce complexe et de ce fait, empchent sa fixation sur la partie
lipophile de la membrane, do perte de lactivit antitoxique. Rappelons que
le mcanisme de protection postul est la fixation de Iantamanide sur le site
rcepteur de la phallodine.
2.4.2 Gramicidine S
Un autre cyclodcapeptide naturel, la gramicidine S (Fig. 2.23a), prsente
aussi des proprits antibiotiques, mais celles-ci ne sont pas lies des
proprits de complexation ou de transport de cations.
L- Val
L - Pro
O - Phe- L -
O -Phe
1
L- Pro
ibl
I
I
Orn
L-Vai
Leu- L -
Figure 2.23 Structure de la gramicidine S. La figure b montre les quatre liaisons

hydrogne qui stabilisent la conformation du macrocycle.
236
En effet, la gramicidine S ne forme pas de complexes avec les cations

alcalins (1 16a). Cette absence de proprits complexantes peut paratre
surprenante si lon compare ce compos Iantamanide qui est aussi un
cyclodcapeptide et qui, comme nous venons de le voir, complexe fortement
les cations alcalins. Cette diffrence radicale entre ces deux cyclopeptides
mrite un commentaire.
Dans le premier chapitre consacr aux complexes de macrocycles synthtiques nous avons vu que la taille du macrocycle est dune importance
primordiale; cest elle qui dtermine largement le type de complexe obtenu.
Pour les macrocycles naturels ce terme joue toujours un rle non ngligeable,
mais son importance est pondre par dautres facteurs, plus particulirement
par les liaisons hydrogne.
La structure de la gramicidine S (Fig. 2.23b) rvle un important rseau
de liaisons hydrogne intramolculaires qui stabilisent trs fortement la
conformation du macrocycle (1 16b). I1 est probable que labsence de
proprits complexantes soit lie cette conformation trs stabilise, car la
formation dun complexe ncessiterait la rupture de ces quatre liaisons
hydrogne (1 I5a).
2.4.3 Cyclopeptides synthtiques

Nous avons dj signal dans la premire partie limportance joue par
les cyclopeptides dans la comprhension des tats conformationnels des
protines (( linaires . Un aspect complmentaire de ces investigations est
ltude des ventuelles proprits complexantes de ces composs.
Une autre approche consiste synthtiser, sur la base de composs
cycliques naturels, des analogues cyclopeptidiques.
La synthse et ltude des cyclopeptides rpondent donc des motivations
multiples, do lintrt port par un grand nombre de laboratoires ces
substances. Nous naborderons que trs brivement ce vaste domaine.
a)
Cyclo-(L-Pro-Gly)3
Lenchanement Pro-Gly est trs abondant dans les protines (collagne,

lastine). Lassociation de ces deux amino-acides (ayant chacun, comme nous
lavons signal plus haut, des proprits trs particulires : rigidit du cycle
5 atomes; faible diffrence dnergie entre les formes cis et trans de la
liaison peptidique forme avec lazote de la proline ; faible encombrement
strique de la glycine) confre au niveau de leur localisation des caractristiques spcifiques comme le changement de direction (retour de la chane).
Limportance du couple Pro-Gly a donc motiv son incorporation dans des
systmes cycliques comme, par exemple, le cyclo (L-Pro-Gly)3 ( I 17a).
La spectroscopie R M N et le dichrosme circulaire ont montr lexistence
de plusieurs conformres suivant la nature du solvant. Le cyclopeptide a une
symtrie C3 dans les solvants non polaires, avec des liaisons peptidiques trans
237
et 3 liaisons hydrogne de type 3 + 1 (coude y) (Fig. 2.24a). La rigidit est

assure par ces liaisons H et les groupes proline.
En milieu polaire, la conformation nest plus symtrique du fait de la
prsence dune liaison peptidique cis. La structure de ce dernier conformre
a t confirme par une tude aux rayons X. On voit (Fig. 2.24b) quil ny
a pas de liaisons hydrogne intramolculaires dans cette conformation, mais
formation dun dimre (Fig. 2 . 2 4 ~ )par liaisons hydrogne intermolculaires ( I 17c).
IC)
Figure 2.24 Conformations du cyclo (L-Pro-Gly), : en milieu peu polaire (a), en

milieu polaire (b). Dans ce dernier cas, la structure aux rayons X rvle lexistence
de dimres (c). [Daprs E.R. Blout et coll., G Peptides, polypeptides and proteins ,
John Wiley and Sons, 1974, p. 266; Acc. Chem. Res., 9, 106, 1976, (117a)l et K.I.
Varughese et coll., Roc. Nut1 Acad. Sci. USA, 79, 4519, 1982, (117c)l.
Les tudes en solution ont montr que le cyclo(L-Pro-Gly)3 forme des

complexes avec de nombreux cations (1 17b). En ce qui concerne les cations
alcalins, il prsente une slectivit pour Li+ et N a + , vis--vis de K + et des
cations plus gros. Le complexe avec Ca2+a une constante de stabilit de 1,l
x 105 M - 1
dans Iactonitrile. Avec Mg2+, trois types de complexes se
forment avec des stoechiomtries, Mg2+ : ligand, de 2 :1, 1 :1 et 1 :2. Dans
tous ces complexes, lhexapeptide a une symtrie C3 (toutes les liaisons
peptidiques sont trans ), mais il perd les liaisons hydrogne intramolculaires
du cyclopeptide libre (Fig. 2.25a).
238
A ltat solide, ltude cristallographique de quelques complexes isols

complte et nuance les rsultats observs en solution.
Ainsi avec Ca2+ un complexe sandwich (2 ligands : 1 Ca*+) est obtenu
(Fig. 2.25b). Le cation est coordin octadriquement par six groupes carbonyle de rsidus glycyle.
CIO,
/ .
Ca
Figure 2.25 Complexes forms avec le cyclo (L-Pro-Gly), : structure schmatique en

solution (a); structure du complexe 2 ligands/Ca2+(b);structure du complexe 1/1 avec
Mg*+(c). [Daprs K.I. Varughese et coll., Proc. Nat. Acad. Sci., 79,4519, 1982, ( I 17c)l.
Les deux cyclopeptides ont des conformations diffrentes. Dans le

macrocycle A les carbonyles des rsidus Gly et Pro sont orients de part et
dautre du plan du macrocycle; les C = O des rsidus Pro forment des liaisons
239
hydrogne avec plusieurs molcules deau. Dans le macrocycle B, tous les

carbonyles sont orients vers lintrieur, ce qui permet aux C = O (Pro) de
former trois liaisons hydrogne avec les groupes NH (Gly) du macrocycle A.
De plus les NH (Gly) du cycle B forment des liaisons hydrogne avec lanion
CIO4- (I 1712, d). I1 est possible que la diffrence entre la stoechiomtrie en
solution ( I :1) et celle observe ltat solide (2 : i ) ait pour origine la forte
stabilisation de ce dernier complexe par le vaste rseau de liaisons hydrogne.
Avec Mg2+,ltude aux rayons X du complexe 1 :1 montre (Fig. 2.25~)que
la coordination du cation est assure par trois carbonyles (Gly) et trois
molcules deau (1 17c).
Notons enfin que le cyclo (Pro-Gly)3 forme aussi des complexes avec des
sels dammonium et plus particulirement avec des sels damino-acides ( 1 17e).
b) Cyclo-(D- Val-L-Pro-L-Val-D-Pro)3, Prolinomycine

Prenant comme base la valinomycine, archtype des ionophores naturels,
de nombreux analogues ont t synthtiss par diffrents groupes.
Dans un article ancien, dcrivant la synthse de la prolinomycine, les
auteurs exposent trs clairement la dmarche quils ont suivie pour la
conception de ce compos. Dans cet analogue cyclopeptidique de la valinomycine, synthtis par Gisin et Merrifield (1 IS), les liaisons ester de la
valinomycine sont remplaces par des liaisons peptidiques assures par les
groupes proline. I1 complexe les mtaux alcalins plus fortement que la
vaiinomycine, mais les transporte plus lentement travers les membranes
lipidiques (1 19 - 122).
Figure 2.26 Structure du complexe Rb-prolinomycine. [Daprs L.K. Steinrauf et

COL,Acta Cryst., B36, 1052, 1980, (123)]. (vue stroscopique).
La structure du complexe de rubidium (Fig. 2.26) a t tudie aux rayons

(( structurante )) de la proline (123). La
rotation restreinte au niveau des rsidus proline entrane une diminution de
la mobilit conformationnelle de la prolinomycine, mobilit importante dans
les processus de complexation et de dcomplexation. Ceci peut expliquer que,
bien que meilleur complexant que la valinomycine, ce cyclopeptide est un
moins bon transporteur.
X et a mis en vidence linfluence
240
Dautres analogues cyclopeptidiques de la valinomycine ont t synthtiss et tudis : cyclo-(L-Val-Gly-Gly-L-Pro)3,

cyclo(L-Ala-Gly-D-Phe-LPro)3 (124- 125).
c) Cyclopeptide charg
Un bon exemple de construction (( sur mesure n, en vue dobtenir

des proprits dfinies, est llaboration dun cyclooctapeptide artificiel
slectif de lion C a z + ,le cyclo [Glu-Sar-Gly(N-dcy1)-Giy]~,(126). I1 contient
(Fig. 2.27) :
- deux fonctions ionisables afin de former un complexe neutre avec un cation
divalent;
- un site de complexation, de taille adapte C a 2 + ;il est constitu par les
deux groupes carboxylate et les carbonyles du cyclopeptide ; la disposition
des groupes carboxylate favorise la complexation dun cation M2+ plutt que
celle de 2M;
- deux chanes en C Mpour rendre le compos lipophile.
Figure 2.27 Structure schmatique dun cyclooctapeptide synthtique slectif

vis--vis du cation C a + +(126).
Effectivement, ce peptide, dissous dans le chloroforme, extrait slectivement lion Ca2+ dune solution aqueuse avec une stoechiomtrie 1 :l. I1
nextrait pas les ions Mg+, K+, ou Na. I1 nextrait pas non plus Cl-, ce
qui montre quil y a bien dprotonation des deux fonctions acide carboxylique.
d) Peptides cycliques de la sarcosine

La sarcosine (N-mthylglycine) est un amino-acide assez peu rpandu dans
les constituants naturels (il est prsent par exemple dans les deux cycles
16 atomes de Iactinomycine D).
24 I
La liaison peptidique forme avec la sarcosine prsente diffrentes

particularits qui sont lies la prsence dun substituant mthyle sur latome
dazote : accessibilit quasiment gale des conformations cis et trans; absence
de possibilit de formation de liaison hydrogne intramolculaire.
Un cyclopeptide de type (Sar), devrait donc permettre dtudier les
proprits conformationnelles intrinsques dune squence polypeptidique,
tudes non perturbes par la prsence de substituants en C, ou par la
formation de liaisons hydrogne. Afin daccder ces caractristiques, une
srie de peptides cycliques de la sarcosine de formule gnrale I (Fig. 2.28)
a t synthtise (127, 128).
I,n=2,3,4,5,6,7,8,10
Figure 2.28 Formule gnrale de cyclopeptides drivs de la sarcosine.
Plusieurs constatations surprenantes ont t faites lors des tudes

conformationnelles en solution (RMN) et ltat solide (RX).
Concernant les cycles moyens n = 3 (conformation cis, cis, cis) et n = 4
(Fig. 2.29a) la caractristique marquante est la haute barrire dinversion des
cycles : cette barrire est attribue lencombrement strique des groupes
mthyle.
Pour les cycles plus grands (n = 5,6,7,8,10),
dont les structures aux rayons
X sont donnes dans la figure 2.29, on note gnralement des squences

constitues uniquement de fonctions amide cis ou de fonctions amide trans
comme par exemple c,c,c,t,t, ou c,c,t,t,c,c.
Un autre aspect tonnant, dcoulant de ces squences, est la formation de
segments dhlice dont la nature a pu tre prcise grce aux angles de torsion
@ et y .
Dejhition des angles de torsion 0 et y. Dans une chane peptidique, deux
groupes amide successifs sont relis par un carbone (C,). Dans cet ensemble
les seules rotations possibles sont celles autour des liaisons NC, (O) et C,C
(v);ces rotations sont reprsentes dans la figure 2.30.
Les angles de torsion @ et y permettent de dfinir la conformation locale;

celle-ci peut tre reprsente par un point (O, y) sur un diagramme deux
dimensions (diagramme de Ramachandran ou carte conformationnelle). Pour
un polypeptide ayant i rsidus on peut ainsi tracer lensemble des valeurs (a,,
y,) et obtenir des renseignements sur la conformation de la molcule. Si les
points (CP, y ) sont trs disperss, la chane ne prsente pas darrangement
242
a ) n = 4 ; c,t,c,t
c ) n = 6 ; c,c,t,c,c.t
e l n:;
c.c,t,t,c.c,t,t
f l n = 10; t.t. c,c,c, t, t , C.C. c
Figure 2.29 Conformations des cyclottra-, cyclopenta-, cyclohexa-, cyclohepta-,

cycloocta- et cyclodca-sarcosyle. [D'aprs K. Titlestad, Acta G e m . Scand., B29, 153,
1975, (127) et P. Groth, ibid. A30, 840, 1976; A31, 232, 1977, (128)l.
rgulier. Si, par contre, tous les points se trouvent dans une mme zone, la
conformation de la chane polypeptidique prsente une structure rgulire.
En reportant les valeurs des couples (Q,, y), de tous les composs de la
figure 2.29, sur un diagramme (Fig. 2.31), Dale et coll. ont constat que tous
les points se trouvent dans une mme zone : Q, de - 70 - 950 et y autour
de 1800 (les trois points loigns de cette zone ont t justifis).
243
w
Figure 2.30 Dfinition des angles de torsion O et y dans une chane peptidique.
1
+60
I
ri10
I
180
I
-il0
I
-60
Figure 2.31 Carte conformationnelle (diagramme de Ramachandran) des peptides

cycliques de la sarcosine (voir Fig. 2.28 et 2.29). Les valeurs (O, w ) de ces composs
sont reprsentes par des points. Les zones hachures correspondent aux rgions
caractristiques de certains enchanements ou conformations. [Daprs J. Dale et coli.,
Acta Chem. Scand., B31, 523, 1977, (129)].
Lensemble des points est proche de la zone des polyproline I (hlice avec
liaisons amide cis) et I I (hlice avec liaisons amide trans) ainsi que de la zone
de la polyglycine I I (hlice sans liaisons hydrogne) ( 1 29).
244
Ainsi, malgr une importante disparit dans la taille des cycles, on constate
une grande homognit conformationnelle. La formation de segments
dhlice explique la haute barrire dinversion de cycle qui est observe pour
les (Sar), quand n = 5,6,7,8,10.
En rsum, les tudes conformationnelles ont montr une tonnante
homognit conformationnelle des cycles, malgr le fait que ceux-ci contiennent des liaisons amide cis et trans et quils ne soient pas stabiliss par liaisons
hydrogne. Les barrires dinversion des cycles sont leves, ce qui a t
attribu, pour les petits cycles, la gne strique provoque par les groupes
N-mthyle et pour les grands cycles, au repliement de la chane en segments
dhlice.
Certains cycles (n = 6,8) manifestent des proprits complexantes : ainsi
Ioctamre dissout KSCN dans lactone ( 1 27).
2.5 LES DEPSIDES ET LEURS COMPLEXES MTALLIQUES

Les macrocycles de cette classe de composs naturels, la diffrence de
tous ceux mentionns plus haut, ne contiennent pas de liaison peptidique,
mais uniquement des liaisons de type ester (lactone) ainsi que des fonctions
ther.
2.5.1 Nactines
Les nactines (Fig. 2.32) sont des ttralactones cycliques 32 chanons,
isoles de diverses espces dActinomyces, dont cinq homologues sont
connus : nonactine, monactine, dinactine, trinactine, ttranactine
CHa
R i = R2 = R3 = R q = t H 3
Rq = R 2 = R 3 = t H 3
Rq= C2H5
Rq R3 = C H 3
R 2 = R q = C2H5
Rq = C H 3
R2 =R3 =Rq = t 2 H 5
RI = R 2 = R 3 R q = C 2 H 5
Nonactine
Monac ti ne
Dinac tine
Trinactine
Ttranactine
Figure 2.32 Depsides.
Les tudes de structure les plus approfondies ont t faites sur la nonactine
et la ttranactine (130). Lanalyse aux rayons X a rvl des diffrences de
conformation considrables et assez surprenantes si lon considre que la
245
diffrence entre ces deux composs se situe au seul niveau des substituants
R (CH3 ou C2H5).Alors que la nonactine (Fig. 2.33a) a une conformation d e
symtrie S4, la ttranactine est de forme allonge (Fig. 2.33b). La dinactine,
pour sa part, a une structure asymtrique intermdiaire et son nergie
conformationnelle est la plus faible des trois nactines (131).
laI
l bI
Figure 2.33 Structures de la nonactine (a) et de la ttranactine (b). [Daprs

M. Dobler, Helv. Chim.Acta 55, 1371, 1972 et Y. Nawata et coll., Acta Cwst., B30,
1047, 1974, (130)l.
Les tudes spectroscopiques des conformations en solution indiquent une

apprciable libert de rotation autour de la majorit des liaisons du
macrocycle. I1 en rsulte que de nombreux conformres sont prsents en
solution ( 1 32).
Les ionophores nactiniques complexent les ions alcalins avec une slectivit dcroissante :
K + > Rb+ > Cs+
N a + % Li;
NHJ+ est galement fortement complex (80, 133).

La complexation entrane de notables changements conformationnels
rsultant de la rotation des atomes doxygne des groupes carbonyle vers
246
lintrieur de la molcule. Quoique les conformations de la nonactine et de

la ttranactine soient distinctes ltat libre, celles de leurs complexes alcalins
sont similaires (80b, 134).
Lindice de coordination des ions est gal 8, avec un arrangement
cubique plus ou moins dform; les sites de complexation sont les 4 atomes
doxygne des groupes ester et les 4 atomes doxygne des groupes ttrahydrofuranne. Cet agencement est illustr dans la figure 2.34 qui reprsente le
complexe K+-nonactine (80b).
Figure 2.34 Conformation du complexe nonactine-Ki. (Daprs J.D. Dunitz et coll.,

J. Mol. Biol., 30, 559, 1967, (80b).
Cette structure rvle les caractristiques requises pour un bon ionophore :

- le cation est bien masqu par le ligand:
- la priphrie prsente un caractre lipophile (dans le cas de la
ttranactine celui-ci est particulirement marqu).
Bien que les complexes des mtaux alcalins aient des formes analogues,
les slectivits sont trs diffrentes; elles sexpliquent par le degr de
complmentarit substrat-rcepteur dtermin, dune part par les distances
entre lion alcalin et les atomes donneurs du ligand et, dautre part, par les
contraintes imposes au ligand.
Dans le complexe du potassium avec la nonactine, les distances entre le
cation et les atomes doxygne des thers (K+-.O = 2,8 I -2,88 A) sont un peu
plus grandes que celles avec les atomes doxygne des carbonyles
(K+-.O=2,73-2,81 A), ces dernires tant peu prs gales la somme des
rayons ioniques de K + (1,33 A) et du rayon de Van der Waals de loxygne
(1,40 A) (1 35).
Dans le cas du complexe avec le sodium, les atomes doxygne des
carbonyles sont plus proches du cation (distance Na+-O de 2,40-2,44 A),
mais les distances Na+-. O des thers, de 2,74 2,79 A, sont beaucoup plus
grandes que la somme des rayons ioniques et de Van der Waals, 2,35 A ;
linteraction lectrostatique des thers est donc beaucoup plus faible, ce qui
conduit une distorsion de larrangement de coordination cubique (1 36). La
cavit est seulement partiellement capable de sadapter au cation plus petit,
247
ce qui explique la stabilit plus faible des complexes de Na'. L'ion Li' est
beaucoup trop petit pour provoquer une interaction favorable avec le ligand.
Dans les complexes du sodium et du potassium avec la ttranactine, des
constatations identiques celles faites avec la nonactine ont t publies (134). Cette similarit entre les deux nactines est illustre graphiquement dans la figure 2.35. Les courbes indiquent les variations des distances
entre le cation alcalin et les atomes d'oxygne de carbonyle ou d'ther, en
fonction du rayon ionique du cation (69). L'incorporation d'ions plus gros
que K', tels que Rb' et CS', conduit l'expansion de la cavit(134, 137),
avec un lger dplacement vers l'extrieur des oxygnes des carbonyles, ce
qui se traduit par une modification des angles de torsion autour des liaisons
ester. Ces dformations, surtout importantes dans le cas de CS+,expliquent
la plus faible stabilit de ce complexe.
[A) Distances
rayons ioniques
1')
Angiesde torsion
n o n a c t i n e libre
Figure 2.35 a) Distances entre le cation alcalin et les atomes donneurs du ligand dans
les complexes de la nonactine (trait discontinu) et de la ttranactine (trait continu)

en fonction du rayon du cation. A = distance moyenne entre le cation et les atomes
d'oxygne de la fonction ther. 0 : distance moyenne entre le cation et les atomes
d'oxygne des groupes carbonyle. O : somme des rayons ioniques du cation central
et du rayon de Van der Waals de l'oxygne (distance thorique M +...O). b) Angles
de torsion autour des liaisons ester dans les complexes de la nonactine entre C, et
O, (A) et entre C, et C2 ( O ) , en fonction du rayon ionique du cation (les angles de
torsion concerns sont reprsents dans la figure 2.32). [D'aprs Y. Nawata et coll.,
Acta Cryst., B33, 52, 1977, (137)].
Alors que dans les complexes des cations alcalins, les distances entre le
cation et les atomes d'oxygne des thers sont plus grandes que les distances
entre le cation et les atomes d'oxygne des carbonyles, l'inverse est observ
dans les complexes du cation ammonium (138, 140). La figure 2.36 reprsente
la structure du complexe NH4+-nonactine.
248
Figure 2.36 Vue stroscopique du complexe NH,-nonactine. [Daprs M. Dobler

et coll. Helv. Chim.Acta., 59, 614, 1976, (138)l.
Le groupe ammonium forme 4 fortes liaisons hydrogne avec les atomes

doxygne des thers (NH-O = 2,86 A), mais il est en interaction plus faible
avec les atomes doxygne des carbonyles (N.-O= 3,08 A) (138). Les mmes
caractristiques se retrouvent dans le complexe NH4+-ttranactine (NH.-O
ther = 2,89 A; Ne-O carbonyle = 3,OO A) (139-140). Linteraction par
liaisons H explique la forte stabilit de ces complexes.
2.5.2 Analogues synthtiques des nactines

Une srie de macrottrolides de structure voisine de celle des nactines a
t synthtise (141, voir aussi rf. 165 dans la premire partie).
Deux types de modles ont t labors (Fig. 2.37). Par lalternance des
fonctions ther et ester, le compos B est plus proche des nactines que le
Nactines
R Me ,El
O
A
Figure 2.37 Synthse danalogues synthtiques (A et B) des nactines (141).
249
Pour le modle A, le schma synthtique est donn dans la figure 2.38.
+OH
/O
121
\O&OH
I 1a.b.c)
RR
O
HowBr
R
A.3
A.1.1 R = H l
A.?.IR=Cyl
O
A.4.
12
II
IO
Figure 2.38 Schma de synthse des analogues nactiniques de type A (141).
Suivant la nature de Z, les produits A,, A?, A,, Aq sont obtenus. Les
rendements de ltape d e cyclisation (sans haute dilution) sont compris entre
50 et 80 YO;mais les difficults d e purification ne permettent dobtenir les
produits purs quavec des rendements de 25 50 Yo. Ces dernires remarques
sappliquent aussi la synthse des modles de la srie B (Fig. 2.39).
Leurs proprits ionophores, bien que moins importantes que celles des
thers-couronnes, montrent que certains dentre eux sont aptes transporter
les cations. La slectivit Kt/Na est cependant infrieure celle des
nactines et des thers-couronnes classiques. En revanche, une assez bonne
250
6 ia.b,c 1
7 ia,b,c
8.1. RZ=CH3
diastroisomres i d e t I d'J
Figure 2.39 Schma de synthse des analogues nactiniques de type B (141).
slectivit R b + / K + est observe avec plusieurs de ces composs, par exemple

avec le macrocycle B.2(d) de la figure 2.39.
De nombreux autres analogues nactiniques de la srie B ont t dcrits
rcemment; afin de rendre le macrocycle plus rigide, des centres htrocycliques ont t introduits (142).
2.6 CANAUX
MOLWULAIRES
TRANSMEMBRANAIRES
Un perptuel mouvement d'ions se produit entre les milieux intra- et

extra-cellulaires. Les membranes cellulaires, constitues de bicouches lipidiques faible constante dilectrique, prsentent une forte barrire la
Ionophores rnacrocycliques naturels
25 1
pntration des ions. De ce fait, la simple diffusion ne peut tre considre

comme tant le mcanisme oprant dans les systmes biologiques. Deux
processus permettent d'abaisser la barrire la pntration des ions. Le
premier utilise un transporteur qui diffuse dans la membrane; le deuxime
se fait par formation d'un canal transmembranaire (143).
2.6.1 Gramicidines
Les gramicidines A, B et C (Fig. 2.40) ont t isoles du mlange
antibiotique produit par le Bacillus brevis. Ce sont des pentadcapeptides
linaires avec un groupe formyle bloquant un azote terminal et I'thanolamine comme autre groupe terminal (1 44).
Figure 2.40 Gramicidines.
a) Formation de canaux transmembranaires

La prsence de gramicidines dans les membranes biologiques ou artificielles provoque des changements importants de la conductance ionique; ils
peuvent s'expliquer par la formation de canaux dans lesquels passent les
ions (145). Ce mode d e transport des ions est beaucoup plus efficace que celui
qui fait intervenir les transporteurs mobiles : une diffrence de potentiel de
100 mv, 3.107 ions K + par seconde peuvent tre transports par un canal et
seulement 2 3 . IO4 par la valinomycine ( 1 46).
La slectivit K + / N a + du canal est par contre beaucoup moins
bonne (l47a). Les cations divalents sont faiblement transports, une forte
barrire leur pntration se manifestant au milieu du canal (147b).
b) Mcanisme d'action des gramicidines

L'espce active serait un dimre form dans la membrane. Le modle
d'Urry (1 45) est form par 2 molcules de gramicidine formant une hlice,
et relies tte--tte par des liaisons hydrogne (Fig. 2.41). Des tudes
spectroscopiques ont mis en vidence un autre type de dimre de la
gramicidine qui formerait une double hlice p-anti-parallle (148) (Fig. 2.42).
252
o c
00
ON
-liaisonti
Figure 2.41 Dimre <( tte--tte )) de la gramicidine A en hlice. [Daprs D.W. Urry
et coll., Proc. Nat. Acad. Sci., 68, 1907, 1971, (150) et Y.A. Ovchinnikov et coll.,
(( Membrane-active complexones )) BBA Library vol. XII, Elsevier, Amsterdam, 1974,
(9811.
Reprsentation schmatique dune a-double hlice antiparallle du

dimre de la gramicidine A avec 7 rsidus par tour; les liaisons hydrogne (---) relient
les deux chanes. [Daprs E.R. Blout et COL,Biochern., 13, 5249, 1974, (148)].
Figure 2.42
Lintervention dun dimre dans le transport est confirme par la variation

de la conductance dans les membranes, qui augmente avec le carr de la
concentration en gramicidine (149). Un dimre (( covalent )) tte--tte, le
N,N (didformyl-gramicidine A)-malonamide, a t synthtis par Urry et
coll. (150). Le transport des ions par ce compos est analogue celui de la
gramicidine A, mais dans ce cas, la conductance augmente linairement avec
la concentration.
Les travaux rcents ont montr que le modle dUrry, tte--tte, est la
forme biologiquement active (1 5 1).
253
Les tudes cristallographiques (rayons X, diffraction des neutrons) sur la

gramicidine A libre et sur ses complexes avec Cs et K, ont montr qu
ltat libre les dimensions du canal sont de 32 A de longueur et 5 A de
diamtre. La complexation entrane un raccourcissement du canal (26 A) et
une augmentation du diamtre (6,8 A) (1 52).
Des polypeptides synthtiques, Poly(Leu-Leu-D-Phe-Pro) par exemple,
forment aussi des canaux (1 53).
2.6.2 Alamethicine et Suzukacilline

Lalamthicine (Fig. 2.43a) est u n nonadcapeptide linaire, avec un
groupe actyle bloquant un azote terminal et une chane latrale phnylalanino1 rattache au groupe y-carboxyle de lacide glutamique en position 18 ( I 54).
(a)
ALAMETHICINE:
A C - M ~ ~ - P T ~ - V ~ ~ - M ~ ~ - V I ~ - A ~ ~ - ~ ~ ~ - A ~ ~ - M ~ ~ - A I ~ - M ~ ~ - M ~ ~ - G ~ - H ~ ~
HOGin-Glu-Mea-Mea-Val-Pro-Mea-Leu-Gly-Me~-L~
NH-CH-CH
CH
-C
OH
2
6
Figure 2.43 Formules de Ialamthicine et de la suzukacilline.
La suzukacilline (Fig. 2.43b) est un peptide linaire avec une squence de

23 amino-acides et un rsidu phnylalaninol comme lalamthicine (1 55). Elle
possde des proprits analogues.
On peut noter que les deux peptides possdent des constitutions trs
semblables.
La caractristique frappante de ces deux composs est labondance de
rsidus mthyl-2 alanine (Mea, encore appel par de nombreux auteurs Aib :
acide a-amino-isobutyrique), respectivement 8 et 1 O.
La disubstitution du C, de la Mea entrane une notable rigidification de
la liaison peptidique forme avec cet amino-acide; celle-ci se traduit sur la
carte conformationnelle (@, q ~ )par une <( zone autorise )) de taille trs
limite. Cette zone correspond celles de lhlice 310 et de lhlice a (ou hlice
3,6i3). Ces deux hlices sont effectivement rencontres dans Ialamthicine,
comme nous le verrons dans la figure 2.46.
Les premires tudes sur le transport de cations travers des membranes
lipidiques laide de lalamthicine ont rapidement montr que le passage
des ions se faisait par formation de canaux. De plus, il a t constat que
254
le transport des ions dans les membranes dpend fortement de la tension

applique, et que la conductance est proportionnelle la puissance 6 ou 9
de la concentration. Par consquent, lassociation de 6 9 molcules est
ncessaire pour former un canal transmembranaire (1 56).
Un modle (Fig. 2.44) a t propos par Mueller afin dexpliquer
notamment le processus dassemblage des molcules pour former les canaux
lorsquune tension est applique (1 57). Les molcules tout dabord insres
dans la membrane ( a ) basculent ensuite ( b ) , puis sassocient en trimres ou
oligomres dont louverture centrale forme un canal (c).
laI
(bl
(CI
Figure 2.44 Modle des processus de formation du canal dans une membrane.
[Daprs P. Mueller et coll. J. Supramol. Struct. 2, 538, 1974 (157); Ann. N.Y. Acad.
Sci., 264, 247, 1975.1
Diverses mthodes ont t utilises pour lucider le mode d e formation et
la structure des canaux (158). U n modle dagrgat hexamrique a t donn
(Fig. 2.45).
Figure 2.45 Modle dagrgat hexamrique des polypeptides comme lalamthicine

ou la suzukacilline. [Daprs P. Balaram et coil., Acc. Chem. Res., 14, 356, 1981, (15S)l.
255
Une analyse aux rayons X (mthode de latome lourd) de la structure

cristalline de Ialamthicine (1 59) a montr que les trois molcules prsentes
dans lunit asymtrique forment une hlice, avec un coude dans laxe de
lhlice au niveau de la Proline-14 (Fig. 2.46a).
La figure 2.46b donne des dtails sur chacune des trois molcules. On note
que les hlices sont surtout de type a dont les caractristiques sont la
formation de liaisons hydrogne (5 + I ) entre le CO du rsidu i et le N H
4 (par exemple O, avec N5). Cependant, dans la partie Cdu rsidu i
terminale, certaines portions de lhlice sont du type 3,,, avec des liaisons
3 (par
hydrogne (4 + I ) entre le CO du rsidu i et le NH du rsidu i
exemple O,, avec N,,J. La discontinuit au niveau du rsidu 14 est aussi bien
visible dans tous les cas. La structure rvle aussi un point crucial pour la
formation de canaux, savoir la rpartition des zones lipophiles et hydrophiles. Dans la figure 2.46c, on constate que les groupes polaires accessibles
au solvant sont localiss dans une bande troite parallle laxe de lhlice.
Glu-18
0-11
0-10
Gln - 7
IC
II
lb I
Figure 2.46 Conformation des 3 molcules dalamthicine indpendantes formant

une hlice (a) et leurs rseaux de liaisons hydrogne (b) (la reprsentation M est la
structure moyenne utilise pour la modlisation du canai). Localisation des zones
lipophiles (gauche) et hydrophiles (droite) (c). [Daprs R.O. Fox et coll., Nature. 300,
325, 1982, (159)]. ( a : vue stroscopique).
256
Ces groupes sont les chanes latrales de Gln-7 et Glu-I8 ainsi que les
carbonyles des rsidus Mea-IO et Gly-l 1 (ces deux derniers rsidus ne sont
pas engags dans des liaisons hydrogne intramolculaires, lexception d e
Mea I O dans la forme III). On note enfin que les groupes polaires sont surtout
localiss dans la partie C- terminale.
Une tude cristallographique aux rayons X, par la mthode directe, sur
un fragment de lalamthicine (squence 12-20) confirme la conformation du
segment C-terminal de Ialamthicine ( 1 60).
Modle de canal. Le canal est constitu par lassociation de plusieurs
molcules (10 dans la figure 2.47) (159). Les faces polaires orientes vers
lintrieur conduisent un pore hydrophile, alors que les faces lipophiles
lextrieur favorisent la solubilit membranaire. Les liaisons hydrogne entre
les groupes glutamine (Gln 7) forment un anneau interne qui maintient la
cohsion; le mme type dinteraction se produit en haut du canal entre les
groupes glutamine (Gln 19).
Reprsentation schmatique dun pore dalamthicine (pour faciliter la

vue de lintrieur du pore, deux monomres ne sont pas reprsents). (Mme source
Figure 2.47
que celle de la figure 2.46).
Modle de leffet de la tension. En labsence d e champ lectrique, le segment

N-terminal hydrophobe d e Ialamthicine sinsrerait dans la rgion des
chanes alkyle des bicouches lipidiques (partie basse de la figure 2 . 4 8 ~ ) .La
portion C-terminale se prsenterait soit comme une chane en extension, non
hlicodale, soit comme un segment a-hlicodal coud et rejet loin de laxe
du canal, partiellement enfonc dans la couche lipidique (partie haute de la
figure 2 . 4 8 ~ ) .
Lapplication dun champ lectrique provoquerait soit une transition
chane en extension/hlice, soit une rorientation du groupe C-terminal, avec
formation dun intermdiaire ( b ) , puis dun canal avec une partie suprieure
hydrophobe et une partie intrieure hydrophile (c) (Fig. 2.48). En outre, le
moment dipolaire des groupes peptide (Gln 7), initialement perpendiculaire
au champ, pourrait tre modifi de faon orienter le diple dans le sens
du champ et, donc, largir et ouvrir le canal.
257
Figure 2.48 Modle de canal form par les molcules dalamthicine, sous leffet de
la tension (Mme source que celle de la figure 2.46).
2.6.3 Canal synthtique

Un polymre dun isocyanure [R-N=C=], dans lequel R est une
benzo-18-couronne-6 a t synthtis; sa masse molculaire est denviron
15.000. Le polymre forme une hlice; cet agencement entrane une superposition des thers-couronnes formant ainsi un quadruple canal (Fig. 2.49).
Ce polymre complexe les cations alcalins; son aptitude constituer un canal
pour les ions na pas t entirement dmontre (161).
Figure 2.49 Polymre hlicodal dun isocyanure : formation dun quadruple canal.
[Daprs R.J.M. Nolte et coll., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 103, 260, 1984, (161)].
CHAPITRE 3
Ligands macrobicycliques. Cryptants

3.1 INTRODUCTION
3.1.1 Gnralits
Alors que les macrocycles habituels du type (( couronne )> ont une
architecture bidimensionnelle, les cryptants ont une architecture tridimensionnelle (Fig. 3.1) qui entrane la formation dune cavit intramolculaire
( crypte D) (162, 163).
Figure 3.1 Structure bidimensionnelle dun macrocycle de type couronne et structure

tridimensionnelle dun macrobicycle ou cryptant et reprsentations de leurs complexes.
Ces derniers ligands forment des complexes dinclusion, les cryptates, dans
lesquels le substrat est situ lintrieur de la cavit.
La comparaison entre macrocycles et macrobicycles met en vidence un
changement quantitatif autant que qualitatif dans les proprits de ces deux
types de ligands. I1 se manifeste dans les stratgies de synthse, les proprits
conformationnelles, larchitecture, les proprits physiques et structurales,
complexantes et chimiques.
Plusieurs stratgies de synthse (Fig. 3.2) peuvent tre envisages : par
tapes ( a ) , couplage de tripodes ( b ) , obturation simple (c), double obturation ( d ) , obturation par tripodes (e), support interne 0,support externe ( g ) .
Bien quune valuation critique de ces stratgies de synthse soit difficile
si on ne connat pas la nature chimique des systmes mis en jeu, quelques
rgles simples peuvent tre formules.
- le nombre dtapes minimal est gnralement prfrable;
260
Figure 3.2 Stratgies de synthse des cryptants : a) par tapes; b) couplage de

tripodes; c) obturation simple; d) double obturation; e) obturation par tripodes;
fl support interne; g) support externe.
- les tapes crant plus de 2 connexions doivent tre vites, la formation
de polymres augmentant rapidement avec le nombre de connexions ;

- les voies convergentes impliquant la condensation de systmes dj
labors sont prfrables aux voies linaires ;

- les tapes utilisant des systmes qui contiennent des sites plus ractifs que
ceux qui doivent tre condenss introduisent des tapes supplmentaires

de protection-dprotection;
- la dernire tape doit avoir le rendement le plus lev possible;
26 1
- le nombre minimal de cyclisations est prfrable;

-
certaines structures intermdiaires peuvent avoir des proprits complexantes intressantes ;

lutilisation de supports conduit un meilleur contrle de Itape de
condensation quand les 3 membres a, b, c sont diffrents ou quand la
partie gauche et la partie droite sont diffrentes (Fig. 3.3).
d
Figure 3.3 Condensation de systmes non symtriques : a
e
#
b # c; d # e.
En rsum, quand la multiplicit dune stratgie, cest--dire le nombre de

composants mis en jeu dans une mme tape, augmente, le degr de contrle
diminue.
Certains problmes spcifiques de synthse sont lis la nature macrocyclique.
- Une synthse efficace exige gnralement des conditions de haute dilution
pour minimiser la formation doligomres et de polymres ;
- Les tapes de cyclisation doivent tre trs rapides pour maintenir les
conditions de haute dilution (faible concentration stationnaire) tout au
long de la raction;
- La rigidit des composants peut augmenter considrablement le rendement; elle rduit le nombre de degrs de libert conformationnelle,
augmentant ainsi la probabilit de conformation favorable et, par
consquent, la vitesse de cyclisation;
- Les longueurs des chanes condenser doivent tre comparables;
- Lutilisation de supports augmente les rendements de cyclisation en
maintenant les chanes rassembles au cours de la raction;
- Les ractifs et le produit de la raction doivent tre stables dans les
conditions de la raction, puisque la haute dilution exige une lente
addition des ractifs et une dure de raction longue.
3.1.2 Nature des atomes en tte de pont

a) Atomes de carbone
Ils ne peuvent pas sinverser et permettent lisolement des isomres
configurationnels; cependant, ils peuvent poser des problmes de sparation
et de purification. Ils sont rigides, difficiles dformer. Ils ne sont pas
affects par les changements de pH du milieu; leur liposolubilit est leve.
262
Les liaisons C-C sont difficiles former, et par des ractions souvent
relativement lentes par rapport la formation des liaisons C-N.
b) Atomes dazote
Ils peuvent participer la complexation et augmenter la stabilit des
complexes par rapport aux analogues ayant des atomes de carbone en tte
de pont. Ils sinversent rapidement dans les alkylamines non tendues
lo3 sec- 250C), et il ny a pas de
(constante de vitesse dinversion
problme de sparation disomres car lquilibre thermodynamique est
atteint rapidement. Ils peuvent tre facilement dforms, ce qui diminue la
rigidit du ligand. Ils sont protonables ; les proprits complexantes dpendent donc du pH du milieu et les complexes sont gnralement dtruits aux
fortes acidits. Ils confrent la solubilit dans leau. Les ractions de
formation des liaisons C-N peuvent tre trs rapides et relativement faciles
mettre en uvre.
3.2 STRATGIES DE SYNTHSE

3.2.1 Synthse par tapes
a) Diamines macrobicycliques. Cryptants
Les premires diamines macrobicycliques ont t synthtises par Simmons
et Park (164), qui ont appliqu le procd de Stetter et Marx (165) (Fig. 3.4).
Figure 3.4 Synthses par tapes de diamines macrobicycliques (164) (pour la synthse
des macrocycles voir Fig. II, 1.40).
Les ligands macrobicycliques avec des atomes dazote en tte de pont et des
atomes doxygne dans les chanes ont t synthtiss selon le schma de la
figure 3.5. La formation des macrocycles 3 (rendements : 65 - 75 %) et des
macrobicycles 5 (rendements : 40 - 60 Yo) seffectue dans des conditions de
haute dilution. Seul le compos 5 avec m= n = O (diamide [1.1.1]) se forme
avec un faible rendement (10 Oh) par suite dune raction de dimrisation
conduisant un macrotricycle (voir plus loin figure 3.94). La rduction des
diamides 5 ncessite lutilisation du diborane (rendements 95 %) (166, 167).
263
rn=n=1[2 2 2 1
m = 2 n-1 [ 3 2 2 1
m.1 n = 2 [ 3 3 2 1
m=n=2[3 3 31
Figure 3.5
Synthse de cryptants.
En utilisant une chambre de mlange du type de celle utilise pour les

tudes de cintique rapide ( stop-flow ) Dye et coll. ont russi abaisser
considrablement la dure des ractions de cyclisation, tout en conservant des
rendements levs ( I 68).
b) Proprits conformationnelles particulires des systmes bicycliques

azots
Ces ligands prsentent une forme nouvelle d'isomrie topologique, puisque
la paire d'lectrons libres de chaque atome d'azote en tte de pont peut tre
tourne soit vers l'intrieur, soit vers l'extrieur de la cavit, ce qui conduit
3 formes (164, 169) : exo-exo (out,out = o,o), exo-endo (out,in = O,;),
endo-endo (in,in = i,i) (Fig. 3.6).
exo -exo=out,out
(0.0)
exo.endo= out- in (0.1 I endo -endo = in,m (i.11
Figure 3.6 Topologies exo-exo, exo-endo et endo-endo des systmes diaminomacrobicycliques (164, 169).
La forme dominante dpend de la taille du systme bicyclique (Fig. 3.7).
Figure 3.7
Reprsentation schmatique d'un systme diamino-macrobicyclique.
264
Lorsque le nombre k, 1, m, datomes des trois ponts est 2 ou 3, seule existe

la forme exo, exo, comme par exemple dans le diaza- 1,4 bicyclo [2,2,2] octane.
Cependant, pour k, I, m > 3, les autres formes peuvent devenir nergtiquement accessibles. Cest effectivement le cas pour k, 1, m = 5 (170), et a fortiori
pour des systmes plus grands (1 7 1).
On peut envisager deux mcanismes de passage dune conformation
lautre (167) : inversion en tte de pont ou isomrisation homomorphique.
Dans linversion en tte de pont, les trois formes peuvent sinterconvertir,
par inversion dun ou deux sites azots avec inversion de la direction du
doublet lectronique libre (voir fig. 3.6)
o,o + o,i + i,i
Lisomrisation homomorphique (Fig. 3.8) se fait par passage dun pont
du systme bicyclique travers le macrocycle form par les deux autres ponts,
et conduit Iinterconversion des formes o,o et i,i dune part, i,o et o,i dautre
part.
Figure 3.8 Isomrisation homomorphique des systmes macrobicycliques.

(X : doublet de latome dazote (167).
La dtermination diffractomtrique de la structure cristalline dun modle

reprsentatif de chaque type topologique, a montr que le cryptant [2,2,2] a
une conformation i,i, son driv H3B [2,2,2] BH3 est o,o et le driv H,B [ i , l , l ]
est o,i ( I 72).
Les spectres RMN du cryptant [2,2,2] basse temprature indiquent la
prsence dun processus cintique de nature conformationnelle (167). Le
spectre de rsonance protonique 251 MHz montre un ddoublement du
signal N-CH2 vers - 1250, alors que le spectre de rsonance du carbone-13
63 MHz reste inchang. Ces rsultats peuvent tre attribus des
mouvements dans les chanes, mais non en tte de pont.
c) Autres sites de complexation dans les chanes

Atomes de soufre. La mthode de synthse des diamines oxathia- ou thiamacrocycliques et -macrobicycliques (Fig. 3.9) est analogue celle prcdemment dcrite pour les cryptants oxygns, et ne pose pas de problme
particulier (173), si ce nest la faible solubilit des composs incorporant un
grand nombre datomes de soufre.
Figure 3.9
265
Diamines oxa-thia ou thia-macrocycliques et -macrobicycliques.
Atomes d'azote. Diverses molcules polyaza-polyoxa-macrobicycliques

(Fig. 3.10) ont t synthtises suivant le mme schma gnral (174).
Le problme particulier qui se pose dans ce cas est celui de la protection
des sites azots dans les chanes par un groupe permettant la formation et
la raction des chlorures d'acide, et susceptible d'tre limin en fin de
synthse. Le groupe tosyle s'est rvl tout fait satisfaisant.
Figure 3.10
Polyaza-polyoxa-macrobicycles.
d) Cryptants substitus
Les cryptants [2,2,2] substitus par des chanes longues ou comportant des
noyaux cyclohexyle sur les chanes (Fig. 3.11) ont t synthtiss, en vue de
leur application comme catalyseurs de transfert de phase (175).
Figure 3.11 Cryptants substitus sur les chanes (cryptants lipophiles) (175).
266
Ces cryptants prsentent une bonne lipophilie, mais dans le cas de 2, la

prsence des cycles cyclohexane rend le systme plus rigide, ce qui entrane
une diminution considrable des constantes de complexation.
Compos macrobicyclique renfermant lunit ferrocne. Le dichlorure dacide I

driv du ferrocne a t condens avec la diaza-18-couronne-6, 2, pour
donner le compos bicyclique 3 (Fig. 3.12) avec un rendement de 30 O/o (176a).
Figure 3.12 Compos macrobicyclique contenant lunit ferrocne (1 76a).
Ce compos ouvre la voie la formation de cryptates susceptibles de

possder des proprits particulires. Ainsi le cryptant 3 complexe dans
Iactonitrile de nombreux cations mtalliques : alcalino-terreux, Eu3+,Th3+,
IO3- IO4). La complexation affecte le potentiel doxydo-rduction
Dy3+ (K,
de lunit ferrocne. La forme oxyde de 3 ne complexe plus que trs
faiblement les cations mentionns plus haut (rpulsion lectrostatique) (1 76b).
-k
N0;
Mcanisme
rotationnel
NR2
Figure 3.13 Mcanismes disomrisation cis-trans des azobenznes.
O:2
267
Fixation dun azobenzne sur une diaza-couronne. Deux mcanismes (Fig. 3.13)
ont t proposs pour lisomrisation thermique cis/trans des azobenznes :
un mcanisme rotationnel autour de la liaison N = N , et un mcanisme
dinversion dun des atomes dazote. La diffrence essentielle entre ces 2
processus est que le mcanisme rotationnel seffectue par un tat de transition
dipolaire avec une grande variation de volume (AV), par rapport aux
ractants. Les variations de pression ayant peu deffet sur la cintique
disomrisation, le mcanisme rotationnel est considr comme peu probable.
Afin dlucider ce mcanisme disomrisation cis/trans des azobenznes,
cette unit a t fixe sur la diaza-couronne-[2.2] (Fig. 3.14). Dans ce compos,
les 2 noyaux benzniques tant lis par covalence au macrocycle, Iisomrisation cis/truns par le mcanisme rotationnel est rendue hautement improbable ( 1 77).
CIS-
Figure 3.14
(177).
trans- I
Isomrisation cis-trans de Iazobenzne li un diaza-ther-couronne
En effet, le volume dactivation, obtenu partir de leffet cintique de la

pression sur lisomrisation de cis-I, est faible, (AV* = 2,O ml.mol-), ce qui
exclut le mcanisme rotationnel.
Le produit I a donc t considr comme compos de rfrence pour
tudier le mcanisme disomrisation; les rsultats obtenus avec la plupart
des cis-azobenznes examins (valeurs de AH*, AS* et AV*) montrent que
lisomrisation a lieu par inversion. Cependant, dans le cas de substituants
(( push-pull , comme dans le dimthylamino-4 nitro-4azobenzne, le mcanisme rotationnel peut avoir lieu, par suite de la stabilisation de ltat de
transition dipolaire.
Lisomrisation cis-trans du groupe azo permet aussi de raliser un
photocontrle des proprits de composs tels que 1 (voir ci-dessous 3.3.4.k).
Cryptants groupe pyridine sur une des chanes. Ils ont t obtenus (Fig. 3.15)
par une squence de quaternisation-dmthylation (178). Ce type de squence
permet la synthse de ponts diffrents et/ou fonctionnaliss.
La dmthylation est ralise par le L-slectride (tri-sec.butyl-borohydrure
de lithium).
Les donnes de RMN taient en faveur dune configuration exo-ex0 du sel
de diammonium 6a, qui a t confirme par une analyse aux rayons X
(Fig. 3.16).
268
OI a
O
I
(CH21n
Me/$@.
.3\Me
o w 0
6aln.2 I
I
bln=3 I
(CHZ)~
I
0I
I
lCH21n
I
go
u
I
lCH21n
I
4aln-21
bln-3 I
7aln-21
bln=31
o w0
04
2 I@
Ractifs 1 a ) NaH , xylne , r e f l u x 2 4 h

( b ) CH3CN , bis 1 2-iocbethoxy 1 thane, r e f l u x 48 h
[ c 1 L-Selectride ,THF,refiux 2 h
Figure 3.15 Synthse dthers-couronnes et de cryptants portant un groupe pyridine

sur une chane (178).
Anthrucno-cryptants. Des cryptants contenant un groupe photoactif, lanthracne, ont t synthtiss (179) (Fig. 3.17).
Les deux composs ont des proprits diffrentes, tant ltat libre qu
ltat complex.
En solution dans le mthanol, 1 prsente une forte fluorescence (@ =
0,68), mais pas dmission due la formation dexciplexe. Le compos 2, pour
sa part, prsente une faible fluorescence (@ = 0,04) mais forme un exciplexe
interne (amine tertiaire - systme aromatique). En revanche, dans Iactonitrile, 1 et 2 prsentent surtout une fluorescence due la formation
dexciplexes internes (@ = 0,20 et 0,12). Dans le mthanol, 1 aurait les
doublets de lazote out-out, do une solvatation par le mthanol et impossibilit de former un exciplexe; dans 2, les doublets seraient orients vers
lintrieur. Dans Iactonitrile 1 et 2 auraient les doublets des atomes dazote
269
Figure 3.16 Structure dun cryptant portant un groupe pyridine (compos 6a de la

figure 3.15). [Daprs G.R. Newkome et coll., Tetrahedron Letters, 22, 3039, 1981,
(178~.
CH2-
C H2-
CH-C
2 5- N
1 (A221
Figure 3.17
CH2-
CHrCH2-N
C H r CH2-CH2-N
2 I A33 I
Anthracno-cryptants ( 1 79).
in-in. Cependant, ces hypothses sont en contradiction avec les structures aux
rayons X (180).
Elles rvlent en effet (Fig. 3.18), qu ltat solide, les doublets de I sont
dirigs vers lintrieur et ceux de 2 vers lextrieur. Les explications avances
plus haut restent cependant valables en solution, si on admet de bonnes
mobilits conformationnelles.
La complexation des cations (Na ou K) ou la protonation rvlent aussi
des diffrences entre I et 2. Avec le ligand 1, les spectres de fluorescence sont
peu affects par laddition de cation ou la protonation. En revanche, le ligand
2 voit sa fluorescence augmenter; lengagement des doublets de lazote dans
la complexation, ou la protonation des atomes dazote, inhibent la formation
de Iexciplexe amine-anthracne, do apparition de la fluorescence due au
noyau anthracnique (179).
270
Figure 3.18 Structures des anthracno-cryptants 1 et 2. (Nous remercions J.P.
Desvergne pour nous avoir procur ces figures).
e) Synthses de cryptants sous haute pression

La chimie sous haute pression (pizo-chimie) trouve des applications dans
de nombreux domaines, synthse organique, cintique (181). Elle sest rvle
particulirement efficace dans la synthse des cryptants. Nous rappelons trs
succintement le principe de la mthode. Toute raction est caractrise par
1
Me-N
N-Me
Co
O)
lJo
v
I
Figure 3.19
(1 82).
o\ / C O / G O / L N - M e
M e -OnN
PhjP/OMF
_
_>
Lo\JO
Ractions utilises pour la synthse des cryptants sous haute pression
27 1
un volume dactivation AV+ (unit : cmmol-). Suivant le type de la raction

AV* peut-tre positif, ngatif, ou voisin de zro. Les ractions se faisant avec
AV* < O sont favorises par une augmentation de pression. La raction
dalkylation dune amine tertiaire par un agent alkylant a un volume
dactivation trs ngatif. Ce rsultat a t appliqu par Jurczak et coll. la
synthse de cryptants (182)(Fig. 3.19).
Pratiquement, une solution quimolculaire de 1 et 2 (0,08 M dans
lactone) est place dans un rcipient en tflon qui une fois scell, est mis
sous pression (10 Kilobars, 250C, 20 h). Cette mthode a t utilise pour la
synthse de nombreux cryptants ; les rendements de diquaternisation sont
remarquables (Tableau 3.1). La dmthylation se fait en traitant le sel
quaternaire par la triphnylphosphine dans le DMF; cette tape a des
rendements un peu moins bons.
Tableau 3.1 Synthses de cryptants sous haute pression
Cryptant
Quaternisation
Rendements de
dmthylation
( Yo)
[ 1. I . 1 .]
95
[2.1.1.]
[2.1.1.]
[2.2.1.]
[2.2.1.]
[2.2.2.]
[2,.2.1.]
[2,.2.2.]
81*
91*
82**
91**
94
I O0
1 O0
59
51
72
62
80
65
87
71
Macrocycles de dpart et composs di-iodo diffrents

Mme remarque.
(Daprs J . Jurczack et coll., Topics in Current Chem. 130, 183, 1985.)
**
Linconvnient de cette mthode, inhrent la technologie actuelle des

appareils de haute pression, est le faible volume du racteur (environ 10 mi).
Elle reste cependant valable du fait de ses rendements levs.
Des cryptants chiraux ont aussi t synthtiss par ce procd ( I 83).
f) Systmes macrobicycliques ayant des atomes de carbone en tte de pont

Polythers macrobicycliques drivs du glycrol. Isomrie o,i-(o. Des macrobicycles tte de pont carbone ont t synthtiss partir de drivs achiraux
ou chiraux du glycrol(l84). Les composs i et 2 (Fig. 3.20) sont obtenus
partir du driv achiral; les macrobicycles 3, 4, 5 (Fig. 3.21) sont synthtiss
de manire strospcifique partir dun driv chiral du glycrol.
212
ion
OAonoAo,
-H~O;o
O n
O o
H- O
www
1
Stroisomres exo-exo I et exo-endo 2 de composs macrobicycliques

avec des atomes de carbone en tte de pont (184).
Figure 3.20
n=Z,m=l
n-1 , m = l
n=l ,m=2
Figure 3.21 Macrobicycles avec des atomes de carbone en tte de pont; composs
exo-endo (1 84).
Le principe de ces synthses est indiqu dans la figure 3.22; le macrocycle

intermdiaire syn conduit au macrobicycle exo, ex0 (ou endo, endo), alors que
le macrocycle anti conduit au driv exo. endo.
ggHH
n
Bz
Bz
Macrocycle gnJ
Macrocycle
v,;
BzoH a
Macrobicycle exo,
ex0
Macrobicycle exo, endo
H-Q-H
Figure 3.22
Synthses strospcifiques de polythers macrobicycliques (1 84).
A temprature ordinaire, la RMN du I3C des composs 1, 2, 4, 5 rvle

la prsence dun seul pic fin pour les atomes de carbone en tte de pont. Pour
le compos 1 ( O , O ) ceci peut indiquer, soit la prsence unique de la forme
273
(ou i, i), soit lchelle de temps de la RMN, une rapide isomrisation

+ i, i. Pour 2, 4, 5 (tous i, O) la prsence dun seul signal implique une
rapide isomrisation i, O + O, i car dans le compos bicycio [8,8,8] hexacosane
O , i, les atomes de carbone en tte de pont donnent deux signaux (ia prsence
datomes doxygne dans les chanes facilite donc lisomrisation).
Pour le compos 3 (n = 2, m = I ) Iinterconversion est suffisamment lente,
basse temprature, pour que lon observe les rsonances spares des
carbones en tte de pont, alors qu temprature ordinaire, on observe un seul
signai largi. La temprature de coalescence est voisine de -SOC, ce qui
correspondrait une valeur de AG* de 54 kJ mol-, soit environ 13 kcal
mol-.
Avec les atomes de carbone en tte de pont, lisomrisation ne peut avoir
lieu que par homomorphisme, cest--dire passage dune chane travers le
cycle form par les 2 autres chanes. Ainsi pour lisomrisation O, i + i, O,
le mcanisme dinterconversion est donn dans la figure 3.23.
O, O
O, O
Figure 3.23 Stroisomres out-in, out-out et in-in (a) et reprsentation des conformations privilgies (A et G) du macrobicycle [(A)=(G)] et des tats de transition
possibles pour Iinterconversion A+G.
I1 faut noter que, dans tous les systmes tudis (composs I - 5), le
carbone en tte de pont est voisin dun atome de carbone de deux des chanes,
et dun atome doxygne de la troisime chane. Au niveau des ttes de pont,
la sparation entre deux atomes doxygne successifs est donc, une fois de
trois atomes de carbone, et deux fois, comme dans les chanes, de deux
214
atomes de carbone (nous verrons plus loin que cette sparation est trs
importante pour obtenir de bons complexants).
Les macrobicycles 1 - 5 ont des cavits trop grandes pour bien complexer
le cation potassium. La complexation de ce cation par ces ligands a
nanmoins t mise en vidence (1 84).
Hydrocarbures macrobicycliques. Les premires structures de ce type, avec des
atomes de carbone en tte de pont et des chanes hydrocarbones, ont t
obtenues et tudies par Park et Simmons (185) (Fig. 3.24).
I. out. out.
Figure 3.24
3.in .in
2.out. in.
Isomres du bicyclo [8,8,8] hexacosane (1 85).
Deux des trois isomres du bicyclo [8,8,8] hexacosane, 2 et 3, ont t

synthtiss partir de la cyclooctadcadione- 1,i O et caractriss (Fig. 3.25).
Le rendement global est de 20% environ. Les intermdiaires 5 et 6 sont
obtenus ltat de mlange cis-trans. Les dibromures cis et trans 7, ont t
spars par cristallisation fractionne, puis transforms indpendamment en
hydrocarbures bicycliques 2 et 3.
C2%02C(CH2)3,
5H?%
!6)?kC( /
flCH2)8\
c
H(/CH218H
Et OH- H*
CIS.
Condensation
en acyloine
cZhO$lcbb, /ICHZIB\ H,
c
H/ \lcH2>B
I CH&CI+C2Hs
-3
Rduction
de Clernmensen
-2
trans E
Synthse des isomres endo-endo (3) et exo-endo (2) du bicyclo [8,8,8]

hexacosane ( I 85).
Figure 3.25
275
Le diester trans-8 ne peut donner que le compos 2 (o,i) alors que le diester
cis-8 peut donner les macrocycles 3 ( i j ) et 1 (o,o). La strochimie du
compos obtenu partir de trans-8, 2, a t attribue sur la base du spectre
RMN du I3C. La strochimie de l'hydrocarbure driv du diester cis-8 a t
attribue suivant deux sortes de considrations : l'ordre de stabilit thermodynamique donn par les calculs d e mcanique molculaire (i,i > o,o > o,i) et
l'absence de raction de bromation observe avec le macrobicycle driv du
cis-8. Les atomes d'hydrogne tertiaires dans des environnements normaux
sont rapidement attaqus par le brome; ainsi I'atropisomre 2, (o,i) donne un
driv brom. Par contre, du fait de son absence de ractivit, l'isomre driv
du cis-8 doit tre i,i, 3, avec les protons en tte de pont anormalement protgs
de l'attaque du brome.
Analogues macrobicycliques des thers-couronnes de Pedersen. Deux polythers
macrobicycliques avec des atomes de carbone en tte de pont ont t
0O:Hp
Ph
Ractifs
(
'
Cl
Ill,
h
mo
H2,Pd-C
[III)
CI
OCyPh
Ph C H p O
'
C1,NaOH
(II)
fl,LiOEt
nOnOnOTs,NaH,MepSO
(IV)
TsO
IV)
TsO
nOnOnOnOTs,NaH,MepSO
A
h
A
aoOD(-ao"n+aO
on
'
v
Y
HO
OH
OH
3.3
Figure 3.26 Synthse d'analogues macrobicycliques des thers-couronnes de Pedersen (1 86).
276
synthtiss, en vue de produire des ligands rigides dont la taille de la cavit

est particulirement bien adapte aux cations mtalliques d u groupe Ia (1 86).
La synthse de ces deux composs est dcrite dans la figure 3.26.
Les diols cis et trans 3a et 3b sont obtenus en mlange et ont t spars
par chromatographie sur colonne. Le compos 3a est le macrocycle de dpart
pour lobtention de 4 et 5.
Les molcules 4 et 5 complexent fortement les cations alcalins. Les
constantes de stabilit (Tableau 3.2) sont comparables celles du [2.2.2.].
Tableau 3.2
Na+
K+
Rb
+
Constantes de stabilit (log KJ; solvant : H20
Dibenzo18-couronne-6
59
5,7
33
3,5
4,3
44
1,l
1,6
1,l
18-
Cryptant
couronne-6
[2.2.2.1
0,3
2,06
3,9
5,4
4,3 5
Les structures cristallines d u macrobicycle 4 et de son homologue plus

petit 6 (Fig. 3.27) ont t tudies (187).
Structures danalogues macrobicycliques de la benzo- 18 couronne-6 141

et de la benzo-15-couronne-5 f6). [Daprs J.D. &en, J. Chem. Soc., Perkin II, 12,
1981, (187)l.
Figure 3.27
277
On peut noter la similitude des deux structures et le fait que chacun de

ces composs macrobicycliques prsente une face ouverte contenant plusieurs
atomes doxygne susceptibles dinteragir avec les cations.
Dautres polythers macrobicycliques ayant des atomes de carbone en tte
de pont ont t synthtiss (188) (Fig. 3.28).
oAoAo
HO -$c --@sO,~&-CH~-OH
O
wowo
Figure 3.28
(188).
Polythers macrobicycliques avec des atomes de carbone en tte de pont
Ces composs forment des complexes peu stables avec les cations alcalins
(log K, compris entre 1,l et 2,4 dans le mthanol). La prsence, au niveau
des ttes de pont, de 3 atomes de carbone entre deux atomes doxygne
successifs est lorigine de ces rsultats. Cette situation nexiste pas dans les
composs dcrits plus haut (sur deux des ponts, deux atomes de carbone entre
deux atomes doxygne successifs); les fortes constantes de stabilit indiques
dans le tableau 3.2 illustrent bien limportance de ce point.
Un macrobicycle ayant le mme nombre datomes doxygne dans les
chanes (Fig. 3.29) a t synthtis de faon strospcifique (189).
$OH
H
O
Ho+
wow
u
-O
Figure 3.29
To
-r ,o
nnono
ro
n,
ww
Interconversion des formes i,i+o,o dun cryptant [3,3,3] obtenu de faon
strospcifique ( 1 89).
278
La structure du complexe de Ba2+avec ce ligand (sous forme o , o ) montre

que le cation est coordin I I atomes (9 oxygnes, 2 azotes des groupes
thiocyanate).
Plusieurs autres polythers macrobicycliques (Fig. 3.30) ayant l'espacement
convenable entre les atomes d'oxygne forment des complexes stables avec
les cations Na+ et K' (190). Les bonnes slectivits K + / N a + du compos 1
et N a + / K + du ligand 3 sont relever (Tableau 3.3).
I n=2,m=1
2 n=l,rn=l
3 n = l ,m=O
Figure 3.30
Polythers macrobicycliques (190).
Composs
1
2
3
Taille
des cycles
20.18.18
18.17.15
15.15.14
18-couronne-6
15-couronne-5
Log
Na+
4,33
Y
K+
7,06
5,94
2,66
6,02
3.34
5,38
4,26
4,30
3.31
Slectivits
Y(K+)/K,(Na+)
540
34
0,025
52
1.1
(D'aprs M. Okahara et coll., J. Chem. Suc. Chem. Curnm., 1045, 1984.)
Deux cryptants (Fig. 3.31) possdant un atome de carbone sur une tte de
pont et un atome d'azote sur l'autre ont t synthtiss. Ils ont une taille bien
adapte pour le cation Lic (191).
ToO
H- -!CC-
09%;
0 9 % ~
R
Figure 3.31
R=H
Polythers macrobicycliques tte de pont mixte : carbone-azote (191).
Ligands macrobicyciiques. Cryptants
279
g ) Composs macrobicycliques fonctionnaliss

La fonctionnalisation dun macrocycle (ou dun macrobicycle) permet :
de moduler sa lipophilie et sa capacit dintrusion dans les membranes;
- la fixation sur un support et lobtention de polymres contenant des
entits complexantes.
Un compos macrobicyclique, 6, possdant dans une des chanes un diol1,3 disponible pour de nouvelles ractions, a t synthtis partir de
Ioxtane 3 (Fig. 3.32), lui-mme obtenu par raction du bis(ch1oromthyl)3,3-oxtane I avec lamino-alcool 2 (192a).
-
r
-KA
J
N?
I
HOCH2
O)
Figure 3.32 Synthse de composs macrobicycliques fonctionnaliss, avec des atomes

dazote en tte de pont (192a).
Les macrocycles contenant des fragments bis-spiro-oxtane offrent la

possibilit de prparer des composs bicycliques avec des atomes de carbone
en tte de pont. Ces macrocycles sobtiennent selon la raction dcrite dans
la figure 3.33. Ces composs forment des complexes assez peu stables avec
les cations alcalins (l92b).
Ces macrocycles offrent de multiples possibilits de synthse de systmes
bicycliques. Ainsi le compos I conduit par hydrolyse la formation du
produit bicyclique 2, ainsi que du ttra-ol 3 (Fig. 3.34); le compos 2 peut
280
n:1-5,1.9
Figure 3.33 Synthse de macrocycles a bis-spiro-oxtane
)>
(192b).
noflo
OH
w u
2
H IOCH2 CH2 ln OH
H+
4a i n = l )
4b i n . 2 1
Synthse de composs macrobicycliques fonctionnaliss, avec des atomes

de carbone en tte de pont (192).
Figure 3.34
tre obtenu avec des rendements denviron 30 Yo. Lalcoolyse de I dans

Ithylneglycol ou le dithylneglycol donne les diols 4a ou 4b (rendements :
15-25 YO).
Lamine bicyclique 5 est le principal produit daddition de lammoniac sur
le compos 1 2000 (Fig. 3.35). Louverture dun cycle oxtane donne un
groupe aminomthyle qui attaque et ouvre le second cycle oxtane. La
cyclisation transannulaire est striquement favorise, do un rendement
apprciable (50 Yo) en produit 5.
Le macrocycle 6 est obtenu par action d e Ihydrazine sur I temprature
leve (rendement 66 %).
28 1
La condensation de cette diamine 6 avec les dichlorures de diacide

(Fig. 3.36) peut donner de nouveaux composs macrohtrobicycliques,
comme la montr lobtention du mlange disomres de 7 partir de 6 et
de dichlorure de diglycolyle.
Id
Figures 3.35 et 3.36 Synthse de composs macrobicycliques fonctionnaliss,

avec des atomes de carbone en tte de pont et un (5) ou deux (7) atomes dazote sur
une chane (192).
7u et 76 ont t spars par cristallisation fractionne (192a).
h) Macrobicycles sites rdox

Lintroduction dune unit ferrocne, oxydable en ferricinium, a t
signale ci-dessus (Fig. 3.12, compos 3 ) .
La quaternisation de la position N-4 des cycles pyraziniques de Ihtromacrocycle I par le diiodo-1,4 butane (Fig. 3.37), a conduit la formation
dune nouvelle srie de cyclophanes 2 (193).
282
Figure 3.37 Synthse de composs macrohtrobicycliques portant des sous-units

pyrazinium (193).
Ce type de compos est particulirement intressant par suite de la

combinaison possible entre ses proprits complexantes et rdox, ces dernires tant dues aux sites pyrazinium. On peut envisager un transfert
d'lectron interne li la distance d'interaction entre les sites.
3.2.2 Condensation de deux tripodes

La formation d'un bicycle par ce processus (Fig. 3.38) est entropiquement
dfavorise.
Figure 3.38 Condensation de deux tripodes.
En effet, la condensation intramolculaire est concurrence par la condensation intermolculaire : la figure 3.39 donne une reprsentation schmatique
de toutes les possibilits de ractions intra- et inter-molculaires pouvant se
produire aprs la formation de la premire liaison entre les deux tripodes.
-.
Figure 3.39
raction intramoicuiaire
raction intermoicuiaire
Condensations intra- et inter-molculaires de deux tripodes.
283
On peut donc s'attendre de faibles rendements pour ce type de

cyclisation mene en une seule opration.
Le compos l a de la figure 3.40 a t obtenu par condensation du tris
[(p-bromomthy1)-phnyl] 1,3,5 benzne avec le tris [(p-mercaptomthy1)-phnyl] 1,3,5 benzne, dans les conditions de haute dilution, avec un rendement
de 31 %(194).
CH3
la- I f
Za- Zf
3a
Figure 3.40 Composs macrobicycliques renfermant des noyaux phnyle dans les
chanes (194, 195).
La mme mthode de couplage a t applique la prparation des

composs 2a et 3a, avec des rendements de 9 YOet 7 YO.Les composs l a , 2a
ont t transforms en trines l e , 2e, puis en hydrocarbures I f et 2f par la
squence de ractions (a) -t (f) (195) (le dtail de ces ractions est donn dans
la figure 3-104 de la premire partie, page 100).
Rdt
I n.1, rn.3,X.H
2 n=l,rn:P,X=H
3 n=,m=3,X=H
4 n =2, m = 2, X= H
5 n=2,m=l,X=Me
44%
17%
23%
LO%
3%
Figure 3.41 Composs macrobicycliques portant un noyau phnyle en tte de pont

(196).
284
Les macrobicycles I 5 (Fig. 3.41) ont t prpars en appliquant le

principe de haute dilution la condensation des trithiolates de sodium
aromatiques et des drivs trihalogns convenables ( 196).
Pour le compos 5, le rendement est meilleur (15 Yo) lorsquon opre
partir de tris-mercaptomthyl-I , 1,1 -thane et de tris-bromothyl-1,3,5-benzne. Pour ces ractions de bicyclisation directe les rendements sont acceptables.
Des polylactones macrobicycliques [k.k.k.] cyclophane (1,3,5) (Fig. 3.42)
ont aussi t synthtises par couplage tripode-tripode. La condensation
tri(ch1orure dacide)-triol est faite dans des conditions de haute dilution et
en prsence dion Ag+ qui favorise les ractions destrification; les rendements de bicyclisation sont faibles.
ICHZ im
cou
la m = l
16 m:2
Za
2b
n:l
n.2
n=3
ZC
ICHZI,
3a rnzl.n.1
36 m = l . n=Z
Rdt I%l
6.8
3.9
3 c m.1, n.3
3d m z 2 . n = l
3e m = n = Z
3f m z 2 , n=3
3.6
244
13.6
6.0
6.1
Figure 3.42 Synthse de polylactones macrobicycliques (l97a).
Le compos 4, riche en atomes donneurs, ne forme cependant pas de

complexes avec les cations mtalliques car sa cavit est trop grande (197a).
f [OoH
I
COOH
COCl
L
Figure 3.43
Synthse dun cyclophane (l,3,5) par formation de liaisons amide (197b).
285
Le (1,3,S) cyclophane 1 sobtient par la condensation de la triamine 3 avec

le tri(chlorure dacide) 5 (Fig. 3.43). Le faible rendement (1 1 YO)de cette
raction nest pas trop gnant car les produits de dpart sobtiennent trs
facilement.
Lanalyse aux rayons X du compos 1 montre que les groupes N-H des
fonctions amide sont dirigs vers lintrieur de la cavit, constituant ainsi des
sites dinteraction pour des espces anioniques telles que F- (197b).
Dans tous les exemples de couplage tripode-tripode que nous venons de
citer, au moins un des ractifs comporte le motif benzne-l,3,S (groupe
rigide). Ce type de couplage est aussi applicable dans le cas des ractifs ayant
un atome en tte de pont.
La raction entre un sel de tosylamide avec un msylate est trs bien
adapte la formation de macrocycles, car lencombrement du groupe tosyle
dfavorise fortement la raction intermolculaire. Cette raction, dj signale
pour la formation de monocycles, a t tendue la macrobicyclisation. De
la sorte, toute une srie de composs a t obtenue (198).
Les synthses des composs I et 2, suivant les squences de la figure 3.44,
illustrent la mthode. Le compos tripode 3 est le produit de base pour toutes
les synthses. I1 permet daccder au trimsylate 6 et au compos hexatosyle
8. La condensation entre 3 et 6, effectue dans le D M F chaud et en prsence
dun large excs de C03Cs2,conduit au macrobicycle 9 (Rdt = SO %). De la
mme faon, la condensation entre 8 et 6 donne 10 (Rdt = 27 Yo).
Figure 3.44
Synthse de polyaza-macrobicycles par couplage de deux tripodes (198).
286
Ces macrobicycles 9 et 10 sont dtosyls trs aisment (198). Les composs

polyaza obtenus, sous forme protone, sont de bons complexants
d'anions (1 99).
Des polyaza-macrobicycles d e type cyclophane ont aussi t obtenus par
cette mthode de condensation (200).
Le couplage tripode-tripode a permis d'obtenir avec de bons rendements
des complexants d e molcules neutres.
La synthse de ces composs est donne dans la figure 3.45; le rendement
d e bicyclisation est exceptionnellement lev (79 Yo). Les produits 5
G out-out >) et 5 G out-in n sont spars par chromatographie puis dtosyls
par le mlange HBr/Phnol.
To s
H3C-C ( O N H T o s )
~ 2 ~ /DMF
0 3
Rdt = 19 7'0
+
1
I
5 i 'out-out*+"out- in"
5 "out-out
5 "out - i n "
"
7 I H B r - Phnol
21 Base
I "out-out"
Figure 3.45
2 "out-in"
Synthse de bis-triphnylthane par couplage tripode-tripode (201).
Les composs I et 2 en milieu aqueux et acide complexent le naphtalne.

La dissolution dans l'eau de I'adamantane par le ligand I est remarquable (201). Dans ces complexes, le substrat organique, fix dans la cavit, est
287
totalement isol du milieu aqueux extrieur; la solubilit de lensemble est

assure grce aux fonctions amine protones.
Un autre type de raction, le couplage oxydant dalcynes, a t utilis pour
la formation rapide de composs (( cage )) (202). Dans ce cas (Fig. 3.46) le
couplage est une dimrisation du mme tripode de dpart I.
Pyridine
RO
OR
CUCI2
/ CUZCIZ
2 I Rdt 3 5 % )
Figure 3.46
Macrobicyclisation par couplage oxydant de trialcynes (202).
3.2.3 Variante de la condensation de deux tripodes (obturation par

tripodes)
Compare au couplage tripode-tripode, qui prsente dj une faible
probabilit de formation dun macrobicycle, lobturation par tripodes
(Fig. 3.47) semble tre un dfi la raison.
Figure 3.47
Schma de lobturation par tripodes.
I1 sagit en effet de rassembler, en une seule opration, cinq fragments biou trifonctionnels (le nombre de centres ractifs est de douze); en consquence, les rendements obtenus sont toujours trs faibles avec, cependant, de
remarquables exceptions.
Cette mthode a t utilise pour synthtiser les phanes triplement ponts
1-4 reprsents dans la figure 3.48.
Comme prvu, on note que les rendements sont faibles (194).
La condensation de la trithanolamine et de la bis(ch1oromthyl)-2,6
pyridine dans le dimthylformamide, en prsence dhydrure de sodium, a
donn un compos bicyclique portant un noyau pyridine sur chaque chane
(Fig. 3.49a); le rendement est de 2%(203).
288
r SH
lCH2ln
SH
Er
Figure 3.48
Macrobicyclisation par la mthode d'obturation par tripodes (194).
Figure 3.49 Synthse et structure d'un cryptant portant un noyau pyridine dans
chaque chane. [D'aprs G.R. Newkome et coll., Tetrahedron Letters, 22, 3035, 1981,
(20311.
289
Lanalyse structurale aux rayons X (Fig. 3.49b) a montr que, dans cette
molcule bicyclique, les paires dlectrons libres des azotes en tte d e pont
sont de configuration i,i, et que lun des noyaux pyridine est curieusement
situ lintrieur d e la cavit.
La mme raction, effectue partir de dichloro-2,6 pyridine et d e
trithanolamine dans le xylne (Fig. 3.50), conduit un cryptant dont les
atomes dazote en tte de pont possdent une configuration plane, avec des
angles de liaison C-N-C d e 1200, cristallographiquement quivalents (204). La
pianit des atomes dazote en tte de pont est bien visible dans la figure 3.51b.
Synthse dun cryptant par la mthode dobturation par tripodes,

(rendement 5 YO)(204).
Figure 3.50
d
(al
(bI
Figure 3.51 Structure dun cryptant dont les atomes dazote en tte de pont ont une
configuration plane. [Daprs G.R. Newkome et coll., J. Am. Chem. Soc. 101, 1047,
1979, (204)l. ( b : vue stroscopique).
Ces configurations planes sont tout fait surprenantes.

Lobturation par tripodes peut tre une mthode trs efficace, comme cela
est illustr par la remarquable synthse du systme I (Fig. 3.52); les produits
de dpart sont dun accs facile et cette raction 12 centres se fait avec un
trs bon rendement (60 YO).
290
Figure 3.52 Synthse en une tape dun hexa-imino-cryptant (205).
Des complexes dinuclaires de ce compos, [Cu2 c il2+,

[Ag2 c il2+,ont
t caractriss (205). La rduction des fonctions imine conduit la polyamine qui sous forme protone complexe des anions.
3.2.4 Cyclisations avec support interne

La synthse par tapes (cf. Fig. 3.2) des systmes bicyclo [k, 1, m] ou
diaza-bicyclo [k, 1, m]() devient difficile quand les valeurs de k, 1, m sont
comprises entre 3 et 5 (ces nombres correspondent la formation de cycles
moyens ayant des tailles comprises entre 8 et 12 atomes). Rappelons ce
propos que la synthse du cryptant [l.l.l.] est trs laborieuse (Cf. 0 3.2.la, et
plus loin 0 3.3.2d).
Des stratgies particulires de synthse ont t labores pour ce type de
composs ; elles utilisent un support interne.
a) Support N-N
La synthse de diaza-bicyclo [k,l,m] alcanes, cycle moyen, a t ralise

(Fig. 3.53a) en utilisant comme support interne une liaison N-N, qui est
ensuite limine partir dun dication intermdiaire. Ce dication a une
(I)
La dsignation des systmes bicyclo et des cryptants peut prter confusion. Pour les
systmes bicyclo les nombres k, I, m, dsignent le nombre datomes de carbone et dhtroatomes
dans chacune des trois chanes; dans le cas des cryptants, les nombres [n, O , p] dsignent le nombre
datomes doxygne dans chaque pont, tant entendu que la chane avec un atome doxygne est
-CHa-CH2-O-CHa-CH;, avec deux atomes doxygne elle est -CH2-CH2-(O-CH2-CH,);etc. Le
cryptant [ 1. I . 1 .] est donc un diaza-bicyclo [5.5.5] heptadcane.
29 I
2 x-
Figure 3.53
Synthse de diaza-bicyclo [k, I, m] alcanes laide dun support interne
(206).
structure de propellane et est, en fait, un dication hydrazinium dont la liaison

N-N peut tre aisment coupe par rduction (206).
Le mode dobtention du diaza- 1,6 bicyclo [4,4,4] ttradcane est dtaill
dans la figure 3.53b. Le diaza-l,6 bicyclo [4,4,0] dcane I , trait par le
dibromo-1,4 butane donne 2 qui, trait par AgBF4 dans HBF4 aqueux, est
cyclis en 3; ce dication est rduit en 4 par N a / N H j avec un rendement de
84 YO(206b). Par cette mthode, diverses diamines, notamment [3,3,2], [3,3,3],
[4,3,3], [4,4,3], ont t obtenues. Cette voie daccs est donc trs gnrale et
trs utile pour la formation des diazabicycles moyens (206c).
La chimie de ces composs est extrmement riche. La proximit impose
des atomes en tte de pont entrane des proprits particulires dues leurs
interactions mutuelles. Du fait de la faible taille des cavits de ces macrobicycles, la protonation de ces composs est aussi trs singulire (voir plus loin).
Nous commenterons rapidement les proprits marquantes des macrobicycles 1 4 (Fig. 3.54) en insistant particulirement sur le compos 4, le plus
largement tudi.
Figure 3.54 Exemples de diaza-bicyclo [k, 1, m] alcanes, I
- 4 (206).
Par oxydation, ces composs donnent successivement un radical cation B

puis un dication C (Fig. 3.55). Le nombre dlectrons impliqus dans les
interactions entre les deux atomes dazote en tte de pont passe donc de 4
(A) 3 (B) puis 2 (C).
292
IAJ
iBJ
/Ci
Formation du radical cation B et du dication C par oxydation dun

diaza-bicycio [k, 1, m] alcane.
Figure 3.55
Le premier potentiel dionisation (I,) de ces composs, dtermin par

spectroscopie photolectronique, est exceptionnellement bas ; il est compris
entre 6,64 et 6,85 eV (pour les amines tertiaires comme NEt3, NPr3, NBu3,
ce potentiel est denviron 8 eV). Cette oxydation facile en radical cation
(N----N)+ sexplique par linteraction des doublets libres : le dpart dun
lectron diminue fortement ces interactions rpulsives (207a). Le deuxime
potentiel dionisation (12) est compris entre 7,77 et 7,90 eV ce qui donne une
diffrence IZ - I l denviron 1, I eV; cette grande valeur corrobore la forte
interaction entre les doublets libres. Le compos 5 (voir Fig. 3.54) dans lequel
les doublets des atomes dazote sont (< libres de sviter )> ne prsente quun
pic dionisation 7,81 eV (207b).
Les radicaux cations forms sont extrmement stables. En solution dans
Iactonitrile, et temprature ordinaire, le radical cation I f a un temps de
demi-vie de 1 jour; dans les mmes conditions le radical cation 4 : a u n t1/2
de I an et 5: de seulement 5 millisecondes.
La stabilit inhabituelle de ces radicaux cations est attribue la formation
dune liaison 3 lectrons constitue de 2 lectrons O et dun lectron
O* (207c). Dautres exemples de ce type de liaison (( exotique )) existent, et
de nombreuses tudes thoriques lui ont t consacres (208).
Le caractre liant de cette liaison est faible (1/2), mais dans le cas des
systmes bicycliques, les contraintes des chanes carbones favorisent le
recouvrement des orbitales des atomes dazote, et assurent la fois la
formation et la stabilit de la liaison trois lectrons. Dans le cas de Sf,ces
contraintes nexistant pas, la rupture de la liaison (N ...N)? se fait facilement :
les atomes dazote se sparent en - Nf et :N - ; un proton en a du radical
cation est ensuite transfr sur la fonction amine. Ainsi sexplique la courte
dure de vie du radical cation 5?(207b, d).
Les tudes cristallographiques sur le compos 4 et ses drivs 4 f et 4+
ont permis de prciser de nombreux points(209a, b). Dans la diamine 4
(Fig. 3.56) la rpulsion des doublets des atomes dazote se traduit par une
distance N-N trs grande (2,806 A).
Cette grande sparation, et en consquence limportance de la rpulsion
doublet-doublet, sapprcie mieux quand on considre que la contrainte des
chanes (CH,), tend imposer une distance entre les ttes de pont denviron
1,5 A; cette distance, observe dans le dication 4+, les chanes sont en effet
dans une conformation relaxe : dans 4 2 + , comme dans le [4,4,4,] propellane(209c), les trois cycles construits sur laxe N-N ou C-C sont en
conformation chaise.
293
oistancesil i
2 806
2,295
1.532
115.5
114,o
109,O
Angles
C-N-C
Structures du diaza-l,6 bicyclo [4,4,4] ttradcane et de ses produits

doxydation, le radical cation et le dication. [Daprs R.W. Alder et coll., J. G e m . Soc.,
Chem. Comm., 949, 1985, (209b)l.
Figure 3.56
La structure du radical cation 4 : est dune importance primordiale. On

peut noter dabord un grand raccourcissement de la distance N - N (denviron 0,5 A) rsultant du passage dun systme strictement rpulsif (4) un
systme faiblement attractif ( 4 9.Le point fondamental est la pyramidalisation, vers lintrieur de la cavit, des atomes dazote (passage de langle CNC
de 115,5 1140); en effet, un radical cation localis sur un seul atome dazote
aurait un angle CNC de 1200 alors que lautre atome dazote serait pyramidal.
Le groupe de symtrie de 4f, proche de D,, reflte bien la distribution
symtrique des trois lectrons sur les deux atomes dazote. Enfin, les
variations des angles de liaison et de torsion (voir rfrence 209b) vont dans
le sens dune diminution des contraintes dans les chanes carbones, quand
on passe de 4 4 f puis 4 2 + .
Diffrentes tudes spectroscopiques, faites en solution, renforcent limage
dune liaison N-N symtrique dans le radical cation (209d).
b) Support N-H
Nous avons dj signal (cf I r e partie, Fig. 3.58) que des liaisons hydrogne
intramolculaires peuvent favoriser la synthse de macrocycles. Utilisant ce
support interne, Montanari et coll. ont mis au point une synthse efficace des
cryptants [I.I.I.] 4a et 46 (Fig. 3.57). Ces composs ont t obtenus avec des
rendements denviron 40 Yo, par condensation du driv monomtall de la
diaza-couronne 1 avec le bis-mthanesulfonate du dithylneglycol ou de son
driv alkyl (210). Les systmes macrobicycliques 4a et 4b sont isols sous
294
Synthse de cryptants favorise par la formation de liaison hydrogne

intramolculaire (210).
Figure 3.57
forme de leurs cryptates de proton. Comme nous le verrons plus loin le

proton ne peut tre extrait de la cavit de ces macrobicycles.
Le mcanisme dassistance de la liaison hydrogne intramolculaire est
illustr dans lintermdiaire 3. Ce mcanisme repose sur des constatations
exprimentales : a) le rendement est de 40 % avec 1 quivalent de base, alors
quavec 2 quivalents, on obtient un mlange polymrique insparable; b) les
rendements ne dpendent pas du cation (Li+ ou K+), le rle de support
externe par un cation est donc peu probable.
La mthode peut tre tendue aux macrobicycles plus grands : 5
6 -+ 7a
ou 7b. Mais il semble que, dans ces cas, lassistance du cation est plus
importante que celle de la liaison hydrogne.
3.2.5 Cyclisations avec support externe

Le rle de support externe, jou par un cation mtallique, a dj t
mentionn dans la premire partie (cf Q 1.3.3.4). Une importante classe de
macrobicycles a t labore selon le mme principe. Le rle du cation
mtallique est en premier lieu de maintenir un certain nombre de fragments
ractifs dans sa sphre de coordination; ceci suppose un change ligandmtal lent; idalement, aucune de ces liaisons ligand-mtal ne devrait tre
rompue pendant la dure de la synthse. Le cation mtallique joue aussi un
rle au niveau de la ractivit des groupes fonctionnels impliqus, un effet
activant tant videmment souhaitable; nous verrons quil peut, de plus, jouer
un rle de protecteur de fonctions ractives.
Cette mthode donne la pleine mesure de son utilit quand les ractifs de
dpart sont simples, donc disponibles en grande quantit, et quand la raction
de bicyclisation se fait en une seule opration avec un bon rendement.
a) Spulchrates
Ces conditions idaIes sont runies dans la synthse de Iocta-aza-cryptate

de la figure 3.58 qui a t obtenu par condensation de lion tris(thy1ne-
295
diamine)-Co(II1) avec le formaldhyde et lammoniac: le rendement est

suprieur 95 Yo (21 I). Plusieurs dizaines de grammes peuvent ainsi tre
obtenus facilement en une seule opration (21 lc).
Figure 3.58
Synthse dun octaazacryptate (spulchrate), lion cobalt servant de

support externe (2 11).
Derrire la simplicit de la raction globale se dissimule videmment une
succession dtapes intermdiaires se droulant toutes dans la sphre de
coordination du cation mtallique. Une reprsentation schmatique du
mcanisme postul (21 Ib) est donne dans la figure 3.59 (les charges et les
parties non directement concernes ont t omises).
(El
Figure 3.59
IFJ
(U J
(Hi
Mcanisme de formation du spulchrate (21 1).
Le complexe Co(en)i+ ( A ) est dproton pour donner B qui ragit avec

le formol pour conduire la carbinolamine C; celle-ci est dshydrate en
imine D qui subit alors une attaque par lammoniac. Cest au niveau de cette
tape que le rle du mtal est crucial; dune part sa coordination latome
dazote confre la liaison C = N un caractre proche de celui dun ion
iminium, laddition dun nuclophile sur le carbone est donc facilite : dautre
part, le cation mtallique protge la fonction imine de la protonation qui
aboutirait la destruction de cette fonction.
296
Aprs laddition de NHj, le mme cycle doprations (addition de formol,

dshydratation) se rpte sur la deuxime puis la troisime branche, pour
donner successivement E et F; chaque fois, la fonction amine non coordine
sadditionne sur Iimine forme pour aboutir finalement G. Le mme
enchanement doprations seffectue ensuite sur lautre face pour donner
enfin le complexe macrobicyclique H .
Par des prlvements en cours de raction certains intermdiaires ont pu
tre isols: ceux-ci ont permis de proposer le mcanisme de la raction.
I1 faut enfin noter quen partant de lune ou lautre des formes chirales
de C ~ ( e n ) ? ~on
+ , obtient un seul isomre optiquement actif, avec rtention
de la chiralit de lion Co(en)j3+.Cette strospcificit implique pour chaque
tape intermdiaire une orientation privilgie des groupes ractants (2 12).
Sargeson a donn ce type de systme bicyclique le nom de (( spulchrate H (sep). La structure du C ~ ( s e p ) ~(Fig.
+ 3.60) montre que le complexe
est de type cryptate, que sa symtrie est proche de D3 et que six atomes
dazote interagissent avec le cation mtallique.
Co i s e p )
3+
Figure 3.60 Structures des spulchrates C ~ ( s e p ) ~et+ Co(sep)2+. [Daprs A.M.

Sargeson, Chem. in Britain, 15, 23, 1979, (212)].
Le vocable potique utilis pour dsigner ce complexe laisse prsager des

proprits complexantes hors du commun. Le ligand (< sep B ne peut tre
spar de son complexe Co(sep)j+; ce dernier ne subit aucune altration par
traitement bullition avec une solution dacide chlorhydrique 12 M; mme
les atomes dazote en tte de pont, pourtant non coordinants, ne sont pas
protons. Le complexe du Co (II), obtenu en traitant le C ~ ( s e p ) ~par
+ le zinc
en milieu acide, est aussi trs stable. Ainsi, la racmisation du Co(sep)2+
chiral est trs lente, ce qui suppose quil ne se produit pas (ou trs peu) de
dcomplexation. Ceci a t confirm par une exprience dchange laide
de cobalt radioactif selon :
Co(sep)*+
+ Co2+ + 60Co(sep)2++ Co2+
297
Au bout de 24 h, moins de 1 % de Co a t incorpor dans la cavit (21 Id).

La stabilit de Co(sep)+ a permis de dterminer sa structure aux rayons X
(Fig. 3.60; 211d).
Notons que Co(sep)2+ trait par 0 2 en solution aqueuse se roxyde en
Co(sep),+, avec une rtention de la configuration absolue suprieure 99 Yo,
et formation deau oxygne :
2 Co(sep)*+
0 2
+ 2H+
-t
2 Co(sep)-+
HzOz
Cette raction est quantitative et trs rapide (211d).

Les proprits lectrochimiques de Co(sep)+ ont t tudies en dtail.
La voltamtrie cyclique du spulchrate de cobalt prsente une vague de
rduction rversible, -0,27 voit par rapport llectrode standard
hydrogne (NHE) : ce potentiel de rduction est plus ngatif que celui
V) et Co(NH,);+*+ ( + 0,Ol V).
observ pour C ~ ( e n ) , ~ + *(-0,13
+
La comparaison de ces valeurs avec les potentiels de rduction observs
avec dautres ligands amins, donnant tous des complexes hexacoordins
(Fig. 3.61), a permis de donner une base dexplication lvolution du
potentiel de rduction des systmes
selon la nature du ligand (213a).
H2N
NH2
E 112
AU
+O. 13
82.8
E 112
AU
- 0.61
14.0
- 0.27
79.1
- 0.37
74.7
ANH2
H2N
- 0.13
n;n
H2N
O, 28
NH2
110.5
ANANH2
-0.20
H2N
m
N
H2N
-0.34
NHZ
+0,01
H2
58.9
Figure 3.61 Corrlation entre le potentiel de rduction Co (III)/Co (II) et la variation

dnergie de tension des complexes (AU) qui accompagne cette transformation
[Daprs T.W. Hambley, Inorg. Chem., 27, 2496, 1988, (213b)l.
298
A laide de calculs de mcanique molculaire les nergies de tension U Co

(III) et U Co (II), de tous les complexes forms avec Co (III) et Co (II) ont
t dtermines. A ces valeurs correspondent des longueurs de liaison Co
(III) - N ou Co (II) - N qui sont en bon accord avec les rsultats cristallographiques, connus pour tous les complexes dcrits avec Co (III), et pour
quelques complexes de Co ( I I ) . Dans tous les cas, lnergie de tension de
ltat C o (II) est infrieure lnergie de tension de ltat Co (III) correspondant. Ceci sexplique car la liaison Co (II) - N est plus longue (denviron
0,2 A) que Co (III) - N ; les interactions intra-ligand sont donc plus faibles
que dans le cas des complexes avec Co (III). Il en rsulte que le passage de
Co (III) Co (II) saccompagne dune diminution de la tension qui sexprime
par AU = U Co (III) - U Co (II) (213b). Selon le systme considr, cette
diminution de la tension sera plus ou moins marque (Fig. 3.61). Pour les
ligands diamino f et 2 on constate que AU est plus grand pour I que pour
2; ceci veut dire que la diminution de la tension strique lors du passage Co
( I I I ) + Co (II) est plus forte pour f que pour 2 avec pour corollaire que Co
(111) est moins stable dans f (E 1/2 = + 0,13 v) que dans 2 (E 1/2 = O, 13 V). Ces rsultats se retrouvent dans les donnes cristallographiques des
complexes Co (f):+ et Co (2):+.Du fait de la tension strique, la distance
Co-N est lgrement plus grande (1,98A) dans I (213c) que dans 2
(1,96 A) (213b). En dautres termes, le ligand I plus de mal coordiner un
petit cation [Co (III)] que le ligand 2; par contre f coordine mieux un cation
plus gros [Co (II)] que 2.
Pour les composs triamino 3-5 les mmes tendances sont observes. La
diminution de tension lors du passage Co ( I I I ) + Co (II) est trs grande pour
3 ce qui entrane une forte valeur de E 112 ( + 0,28 V, NHE). Les composs
4 et 5 ont des AU plus petits donc des E 1/2 plus ngatifs; 5, avec ses sites
dinteraction trs proches, est parfaitement adapt la coordination de Co
(III) ( E 1/2 = -0,34 V, NHE). Les rsultats cristallographiques sont en
parfaite concordance avec cette volution: les liaisons Co (III)-N sont de
2,03 A pour 3, 1,97 A pour 4 et 1,96 A pour 5 (213d).
Le compos 6 (qui contient en quelque sorte deux lments 5 dans son
cycle) a un potentiel de rduction exceptionnellement bas (E 1/2 = -0,61 V,
NHE) et une des plus petites distances Co (III) - N (1,94 A) connue (213e).
11 nest donc pas surprenant de trouver un AU trs faible.
De par leurs structures, les composs macrobicycliques 7 et 8 ont des
degrs de libert rduits: ceci entrane de fortes valeurs de U Co (III) et U
Co (II). De ce fait, la rduction C o (III) + Co (II) se fait dans les deux cas
avec une notable diminution de la tension, mais les valeurs de E 1/2 restent
cependant ngatives.
Tous les exemples cits montrent donc quil existe une corrlation entre
les changements de lnergie de tension et le potentiel de rduction; dautres
facteurs interviennent aussi, le degr de substitution des fonctions amine par
exemple (213b). Relevons que Busch et coll. ont abouti, en ce qui concerne
les liens entre la tension des ligands et le potentiel de rduction, des
conclusions identiques avec des composs polyaza-macrocycliques (2 130.
En ce qui concerne le transfert dlectron le systme Co
prsente
aussi des proprits trs intressantes (21 la, d).
299
La vitesse de transfert dlectron a t mesure par la vitesse de racmisation dun mlange de A - C o ( ~ e p ) ~et+ A - Co(sep)2+,en concentrations
gaies () selon :
A - Co(sep)+
A - C o ( ~ e p ) ~+
+ A - Co(sep)+
A - Co(sep)+
Notons que le processus de racmisation est d au transfert dlectron et

non un change ligand-mtal qui aboutirait au mme rsultat (voir plus haut
( Co2+).
lexprience dchange Co(sep)+
La constante de vitesse de cette raction dauto-change est environ lo5
fois plus grande que pour C ~ ( e n ) j + ~ + .
Plusieurs hypothses ont t avances pour expliquer le transfert rapide
de llectron.
Des calculs de mcanique molculaire ont montr qu ltat de transition
il se produit une diminution de la tension interne du ligand, ce qui a pour
effet de diminuer lnergie dactivation de la raction de transfert. En dautres
termes, ce rsultat suggre que la cavit est un peu trop grande pour Co (III)
et un peu trop petite pour Co (II); les tensions qui existent dans les deux tats
doxydation favorisent donc le passage par ltat de transition (214a). Dans
1
NO2
2%
Figure 3.62 Schma de synthse de sarcophagines (214a, c).
v)
Les configurations A et A sont dfinies selon les rgles de IIUPAC, Pure and Appl. Chem.
28, 1 (1971).
300
des systmes comme Co(en),*++, ayant des degrs de libert beaucoup plus
grands, de telles tensions ne peuvent se produire.
Dautres calculs mettent laccent sur les changements conformationnels qui
se produisent lors du passage Co(I1) + Co(II1). Pour le spulchrate de
cobalt, ces calculs montrent que le mme conformre est le plus stable, tant
pour C o (III) que pour Co (II); le transfert dlectron se fait donc sans
modifications structurales importantes. Cette situation est exceptionnelle car,
en gnral, dans des systmes moins organiss, le transfert dlectron se fait
en passant par plusieurs tats intermdiaires dont les caractristiques thermodynamiques et cintiques influencent le processus global observ (2 14b).
Le compos 8, mentionn dans la figure 3.61, a t baptis G sarcophagine ; sa synthse utilise la ractivit du carbone du nitromthane. Le
mcanisme de formation (Fig. 3.62) sapparente celui du C o ( ~ e p ) ~ Le
+.
compos Co[di(NOz)sarl3+ ( I ) peut tre rduit en Co[di(NH2)sarI3+(2) et
celui-ci transform en C o ( ~ a r ) ~(3)
+ (2 I4 a,c).
Dautres ligands contenant des atomes de soufre et dazote ont t obtenus
partir du complexe de Co (III) du driv prpar par condensation de
Ithylnimine et du tris(mercaptomthy1)- I , 1,l -thane, (ten) (2 I sa) (Fig. 3.63).
NH3 /HCHO
Li2CO3
(N&N>
3+
CH33
CH3
3+
[~oiazacapten
I]
~ o ( t e n+~
Na2C03 ICH3N02/HCH0
y 3
CH3
[CO (azacaptentJ2+
4+
C3
[Co(NH3capten I ]
CH3
[Co f N02capten ) ] 3*
Figure 3.63 Synthse de polyaza-polythia-macrobicycles(2 15a).
30 I
Lencapsulation du cobalt (III) a t effectue par condensation du

[Co(ten)I3+ avec le formaldhyde et, soit lammoniac, soit le nitromthane,
pour conduire respectivement au [Co(aza-capten)13+ ou au [Co( NO*-capten)13+. La rduction de ce dernier a donn le driv amino correspondant,
le [Co(NH3-capten)J4+.
Lintroduction datomes de soufre entrane une modification de la taille
de la cavit macrobicyclique; son caractre donneur a mou )) se manifeste par
la stabilisation des bas degrs doxydation (E 1/2 = -0,Ol V, NHE) (215b).
La vitesse dauto-change Co (II)
Co (III) du C o ( a ~ a c a p t e n ) ~ + est
~ +trs
rapide, environ 1 O3 plus grande que celle de Co(sep)++ (2 1%).
Lintroduction dune obturation partir dun tripode sur support a t
ralise par condensation du formaldhyde et du nitromthane avec le
complexe de Co (III) du bis[tris-(aminomthy1-l,l,l)thane] (Fig. 3.64). Le
rendement en polyazacryptate macrotricyclique est denviron 50 Yo (2 16a).
Dans le complexe I lentourage du cation est trs distordu (cycles chlate
4 et 6 atomes); le ligand est trs tendu do une forte dstabilisation de
Co (II) (pour lequel une expansion du ligand est ncessaire) donc un E 1/2
trs ngatif (-0,62 V, NHE) (2 16a).
OHCH20
C
H
X
HO
Figure 3.64
Synthse dun polyaza-cryptate macrotricyclique (216a).
302
Des composs de type spulchrate ou sarcophagine ont t synthtiss en

utilisant au dpart des complexes M (en);+ forms avec dautres cations : R4+
(216b), Ni2+ (216c); dans ce dernier cas le rendement est trs faible.
Les ligands de la famille Co(sar)3+peuvent tre obtenus ltat libre par
dcomplexation (le mode opratoire de cette importante raction na pas
encore t publi): les complexes dautres cations, V (IV), Cr (III) etc. peuvent
ainsi tre forms (216, d, e).
Les complexes de cobalt ont trouv des applications dans la photorduction de leau. Ces complexes prsentent en effet plusieurs des qualits
requises pour tre de bons agents de transfert dlectron. Sont particulirement noter la stabilit des degrs doxydation Co (III) et Co (II), la grande
varit des ligands, ce qui permet un contrle la fois du potentiel
doxydo-rduction et de la vitesse du transfert lectronique (2 17).
b) Cryptants photoactqs
Des ligands macrobicycliques contenant des groupes photoactifs, bipyridine ou phnanthroline (Fig. 3.65) ont t synthtiss (218).
4 m=O
5 mzl
Figure 3.65 Cryptants contenant des groupes bipyridine ou phnanthroline (2 18).
Les cryptants symtriques 1 et 3 peuvent tre obtenus en une seule tape

partir, respectivement, de 6 et 9 (Fig. 3.66).
pQg-Q
X
X:CH2Br
[NaC
X t CH2Br
[NaC
Figure 3.66 Synthse sur support externe des cryptants symtriques 1 et 3 (218).
303
Ainsi le traitement de 6 ( o u 9 ) par NH3, en prsence de NaZC03 (support

externe), conduit directement au macrobicycle I (ou 3 ) sous forme de son
complexe avec le cation sodium (rendement : 25 - 30 YO).
Les complexes obtenus sont trs stables; la structure aux rayons X du
complexe [ N a +C 31 montre que lion sodium est octacoordin (219)
(Fig. 3.67). La rigidit des units phnanthroline peut expliquer les difficults
rencontres pour librer le ligand de son complexe.
Structure du cryptate de sodium du ligand macrobicyclique tris-phnanthroline (compos 3 de la figure 3.65). [Daprs C. Pascard et coll., Helv. Chim.
Acta, 68, 1577, 1985, (219)l.
Figure 3.67
Les complexes de ces ligands forms avec Eu (III) et Tb (III) ont des
proprits photochimiques trs intressantes. Ils sont luminescents dans leau,
alors que les ions libres ne le sont pas dans ce milieu, cause de la
dsactivation par leau. Les dures de vie dmission sont longues. Ces
proprits permettent denvisager lutilisation mdicale de ces cryptants
comme marqueurs luminescents (220).
c) Macrobicycles et macrotricycles comme modles de la porphyrine

Une famille de ligands (Fig. 3.68) qui possdent certaines des proprits
de la porphyrine, a t. synthtise (221a) (Fig. 3.69).
R1 = ICHpI,,
n = 4 - 8 ; m-, p-xylyle,etc.
R p = H. C$,
alkyle, -Ci+t&
R3 = H, C%,
alkyle, c g H 5 , e t c .
x,y
= 2 ou3
Figure 3.68 Ligands macrocycliques superstructurs (ou cyclidnes). [Daprs D.H.

Busch et coll. Pure Appl. Chem.,52,2477, 1980; (( Progress in Macrocyclic Chemistry ,
vol. 3, John Wiley and Sons, 1981 (221a)l.
304
Rappelons (voir 9 1.3.3.4 d) que la prsence dune chane R I permet de

former une cavit donnant la superstructure ainsi obtenue diverses caractristiques intressantes. Ainsi le complexe du ligand I (x = y = 3 ;
Ri = (Cii2)6; Rz = R3 = CH3, Fig. 3.68) avec C o (II) (premire partie, Fig. 3.59,
3.60) lie de faon trs efficace O2 (221b, c). La prsence de la chane R i est
trs importante; son rle essentiel est de protger la molcule lie des
interactions avec lextrieur (autres centres mtalliques, solvant). De plus,
laffinit pour O2 peut tre module en faisant varier la longueur de la chane
R, (221c). Un complexe de Fe (II) avec un ligand analogue lie aussi Ioxygne (221d).
La formation des systmes bicycliques 1 saccompagne souvent dune
raction de dimrisation conduisant 2 (Fig. 3.69). Cette dimrisation devient
importante quand : a) les chanes Ri sont courtes; b) R I contient un groupe
rigide (aromatique).
R2
. R ~ N H R ~ N H-R ~
Figure 3.69 Synthse du cyclidne 1 et de son dimre 2 (221a).
Ces dimres peuvent aussi tre obtenus par une voie mieux contrle
(Fig. 3.70).
2 f Rendement
50% pour R j = I C H Z i 5 i
al 3
HzN-R1-NH2 - 4
iexcsi
Figure 3.70 Synthse spcifique du dimre 2 (221a).
Cette dimrisation conduit des ligands renfermant deux ions mtalliques

identiques spars par un vide intramolculaire (221a, e, f). Dans le cas o
Ri = -CH2- C6Hs-CH2-(mta-xylyle) la distance Ni-Ni est de 13,6 A (dter-
305
mine partir d e la structure aux rayons X). Les tudes lectrochimiques sur
ce compos rendent compte de cette distance : les deux cations mtalliques
sont indpendants (une seule vague dilectronique est observe + 0,9 V).
La tautomrisation intramolculaire d e certains ligands donne des structures de type clathro-chlates (1) dans lesquelles l'ion est totalement (( encapsul )) par le ligand (221a) (Fig. 3.71).
Figure 3.71 Transformation, par tautomrisation, d'un cyclidne en clathro-chlate

( I par exemple) (221a).
Des systmes macrotricycliques ont t synthtiss plus rcemment

(Fig. 3.72).
RZ
Figure 3.72 Complexes de cyclidnes doublement ponts (222).
Selon Busch, une des chanes devrait dterminer l'affinit pour 0 2 , et

l'autre chane augmenter la iipophilie de la cavit afin de permettre la fixation
de petites molcules susceptibles d e ragir avec l'oxygne fix. Ces complexes
ternaires seraient des modles d'oxygnases et pourraient constituer une
nouvelle classe de catalyseurs (222).
306
3.2.6 Divers
a) Porphyrine-quinone
La condensation dun dialdhyde avec une diamine a t trs largement
utilise pour former des di- et ttra-imines macrocycliques (cf. premire
partie) (Fig. 3.73).
CCH
,>
CH = N
H2N>
H2N
2H20
YI
<
CH=N-N:CH
CH:
N-
1+
4H20
N: CH
Figure 3.73 Synthse de di- et ttra-imines macrocycliques.
Un des intrts de cette raction est sa rversibilit, do la possibilit de

laisser le mlange atteindre lquilibre thermodynamique. On obtiendra donc
le produit le plus stable dans les conditions utilises et la dilution devrait
favoriser la formation du polycondensat le moins condens. Selon ces
principes, la synthse dune molcule contenant une porphyrine et une
quinone, maintenues 10 A lune de lautre dans des plans parallles, a t
ralise (223a).
La ttrakis [(formyl-4 phnoxy)-2 thoxy] 2,3,5,6 benzoquinone, 2, et 1 a,
a, a, a-atropisomre de la mso-ttrakis (Gaminophnyl) porphyrine, 3, ont
t condenss (Fig. 3.74). Aprs 20 h dquilibration, la rduction conduit
la porphyrine-quinone 4 avec un rendement de 80 95 Yo, ce qui est
remarquable pour un couplage ttrapode-ttrapode.
Le transfert dlectrons entre porphyrine et quinone est un processus
important dans les systmes photosynthtiques. Des composs modles tels
que 4 permettent une tude plus prcise du mcanisme, et plus particulirement de linfluence des facteurs structuraux. Des tudes photochimiques
sur le complexe de 4 avec Zn ( I I ) ont montr que le transfert dlectron
I O A est effectif (223b). Dautres composs associant porphyrine et quinone
ont t dcrits ; leurs approches synthtiques sont diffrentes et plus longues
(224a). Le domaine des superstructures bases sur la porphyrine est extrmement vaste et riche en perspectives (224b).
b) Peptide bicyclique
Divers peptides bicycliques naturels sont connus (amanitine, phallodine...).
aF
+
H O C H 2 C H 2 - 0 6 H
307
CsF
Figure 3.74 Synthse dune porphyrine-quinone macropolycyclique par couplage

ttrapode-ttrapode (223a).
Un premier peptide bicyclique synthtique a t obtenu partir du

nonapeptide 1 dont nous ne dtaillons pas la synthse. La premire cyclisation (Fig. 3.75) se fait laide de lester activ 1 : dprotection de lamine
CI de la lysine par lacide trifluoroactique (TFA) puis cyclisation en milieu
basique pour donner le monocycle 2.
La deuxime cyclisation utilise la mthode Iazide : dprotection de
lamine F de la lysine, transformation de la protection hydrazide en azide, puis
cyclisation en milieu basique conduisant A 3 dont la formule dveloppe est
donne dans la figure 3.75. Ce peptide bicyclique complexe diffrents cations
dont Z n + + (225).
308
0 - CIZ
1
Bot-Lys-Pro-Gly-
1
%
L e u - P h e - A l a - NHNHZ
I
G l u - Pro-Gly-ONp
1lTFA
ZIOMF.DIEA
L e u - Phe - A l a - NHNHZ
0-CI2
,Gly-Pro,l
LYS,
,Glu
P m - Gly
1 )HBr /Ac OH
310MF.DIEA
Ala - Phe - L e u
/,
LYS,
Gly- Pro
Glu
Pro - G I ~
Synthse dun nonapeptide bicyclique. (Z : benzyloxycarbonyle; DIEA :

diisopropylthylamine) (225).
Figure 3.75
3.3 COMPLEXES MACROCYCLIQUES ET MACROBICYCLIQUES. CRYPTATES

Dans cette dernire partie, nous abordons les proprits complexantes des
systmes macrocycliques et macrobicycliques. La synthse de ces composs
tant faite (( sur mesure n en vue dobjectifs spcifiques, les proprits
escomptes sont en gnral obtenues, des degrs cependant plus ou moins
marqus. Des checs sont videmment observs ; ils rvlent les imperfections
du (( design D , le manque de comprhension de certaines interactions, Iabsence de prise en considration de certains effets particuliers. I1 est clair que
la synthse de composs homologues, partir dun bon complexant, est peu
risque ; elle permet cependant daffiner certaines proprits du ligand.
Llaboration dune nouvelle famille est videmment plus hasardeuse. La
nature des sites dinteraction, leur disposition relative dans ldifice molculaire, sont des choix qui se font en gnral partir de modles trs simples
pour lesquels les proprits lmentaires (moment dipolaire, polarisabilit,
affinit pour un substrat donn, directionnabilit de linteraction, taille, etc.)
sont relativement bien connues (par des mthodes exprimentales) et comprises ( laide de considrations thoriques). Lincorporation de ces sites
dinteraction dans le systme molculaire module leur comportement; des
effets non prvus peuvent se manifester (liaison hydrogne par exemple) et
compromettre les proprits espres du ligand.
309
3.3.1 Transfert de proton

La protonation interne dun systme bicyclique de petite taille est un
phnomne trs particulier, car elle entrane la formation dune liaison
hydrogne isole lintrieur de la cavit (Fig. 3-76). Un tel systme est le
sige de processus de transfert de proton se ralisant dans des conditions de
protection et disolement vis--vis du milieu extrieur. I1 est intressant
dtudier les caractristiques gnrales du transfert de proton et de lillustrer
par quelques cas particuliers.
n
N
N-H+
_.__..._..
Figure 3.76 Protonation interne dun systme diaza-bicyclique.
a) Gnralits
Le transfert de proton est une raction courte distance, trs importante
en chimie, biologie et physique. Elle est la base de tous les quilibres acide
- base (226). Elle intervient dans les phnomnes de transport, la photosynthse, les ractions enzymatiques, la vision, etc. Le transfert se produit par
lintermdiaire de la liaison hydrogne, avec un anion Y- par exemple
X-H ___ y- + X -
___
H-Y
a
b
(a et b sont respectivement les distances H-X et H---Y-).
Si X = Y, le processus est symtrique, mais il est gnralement dissymtrique. La longueur de la liaison a est infrieure b, sauf dans le cas o la
liaison hydrogne est trs forte.
La vitesse de transfert dpend de facteurs thermodynamiques et striques,
et de lexistence ou non de leffet tunnel.
b) Transfert de proton entre sites azots :
[NH
--- NI+
[N
---
HN]
En gnral les liaisons ne sont pas symtriques, elles sont linaires, et le

transfert de proton est rversible.
La courbe de potentiel dcrivant le processus de transfert dpend de la
distance N --- N. La barrire de transfert diminue avec la distance entre les
deux atomes dazote. La vitesse de transfert est donc plus grande pour des
liaisons courtes (226b). Pour des distances N --- N suffisamment courtes, le
systme peut devenir symtrique.
310
c) Mcanisme du transfert [H3NH+ --- NH,] + [H3N --- HNH,+l

Le transfert de proton se fait selon la squence :
NH,
a
NH3
-+
b
H3NH --- NH,
-+
NH, --- HNH3 + N H ,
NH,
Dans ce mcanisme a et c sont respectivement les tapes dassociation et

de dissociation, le transfert du proton se faisant dans ltape b. Sa cintique
est extrmement rapide (kZ
1,2 x lo9 M-I s-I 25oC).
Une tude ab initio SCF - LCAO - MO du chemin ractionnel de cette
squence (227a) a permis dtablir les courbes dnergie potentielle pour le
systme [NH3 --- H --- NH3]+ en fonction de la position z du proton qui
schange, pour diverses distances N-N (d) (Fig. 3.77 et 3.78). La distance
N-N a t optimise d, = 2,587 A, avec le proton quidistant des 2 atomes
dazote (z=O). A cette distance N-N le minimum dnergie est obtenu quand
le proton est situ z=O,1835 A (point Po de la courbe 2); la barrire de
transfert est trs faible en ce point, 1,13 kcal. mol-. Les courbes (1-7)
reprsentent lnergie du systme en fonction de la distance N-N et de la
position du proton; le minimum dnergie du systme est atteint pour de =
2,778 A et z = 0,316 A. (points QOet Q I de la figure 3.78).
Figure 3.77
Distances dans le systme (H,N---H---NH,) (227).
Le chemin ractionnel peut tre visualis par les courbes Co et CI qui

joignent les minima successifs. il procde en 3 tapes, association, transfert
et dissociation. A partir de la droite de la figure 3.78, le processus global peut
tre dcrit par : a) rapprochement des deux entits jusquau point Qo,
minimum dnergie de lespce associe; b) diminution de la distance N-N
jusquen Po; c) transfert de proton en Pi ; d) augmentation de la distance
N-N jusquen QI, puis dissociation. I1 est noter que le passage de Qo Po
est favorable nergtiquement car la barrire pour le passage direct de Qo
Q I est de 6,l kcal.mol-l (courbe 6) alors quen passant par Po elle nest que
de 2,5 kcal.mol- (diffrence des nergies potentielles de Qu et de S). Cette
faible barrire explique la facilit de la raction de transfert de proton dans
ce systme.
Des calculs plus rcents (227b) conduisent des rsultats trs comparables : minimum dnergie du systme pour d, = 2,731 A et z = 0,279 A, ce
qui correspond des liaisons N-H = 1,087 A et N-H = 1,644 A. Ces calculs
Eiua)
-
31 1
1 d = 2,539
2 d 2,507
3 d = 2,627
6 : d = 2,110
7 : d = 2.841
-0.1 O
-0,053
- O. 265
(11 .... . ....
NH;
+ NH3cNH+
0.5
0.1
0,053
0,265
1
A
z iu.a)
z 1x1
( H3N--- H --- NH3)*
Pl
4 ------ NH3
Po- .......
- - .Q,
NH -------- NH;--NH+NH;
3
Figure 3.78 Courbes dnergie potentielle pour le systme (H,N-H-.NH,),

en
fonction de la position z du proton qui schange, pour diverses distances de N-N,
d . [Daprs A. Veillard et coll., Molecular Physics, 29, 849, 1975 (227)l.
montrent aussi que pour une distance N-N trs courte (2,45 A) le proton est
quidistant des deux atomes dazote (z=O); la liaison N-H est donc trs
allonge (1,23 A). Dans cette situation, la courbe dnergie potentielle ne
prsente plus deux minima, mais tend vers une courbe symtrique un
minimum (226, 227b). Des exemples pratiques illustrent ces calculs thoriques.
d) Liaison hydrogne symtrique et linaire du type [N--- H--- NI

La spectroscopie infrarouge basse temprature (900K) a montr que dans
Ihmiperchlorate de quinuclidinone -3 (Fig. 3.79a) la liaison hydrogne,
[N-H----NI+ est trs forte.
Une tude de diffraction des neutrons, effectue 1200K, a permis d e
localiser le proton (228a).
La structure cristalline indique des distances N-N et N-H, respectivement
de 2,635 et 1,317 A, avec latome dhydrogne situ au centre d e symtrie
cristallographique (Fig. 3.79b). C e systme prsente donc les caractristiques
312
Figure 3.79 Structure du cation diquinuclidinone-H. [Daprs J. Rozire et coll., J.

Chem. Soc., Chem. Comm., 388, 1982, (228a)l.
dcrites plus haut : liaison N-N courte et liaisons N-H longues. I1 est donc
lgitime dutiliser une reprsentation symtrique [N----H----N]+ pour ce
systme. Dans ce cas, la notion de transfert de proton perd un peu de son
sens, le mcanisme se rduisant pratiquement aux deux tapes dassociation
et de dissociation. A temprature ordinaire (2980K) la localisation de H nest
cependant plus symtrique (22%).
e) Vitesse de transfert de proton

Cette vitesse dpend de nombreux facteurs : longueur et gomtrie de la
liaison H, symtrie de la courbe de potentiel et effet tunnel, facteurs
thermodynamiques (stabilit, force de la liaison), facteurs striques (empchement lapproche du ractif comme dans le cas du cryptate de proton) (229).
Leffet tunnel augmente trs fortement la vitesse de transfert, mais il ne
peut contribuer de faon apprciable la vitesse que dans le cas dune
barrire dnergie symtrique double minimum.
f l Rle de la symtrie sur leflet tunnel dans le transfert de proton (230).

Courbe dnergie potentielle symtrique. Linversion de lammoniac a t le
premier systme pour lequel leffet tunnel a t invoqu afin dexpliquer le
ddoublement des raies de son spectre de vibration (23 I). La courbe dnergie
potentielle pour cette inversion est symtrique, avec un double minimum et
une barrire dnergie V, (Fig. 3.80).
313
Figure 3.80 Courbe dnergie potentielle pour linversion de lammoniac (V<>:

barrire dinversion). Combinaisons linaires symtriques (a>,,,,Ch(,) et antisymtrique
(a>,,,,a>?,,des fonctions donde vibrationnelles de dpart y,?qui sont identiques des
deux cts de la barrire (y,)nest pas reprsente droite); ces combinaisons
correspondent les niveaux dnergie de vibration E,,, E,,,. [Daprs J.R. de la Vega,
Acc. Chem. Res. 15, 185, 1982, (230)l.
Le ddoublement des niveaux vibrationnels est d au recouvrement des

fonctions donde vibrationnelles, de part et dautre de la barrire dnergie;
il sera dautant plus marqu que linteraction sera plus forte, cest--dire que
la hauteur et la largeur de la barrire seront plus faibles.
La frquence de leffet tunnel, u,, est relie au recouvrement des fonctions
donde et elle est proportionnelle la diffrence dnergie 4 E entre les
niveaux symtrique et anti-symtrique dun tat vibrationnel donn
U, =
2 AE/h
Elle diminue exponentiellement avec la masse rduite du systme p, la

largeur s et la hauteur Vo de la barrire.
Courbe dnergie potentielle non symtrique. Dans ce cas les niveaux vibrationnels sont dnergie diffrente, d e part et dautre de la barrire; il y a donc
un faible recouvrement, et un effet tunnel amoindri. Le transfert de proton
intramolculaire reprsent dans la figure 3.8 I , illustre ce type de raction.
Dans le cas d u transfert d e proton mthanol-mthylate, [CH30H --- ~ C H I et

] pour lorientation relative des groupes mthyle de la figure 3.82A,
314
28
1 B
(RI#R2)
Figure 3.81 Courbe dnergie potentielle asymtrique, combinaisons des fonctions

donde vibrationnelles et niveaux dnergie de vibration (230).
le profil pour lchange de proton est symtrique; mais la rotation dun

groupe mthyle dtruit cette symtrie et inhibe leffet tunnel (Fig. 3.82B). De
ces rsultats on peut dduire que la vitesse dchange du proton dans ce
systme est dtermine par la vitesse de rotation d u groupe mthyle. Celle-ci
a une frquence denviron 10 sec-, ce qui veut dire que le profil symtrique
de la figure 3.82A se produit IO fois par seconde; h chaque fois que ce profil
est atteint, un proton traverse la barrire une vitesse de 102-103sec-(230).
Figure 3.82 Transfert de proton mthanol-mthylate. Selon lorientation relative des

groupes mthyle, le profil de la courbe dnergie potentielle et celui des fonctions
donde sont symtriques (A) ou asymtriques (B). Le transfert de proton par effet
tunnel na lieu que dans le cas du profil (A). [Daprs J.R. de la Vega, Acc. Chern. Res.,
15, 185, 1982, (230)l.
315
g) Mcanisme de transfert intramolculaire de deux protons

La naphtazarine et ses drivs mono- et di-mthyls fournissent dexcellents modles pour ltude du rle de la symtrie du profil de la courbe
dnergie potentielle (230). Ces systmes comportent deux protons lis par
liaison H intramolculaire dont le transfert peut tre concert (squence
A + C + B ) ou se faire par tapes (squences A + D + B ou A + G + B )
Fig. 3.83a). De ce fait, linterconversion des tautomres A et B ne se
reprsente plus par une courbe mais par une surface de potentiel (Fig. 3.83b)
qui a t tudie par des calculs ab initio SCF-MO pour la naphtazarine, la
/ R7tbRz
\
(JI
I%
R7 ( /) O R 2
R7@Rz
R6 \
R6 \
OH
ol;o
p,
OHO
R6
O HO
Reprsentation schmatique des diverses tapes du transfert de protons

dans la naphtazarine et ses drivs mthyls ( a ) ; surface de potentiel de Iinterconversion des tautomres (A) et (B) (b) (230).
Figure 3.83
316
monomthyl-naphtazarine, et les deux dimthyl-2,7 et 2,6 naphtazarines. La

surface d e potentiel d e la figure 3.83b est reprsentative des quatre composs
tudis (seules quelques lgres modifications, portant sur les nergies
potentielles des points A, B, C, D, G, diffrencient les quatre surfaces). La
surface prsente deux minima A et B qui correspondent aux deux formes
ayant les groupes hydroxyle sur le mme cycle (voir Fig. 3.83a). Le point C
correspond lintermdiaire dans lequel chacun des deux atomes dhydrogne est quidistant des deux atomes doxygne; ce point donne donc la
hauteur de la barrire d e transfert (28 kcal.mol.- pour la naphtazarine,
Fig. 3.84a). Les points D et G sont les intermdiaires pour le processus
conduisant par tapes de A vers B ; ces deux points donnent la barrire d e
transfert pour le processus par tapes (25 kcal.mol- pour la naphtazarine).
La surface de potentiel donne les variations dnergie du systme quand on
passe de A vers B.
Pour la naphtazarine et ses deux drivs dimthyls, A et B ont la mme
nergie (Fig. 3.84a), tandis que la mthyl-2 naphtazarine est plus stable que
la mthyl-7 naphtazarine de 0,9 kcal., ce qui entrane une dissymtrie de la
courbe de potentiel (Fig. 3.84b). Lchange de proton a lieu avec une
frquence d e 20 i 40 MHz dans les cas o la courbe de potentiel est
symtrique; cependant, aucun change nest observ dans le cas de la courbe
dissymtrique. Labsence dchange de proton pour la monomthylnaphtazarine est de la fois lasymtrie du potentiel, qui supprime leffet tunnel,
et la barrire dnergie leve qui empche le transfert par le processus
classique.
En conclusion, on peut retenir que linfluence de la symtrie du profil s u r
la contribution d e leffet tunnel est particulirement marque lorsque les
@J
\
OH
Crj
>.
(D
O-H-O
a)
HO
HO
bl
Figure 3.84 Profil dnergie potentielle pour les changes de protons concerts de
la naphtazarine (a) et de la monomthylnaphtazarine (b); combinaisons linaires
symtriques et antisymtriques des fonctions donde vibrationnelles (230).
317
barrires dpassent I O kcal./mol. et que la symtrie peut tre supprime par

une trs faible perturbation, comme celle provoque par la rotation dun
groupe mthyle dans le systme [CH30H----OCH3].
h) Transfert de proton trs lent

Les composs bis-dialkylamino-1,8 naphtalne (produits 4 - 7 de la figure 3.85) prsentent des proprits basiques et des cintiques de transfert
de proton particulirement remarquables (232) qui leur ont valu la dnomination d ponge proton .
Figure 3.85
NH2
ti
NHMe
NMe2
NMe2
NEt2
NMe2
O Me
NEt2
O Me
Diamino-1,8 naphtalnes diversement substitus (232).
La basicit de ces composs est trs forte, leur pK, tant compris entre 12
et 16, alors que le compos I (diamino-1,8 naphtalne) a un pK, de premire
protonation a normal , denviron 5. Lvolution du pK, en fonction du degr
de N-mthylation est instructive (Tableau 3.4) : la dimthylation et la
trimthylation nentranent que des augmentations lgres de la basicit; au
contraire, la ttramthylation saccompagne dun saut brutal, proche de six
units, dans lchelle des pK,. Ce rsultat suggre que les facteurs striques
jouent un rle important; cet aspect est confort par laugmentation de pKa
constate quand les groupes mthyle sont remplacs par des substituants
thyle. Le deuxime facteur important est la trs forte liaison hydrogne
intramolculaire forme lors de la monoprotonation.
Les tudes cristallographiques aux rayons X de la diamine 4 et de son
driv monoproton corroborent ces interprtations. La structure de la
diamine libre (232b) montre que, du fait des rpulsions 1,8 trs fortes
(mthyle-mthyle, doublet libre-doublet libre) les deux groupes dimthylamino sont repousss largement hors du plan moyen du squelette naphtal-
318
Tableau 3.4 Constantes de protonation et constantes de vitesse de deprotonation
a) pK, ( = log Ka) de la monoprotonation :

B + H + + BH
K, = [BH+]/[H+][B];
pour les composs 4 - 7 la diprotonation ne se produit pas, mme en prsence dun large
excs dacide fort.
b) Constantes de vitesse de dprotonation des formes monoprotones des diffrents composs
(voir Figure 3.87).
(Daprs F. Hibbert, Acc. Chem. Res. 17, 115, 1984.)
nique qui est lui-mme dform (Fig. 3.86a). I1 sensuit une inhibition strique
d e rsonance, qui se traduit pas une perte d u caractre aromatique des
fonctions amine et une augmentation substantielle d e leur basicit.
+O.17
+1.63 -1.63 -0.13
-0.05
-0.02
-0.06
-0.04
+0,07
id I
+0,01
ibi
ICI
Figure 3.86 Structures du bis-dimthylamino-l,8 naphtalne ( a ) et de son driv

monoproton ( b et c). Les chiffres des figures ( a ) et (b) reprsentent lcart (en A) par
rapport au plan moyen passant par les atomes de carbone du systme naphtalnique.
Dans le compos proton (b), le proton se situe lgrement hors du plan (-0,28 A).
[Daprs J.D. Roberts et coll., Acta Cryst., B29, 161 I , 1973, (232b) et M.R. Truter et
coil., J . Chem. Soc., Dalton, 395, 1972, (232~11.
319
A cela se rajoutent dautres facteurs lis la protonation. Celle-ci entrane

dabord une importante dcompression strique : lcart la planit du
noyau naphtalnique et lcartement des groupes dimthylamino sont nettement moins importants que dans le cas de la diamine libre (figure 3.86b) (232c). La structure de ce compos monoproton rvle aussi que
la distance N-N est plus courte (2,60 A) que dans la diamine libre (2,79 A).
Ce raccourcissement sexplique par la suppression de la rpulsion des
doublets et la formation de la liaison hydrogne intramolculaire. Celle-ci
nest cependant pas linaire; dans la structure dcrite, langle N---H---N est
de 1340 (Fig. 3.86~).Dautres systmes, conus plus rcemment, assurent une
bien meilleure linarit N---H---N (233).
Les transferts du proton des G ponges proton )) vers lion hydroxyde
sont particulirement lents (Fig. 3.87 et Tableau 3.4).
Figure 3.87
Raction de transfert du proton sur lion hydroxyde (234).
Ces rsultats sont dautant plus frappants que ce type de raction est
gnralement contrl par ia diffusion (voir dans le tableau 3.4 lexemple du
mthyiammonium). Lorigine de ces cintiques rside dans la stabilit de la
liaison N---H---N intramolculaire et dans la diminution de laccessibilit du
proton par suite de la prsence des groupes mthyle ou thyle (234).
Les tudes mcanistiques (235) ont montr que le transfert du proton sur
lion hydroxyde se fait en deux tapes : a) rupture de la liaison hydrogne
N---H+---N + N - H + N;b) abstraction du proton. Les cintiques sont lentes
pour deux raisons : du fait de la stabilit de la liaison hydrogne la forme
non lie (a) nexiste quen trs faible concentration: cause de facteurs
striques, la deuxime tape est environ 10 fois plus lente que dans le cas
dune liaison N-H normale. La conjugaison de ces deux facteurs explique
les constantes de vitesse observes qui sont de lo5 10 fois plus petites que
pour une amine normale.
Les tudes cristallographiques cites plus haut ne permettent pas de
dduire si la liaison [N-Hf--N] est symtrique ou non; des investigations plus
pousses ont permis dobtenir des informations plus prcises sur ce point
important. Le spectre ESCA de la diamine monoprotone (Fig. 3.88) prsente
deux maxima qui indiquent une non quivalence des 2 atomes dazote (236)
qui est en accord avec une liaison hydrogne non symtrique. Cependant, la
diffrence dnergie entre les 2 pics est seulement de 1,4 eV alors que celle
observe entre la pipridine et son chlorhydrate est de 2,6 eV, ce qui pourrait
indiquer que la liaison nest pas loin de la symtrie.
320
eV
403
1
-
401
399
Figure 3.88 Spectre ESCA du bis-dimthylamino-naphtalnemonoproton, dans la

rgion des nergies de liaison N,$.[D'aprs E. Haselbach et coll., Helv. Chim.Acta,
55, 1757, 1972, (236)l.
3.3.2 Transfert de proton dans les cryptates de proton

Les changes d e proton externes ou internes ont t tout d'abord tudis
par Park et Simmons ( 1 69) sur les sels d'ammonium de diazabicycloalcanes.
De nombreuses tudes sur divers cryptants ont suivi. II s'avrait intressant
de pouvoir dterminer les proprits acido-basiques de ces diverses espces
et d'tudier le transfert au-dedans et au-dehors d e la cavit, en identifiant les
formes, en mesurant les quilibres et en tudiant les mcanismes.
a) Proprits acido-basiques des cryptants

Avant d'aborder le transfert d u proton des formes protones des cryptants,
il est utile de donner les proprits acido-basiques de ces composs.
Les cryptants (Fig. 3.89) portent deux sites susceptibles d'tre protons :
L
H + + LH'; Ki
LH+ + H' + LH;'; Kz
=
=
[LH'] / [LI [H+]

[LH;'] / [LH'] [H']
Les constantes d'quilibre (log K,, = pK,,) sont regroupes dans le

tableau 3.5.
Ces valeurs mritent d'tre discutes car, si l'accent est gnralement mis
sur les remarquables proprits complexantes des cryptants, la protonation
de ces composs rvle dj des proprits trs particulires lies leurs
rn.n-0
32 I
[111]
rn-O, n = i [ 2 1 I ]
m = l , n:O
rn=n=l
[221]
12221
r n = l , n = 2 13221
m.2.n.l
[ 3 3 21
rn=n=2 [ I 3 3 1
Figure 3.89 Structures de diaza-polyoxa-macrobicycleset nomenclature abrge.

Tableau 3.5 Constantes de protonationa)des cryptants. Solvant H 2 0 - Temperature 250C
Ligand
PK,
PK,
[2.1.I .]
[2.2.1.]
[2.2.2.]
[3.2.2.1
[3.3.2.]
[3.3.3 .]
10,64
10,54
9,60
8,50
8,16
7,70
7,85
7,50
7,28
7,33
7,31
6,96
I
0,05 NMe,Br
<<
<<
0,05 LiCl
<<
<<
0,74
a) Valeurs publies par J.M. Lehn et J.P. Sauvage ( 2 6 5 ) ; certaines de ces constantes ont aussi
t mesures par dautres groupes (237 h, 284, 285.)
structures (le cryptant [ 1.1. I], par la singularit de son comportement vis--vis
du proton, sera trait plus loin).
Au pralable, il est opportun de rappeler quelques donnes sur lvolution
des constantes d e protonation dans les diamines, en fonction du nombre n
datomes de carbone sparant les deux fonctions amine (Tableau 3.6).
Tableau 3.6 Constantes de protonation de quelques a, w, - diamines
- Temperature 25oC - I = 0,l M (NaCI)
H,N-(CH,), - NH,
n =
2
3
4
5
6
7
8
IO
pK,
PK,
PK,
P L
Solvant H 2 0
PK,
=
10,80
7,15
8,71
9,49
9,92
10,12
I0,88
10,85
10,94
10,27
10,35
9,87
10,31
10,67
10,77
10,16
17,02
19,02
20,16
20,69
20,92
21,04
21,12
2 1,29
Valeurs publies par H . Ogino, fnorg. Chern., 19, 1619, 1980 (237e.)
PK,
ApK
2,72
1,60
1,18
O&
0,68
0,72
0,58
0,59
322
Quand n crot on constate une augmentation progressive de la constante

de premire protonation. La faible valeur du p K i pour lthylnediamine
sexplique par leffet inductif de la deuxime fonction amine spare
seulement par deux atomes de carbone. Cet effet diminue trs rapidement:
quand n est trs grand, le p K i devient mme, pour des raisons statistiques,
suprieur la valeur typique dune amine primaire, 10,77 (237a). Pour pKz,
une volution identique est observe: cependant, mme quand les deux
fonctions sont largement spares (donc signorent ) la valeur de pK2 est
infrieure pKi (pour des raisons statistiques (3)) denviron 0,6 unit pK.
On relve dans le tableau 3.6 que la diffrence ApK = pKi - pK2 est trs
grande quand les deux atomes dazote sont proches (n = 2 et 3), ceci pour
des raisons lectrostatiques car lapproche de -NH2 par HjO+ est rendue
difficile par la proximit de -NH3+. Cette rpulsion sestompe rapidement
quand n augmente: elle est pratiquement imperceptible partir de n = 6
(ApK se rapproche de 0,6).
Dans les cryptants, si lon considre tout dabord les valeurs de ApK
(Tableau 3.5), on peut constater que ApK ne sapproche de la valeur 0,6 que
dans le systme [3.3.3] dans lequel la sparation entre les deux atomes dazote
est de 11 atomes (et non plus de 6 comme nous venons de le voir). En passant
au [2.2.2] (sparation de 8 atomes) la valeur de ApK devient trs forte, ce qui
traduit une notable proximit des deux sites protonables : la structure
bicyclique impose cette proximit. Pour les cryptants plus petits, les valeurs
de ApK augmentent encore.
Les effets de proximit permettent dexpliquer la valeur et lvolution des
constantes de protonation p K , et pK2. Une mthode de calcul relativement
simple et efficace permet destimer la basicit dune amine (237a). La
constante de protonation du compos TDAl (Fig. 3.90) peut tre estime, par
7 dans leau (voir note dans la figure 3.90).
cette mthode, pK
P O - O
- CH3
Figure 3.90 Tris (dioxa-3,6 hepty1)amine (TDAl). Dans le mlange mthanol : eau
45 : 6, le pK est de 7,8. [Daprs F. Vogtle et COIL Chem. Ber, 112, 1392, 1979, (237a)l.
Cette amine est un bon modle pour tous les cryptants, car les effets
inductifs importants sont ceux des trois atomes doxygne situs en 4 par
rapport latome dazote (la contribution des atomes doxygne en 7 est trs
(3) Les considrations statistiques pour expliquer les constantes de protonation des systmes
polybasiques (ou polyacides) ont t dveloppes depuis trs longtemps (237b-d). Dans les
systmes dibasiques il a t dmontr que, dans le cas o les deux sites sont trs loigns lun
de lautre, le rapport Kl/K2 tend vers 4 do log Kl/log Kz = log4 = 0,6.
323
faible). En se basant sur le TDA1, le pK de premire protonation des

cryptants devrait donc tre voisin de 7. La valeur de 7,7 trouve pour le
compos [3.3.3] est proche de celle du TDA1, ce qui confirme que les deux
fonctions amine sont quasiment indpendantes. Quand la taille du cryptant
diminue, la valeur de p K I augmente : le passage du [3.3.3] au [2.1.1]
saccompagne dun accroissement denviron 3 units pK (Tableau 3.5).
Laugmentation rgulire de pKi sexplique par la stabilisation de plus en
plus grande de la forme monoprotone par la fonction amine libre. De plus,
les atomes doxygne en 4 contribuent cette stabilisation en formant des
liaisons hydrogne avec le proton fix dans la cavit. Ce dernier point est
tay par les structures aux rayons X du 18-Nz-04 (Fig. 1.43, page 213) (56)
et du [2.1.1] Hz2+ (voir plus loin) ainsi que par des calculs de mcanique
molculaire (2378).
Notons enfin que la basicit globale (log K i
log K?) des cryptants
augmente du [3.3.3] au [2.1.1]; cette volution est linverse de celle observe
avec les diamines linaires (voir tableau 3.6). Cette augmentation de la
basicit globale montre que, dans le cas des petits cryptants, la forte valeur
de ApK est largement compense par la stabilisation de la forme monoprotone (on remarque de plus que le passage du [3.3.3] au [2.1.1] saccompagne dun lger accroissement de pK2).
Dun point de vue thermodynamique, la protonation des cryptants prsente
donc beaucoup de singularits. Les interprtations proposes sont encore
largement spculatives car peu dtudes prcises ont t faites jusque l. De
bons modles de comparaison (linaires et macrocycliques) manquent tout
particulirement.
6) Mthodes dtude du transfert de proton

Mthode empirique de dtermination de laccessibilit dun site basique. Lorientation des sites azots dans les diaza- 1, (k + 2) bicyclo (k, k, k) alcanes a
t tudie pour k = 7, 8, 9, 10, 12 et 14, en utilisant le spectre infrarouge
du chloroforme deutri comme sonde (238a). Ce solvant a comme avantage
de se lier faiblement aux amines sans affecter leur structure :
- N --- D-CC13
La formation dune liaison hydrogne est dtecte dans le spectre IR par
la prsence dun satellite de la raie v C . ~ une frquence infrieure celle de
CDCl3 libre (VC-D = 2254cm-) (Fig. 3.91)
Ces satellites sont nettement visibles avec la quinuclidine et le diazabicyclooctane (vc. = 2170 et 2190 cm- respectivement). Dans les macrobicycles, on peut sattendre ce que le dplacement de frquence sobserve
seulement quand les atomes dazote sont orients vers lextrieur, en position
G exo )) (CDCI3 est trop grand pour diffuser dans la cavit molculaire). Les
rsultats montrent, dans tous les cas, labsence de liaison hydrogne lorsque
k est pair. Pour les composs [7.7.7] et [9.9.9], un satellite 2170 cm- montre
lexistence dune liaison hydrogne, mais elle est trs faible, ce qui peut
suggrer soit une conformation essentiellement (< endo, endo , soit une gne
324
Figure 3.91 Mise en vidence de la conformation des diamines macrobicycliques par

l'tude, dans l'infrarouge, des liaisons hydrogne formes entre CDCI, et les fonctions
amine. Dans le spectre du cryptate de baryum, la bande 2215 cm-' est due la
liaison hydrogne entre l'anion SCN- et CDCI,. [D'aprs R.C. Lord et coll., Spectrochim. Acta, 31A, 1381, 1975, (238a)).
strique l'association avec CDCI3, mme avec une conformation a exo .

Avec le compos [9.9.9] le satellite 2170cm-' est un peu plus fort.
Cependant, avec le cryptant [2.2.2] (qui est en fait un systme bicyclo [8.8.8],
voir note page 290), le satellite est 2190 cm-' et la bande est beaucoup plus
intense : la conformation du cryptant en solution dans CDCI3 est soit (( exo,
exo , soit (< exo, endo D. Le satellite 2190 cm-' disparat totalement dans
le spectre du cryptate de baryum, les atomes d'azote tant lis au cation, et
par consquent en conformation << endo, endo .
Etudes cintiques. Les caractristiques cintiques des formes monoprotones
ont t dtermines partir de la raction de protolyse :
ki
HzO
+ LH' +
k-i
avec
HO
325
Les constantes d'quilibre K, ncessaires pour l'interprtation des tudes

cintiques, ont t dtermines par une technique conductimtrique (239a).
On note que les pK, obtenus (Tableau 3.7), bien que lgrement suprieurs,
sont en assez bon accord avec ceux mesurs par la mthode pH-mtrique (voir
Tableau 3.5).
Pour chacun de ces quatre composs, la cintique de la raction de
transfert de proton, entre le cryptant monoproton et l'ion hydroxyde, a t
tudie en solution aqueuse par les techniques de saut de pression (239a) ou
de saut de temprature (239b).
Le rsultat le plus marquant, obtenu par la technique du saut de pression
est, dans tous les cas, la faible vitesse de transfert du proton du cryptant
proton HO-, spcialement pour le [2.1.1] (Tableau 3.7).
Tableau 3.7
Protolyse de cryptants a 25.C. Solvant : H 2 0
Cryptant
pKd
pK,
[2.1.1]
[2.2.1]
[2.2.2]
[2.2.2B]"
11,17
10,91
9,86
9,69
2,83
3,09
4,14
4,3 1
104Kb,mol dm-'
14,7
-
0,732
0,486
k - , , mol-' dm' s-l
k,, s-'
139
i,os x 10'
7,31 x 102"h'
3,29 x IO2"'
9,98 x 106""
6,76 x
a) Extrapolation de rsultats obtenus temprature plus basse (O - 200C).

b) Par la mthode de saut de temprature, les constantes de vitesse sont k,
k-, < 10' mol-' dm' s-' [239b].
c) La formule de ce cryptant est donne figure 3.131, page 370.
(D'aprs B.G. Cox et coll., J. Am. Chem. Soc. 100, 6002, 1978.)
< IO' . s e c et
Les constantes de vitesse k - I sont de 3 7 ordres de grandeur plus faibles

que celles observes pour les ractions entre HO- et les amines aliphatiques
10" mol-' dm3
protones (ractions contrles par la diffusion, soit k - ,
s- I). De tels rsultats liminent la participation significative des formes exo
du ligand libre ou exof du ligand proton. Sauf pour le [2.2.1], le schma
le plus simple, correspondant aux rsultats, est un transfert direct du proton
(endo, endo)+ sur HO-, l'quilibre de protolyse tant :
(endo, endo)
ki
H20
+ (endo, endo)+ +
HO-
k- i
Pour le ligand [2.2.1], un schma ractionnel plus complexe, faisant
intervenir une inversion des atomes d'azote, doit tre postul.
c) Cintique de formation et structure cristalline d'un cryptant diproton

(( endo, endo ))
En solution acide, la premire protonation du [2.1.1] est rapide, mais la
seconde est suffisamment lente pour tre accessible par des mthodes de
326
(( flux
stopp D, dans divers solvants. La cintique de cette deuxime
protonation a t tudie, dans le mthanol, l'aide de diffrents acides
carboxyliques (240a, b). L'quilibre considr est :
LH'
kHA
HA
+ LH$+ +
A-
kA-
d'o
-d [LH+]/dt
= kHA
[LH'] [HA]
avec un excs de l'acide HA.

Les cintiques de protonation et de dprotonation (Tableau 3.8) dpendent
de la force de l'acide et de celle de sa base conjugue (235)
Tableau 3.8 Constantes de vitesse de protonation de [2.1.1.]Ht dans le mthanol, a 250C
Acide (HA)
(pK$'
CHC1,C02H
CH,CIC02H
CH,CO,H
(6,36)
(7,76)
(93)
k,,/mol-'
dm3 s - '
2,3 x 105
8,o x io4
4,8 x io3
k, - /mol-' dm3 s - ' b,

7,8 x io3
7,0 x io4
2,8 x io5
Elles sont cependant, comme dans le cas du compos monoproton, bien

plus faibles que celles attendues pour le type de raction considr.
De multiples quilibres de transfert de proton sont envisageables
(Fig. 3.92). Ils sont bass sur l'hypothse que transfert de proton et changement conformationnel sont indpendants, et que l'inversion a lieu uniquement sur l'azote non proton.
Figure 3.92 Equilibres relatifs aux transferts de proton possibles entre le cryptant
[2.1.1] et ses formes mono- et di-protones.
327
Par analogie avec la structure du ligand [2.2.2] ltat solide, la conformation du [2.1.1], liquide, est considre comme <( endo, endo H (i,i), (faible
vitesse de monoprotolyse conduisant ij, voir Tableau 3.7). Comme ltape
de diprotonation est aussi trs lente, on peut en conclure quelle est (( endo n
et donne i+,i+. De plus, ltape d e dprotonation par A- est galement trs
lente.
Dans la figure 3.92 seules les voies (a) et (b) semblent donc compatibles
avec les rsultats obtenus.
La structure cristalline du cryptant [2.1. i ] diproton, LH:+ (240a,
Fig. 3.93a), est trs analogue celle du cryptate de lithium (240c).
(al
IbI
Figure 3.93 Structure du t2.1.11 diproton. [Daprs B.G. Cox et coll., J. Chem. Soc.,
Chem. Comm., 377, 1982, (240a)l.
La prsence de deux charges formelles dans la cavit, qui devrait

provoquer une rpulsion lectrostatique forte, a peu deffet sur la gomtrie.
Ceci peut tre d, au moins partiellement, aux deux groupes de 3 liaisons
hydrogne formes entre les protons sur les atomes dazote et les atomes
doxygne qui stabilisent cette structure, dans une conformation (( endo,
endo N (Fig. 3.93b).
d) Protonation du cryptant (1.1. I ]

Le cryptant [ 1.1.11 possde des proprits acido-basiques et de transfert
protonique extraordinaires que nous allons dvelopper, aprs avoir rappel
son mode de formation.
La condensation de la diamine macrocyclique, 3, avec le dichlorure de
lacide diglycolique dans des conditions de haute dilution (170, 241) conduit
un mlange de 4 (10-15 YO)et 6 (30 %) (Fig. 3.94).
328
[I
[I
- 2 H']
1'
- Hi]
Figure 3.94 Synthse du cryptant [ l . l . i ] et formation du macrotricycle 2 (170, 241).
La rduction de 4 par le diborane donne le driv mono-borane 5. Le

passage de 5 1 est trs dlicat; la meilleure mthode (KOH/mthanol) ne
donne lieu qu' un rendement de 30%.
Le traitement de 5 par l'acide chlorhydrique 6N, l'bullition pendant 2
heures, donne le dichlorhydrate [I-2Hf] 2C1-. Ce compos est trs rsistant
la dprotonation, et ne conduit pas la diamine, mme aprs un traitement
prolong (18 jours) par la potasse 5N temprature ordinaire. Chauff 60oC
dans ce milieu pendant 80 h, il est seulement partiellement transform en
driv monoproton [ I-H']. Un ractif trs petit, comme l'lectron solvat,
devrait tre susceptible d'arracher les protons contenus l'intrieur de la
cavit. Effectivement, l'action du sodium dans l'ammoniac liquide permet
d'obtenir une petite quantit de diamine I ( I O %); le rsidu est constitu de
produits de dcomposition et non de [I-H']. De ce fait, la dprotonation
apparat plutt comme une rduction que comme une simple raction avec
une base.
Le traitement de I ou 5 par un acide temprature ordinaire donne
seulement [ I-H'], et l'espce diprotone n'est produite que par reflux de la
solution acide.
Le reflux de [I-H'] avec une solution concentre de D,O-DCI pendant 90
minutes conduit une espce mixte [I-H'D'], ce qui montre qu'aucun
change apprciable du proton interne de [1-H'] n'a eu lieu.
Structure des cryptates de protons. Observations spectrales. Espce diprotone
[ l . l . l , 2 H ' ] . Les observations qualitatives dcrites plus haut impliquent des

protons trs difficiles d'accs et, par consquent, (( crypts . La spectroscopie
329
RMN a permis de confirmer linclusion des deux protons dans la cavit. Les
spectres I3C et Hne sont compatibles quavec une structure symtrique de
la molcule. Les deux protons tant difficilement accessibles, la reprsentation B de la figure 3.95 doit tre retenue (241).
Figure 3.95 Cryptant [ I . I . i ] et formes protones (241).
Espce monoprotone [1.1.1, H]. Pour cette espce, la RMN montre que le
proton est aussi localis dans la cavit et quil schange rapidement entre
les deux atomes dazote. Deux structures sont possibles : i+,i (C) ou i+,o (D)
(Fig. 3.95). Dans la structure ( C ) une localisation symtrique du proton est
peu probable car la sparation des deux atomes dazote est trop grande. Cette
localisation dissymtrique est confirme par le spectre IR de [I-H+] qui
prsente une bande VNH 3 400 cm-l comme le compos [I-2Hf]; une forte
liaison (N-H.-N)+ se traduirait par une bande vNH vers 2 000-2 500 cm-.
Dans la conformation D, un change rapide peut avoir lieu :
i+,o + i+,i + i,i+
+ o,it
Etude cintique et thermodynamique de la protonation du cryptant [I. 1.11(242).

Les transferts de proton vers lintrieur de la cavit sont trs lents. De ce fait,
il est possible dobserver sparment les phnomnes de protonation externe
(mesures de pH, dplacement des pics CHN par protonation en RMN) et
de protonation interne (par observation directe par RMN des espces
formes).
330
Protonation externe : espces mono- et di-protones, [ 1.1.1,H + ] et [ 1.1. I ,2Hf1

L'addition, 2700K, d'acide trifluoroactique une solution de diamine
[ l . l . l ] dans l'actone-d, donne un compos dont le spectre RMN est trs

semblable celui du [I.I.I]BH,.
Or, la structure cristalline de ce compos amino-borane montre que sa
conformation est i,o-BH3 (Fig. 3.96a) (241). I1 est donc probable que la
conformation de la forme monoprotone externe est i,o+ (Fig. 3.96b).
la I
Ibl
Figure 3.96 Conformation i,o de I'amino-borane ( a ) et de la forme mono-protone

obtenue par protonation du [1.1.1] (protonation externe (b)) (241).
Un titrage potentiomtrique de [ l . i . i ] par HCI donne un pK,, de

7,l f 0,2 pour i,o+, mais la courbe de titrage ne prsente pas de second point
d'inflexion, indiquant que pK,, est infrieur 1,5 pour l'espce o+,o+.Les
mesures de pH et les spectres de RMN permettent de calculer les quantits
relatives de i,i, i,o+ et o+,o+ prsentes, pour diverses valeurs de pH.
et pour
La constante d'quilibre pour o+,i + o+,o est infrieure
i+,i + i+,o, elle est infrieure io-'.
Protonation interne :premire protonation interne de [I.I.
11
La vitesse de la premire protonation interne de la diamine [ l . l . i ] a t

tudie en fonction du pH et de la temprature dans D,O, et mesure par
intgration des signaux de RMN des protons CH,O pour les deux formes i,i
et i+,i. La vitesse de protonation interne dpend du pH et semble se corrler
avec les quantits relatives des espces i,i, i,o+ et o+,o+ prsentes dans la
solution, de telle manire que la vitesse augmente, suivant la squence i,i <
i,o+ < o+,o+.
Seconde protonation interne d e P , i . L'espce i+,i peut tre protone une
seconde fois en i f , i + mais dans des conditions beaucoup plus nergiques que
celles de la premire protonation interne. Ainsi, pour un pH de 1
temprature ambiante, la transformation du cryptant i,i en espce i+,i a un
temps de 112 raction de 7 minutes, mais l'espce diprotone ne se forme
pas. Dans HCI lM, la seconde protonation interne exige plusieurs semaines
temprature ambiante, et elle est accompagne de la dcomposition d'une
proportion importante du ligand.
A temprature plus leve, les vitesses sont beaucoup plus grandes, et la
dcomposition est minimise. La vitesse a t mesure par RMN : 3430K,
dans l'acide chlorhydrique 1M, la constante de vitesse de pseudo-premier
ordre est gale 0,s x
sec-'. L'nergie d'activation pour la premire
33 1
et la deuxime protonation est la mme, 110 k 8kJ mole- ce qui indique

que la barrire la pntration d u proton dans la cavit est, dans les deux
cas, de mme nature (dformation d u macrobicycle).
Dprotonation de i+,i+.La vitesse de dprotonation a t tudie dans la
potasse 5M dans D,O. Larrachement du proton (i+, i +
HO- + i + , i +
H,O) est trs lent (2,55 x IO- sec- 3490K) et lnergie dactivation est
d e 1 0 5 f 8 kJ mole-, valeur trs voisine de celles des deux tapes de
protonation interne.
Conclusion. Daprs les rsultats cintiques de cette tude, le pK, interne du

cryptant [ 1.1. I] est estim 17,s. Pour la deuxime protonation interne pK,,
8,3, ce qui est une valeur assez normale pour une amine tertiaire. Par
consquent, la basicit thermodynamique du [ I . 1. I] est trs leve, alors que
sa basicit cintique est trs faible, puisque les transferts d e proton pour les
espces i+,i+ et i+,i sont extrmement lents (242). Lensemble des proprits
thermodynamiques et cintiques d u [ 1.1. I] sont rassembles dans la figure 3.97.
10 +
O+O+
2.3 10-LS
i+O+
Figure 3.97 Constantes dacidit et de vitesse pour les diffrentes formes protones
du cryptant [ l . l . i ] (242).
e) Structures aux rayons X des cryptates de proton

Les tudes cristallographiques sur les composs [ I . I . 11, [ I .I .l,H+],
[ 1.1.1,2H+] ont confirm et prcis les rsultats dcrits ci-dessus (243)(Fig. 3.98).
Le macrobicycle [1.1.1] a une conformation i,i. La distance N-N est d e
3,88 A. A cause d e la rpulsion entre les doublets des atomes dazote et
doxygne, ces derniers sont orients vers lextrieur de la cavit. Une tude
thorique (calculs de mcanique molculaire) d e la conformation d e ce ligand
332
[2
p.1.13
H+C 1.1.13
Figure 3.98 Structures aux rayons X du cryptant [1.1.1] et de ses formes mono- et
di-protones. [Daprs A. Knochel et coll., J. Am. Chem. Soc., 108, 107, 1986, (243)l.
montre que la conformation i,i optimise est plus stable, denviron 22
kcal.mole I , que la conformation o,o (244).
Dans le compos monoproton [ l .l .l , H] la conformation i,i est maintenue avec une diminution de la distance N-N (3,60A). Cette grande
distance exclut une position symtrique du proton dans la cavit. Malgr la
protonation, la densit lectronique dans la cavit reste forte et les atomes
doxygne sont encore orients vers lextrieur (de faon cependant moins
marque que pour [1.1.1]).
La structure de la forme diprotone [1.1.1,2H+] confirme la localisation des
protons dans la cavit. Les deux cations ammonium sont quivalents et la
conformation est i,i. La prsence des deux protons augmente la distance
Ne-N (3,91A). Dans ce cas, les atomes doxygne sont orients vers lintrieur
de la cavit.
[al
(bl
Figure 3.99 Structures aux rayons X du diaza-1,6 bicyclo [4.4.4] ttradcane (a) et de
son driv monoproton (b). [Daprs R.W. Alder et coll., J. Chem. Soc., Chem. Comm.,
999, 1983, (245)l.
333
Les structures du diaza-l,6 bicyclo [4.4.4] ttradcane et de son driv

monoproton ont aussi t tudis (245).
A ltat libre comme sous forme monoprotone, la conformation est i,i
(Fig. 3.99). La protonation entrane, comme dans le cas du [1.1.1], un
raccourcissement de la distance N-N qui passe de 2,81 2,53 A. Ceci
constitue la plus courte distance observe pour une liaison N-H-N (celle
du dimre de la quinuclidone-3 est de 2.63 A). Une tude par RMN permet
davancer lhypothse dune liaison hydrogne symtrique (246).
3.3.3 Cryptates mtalliques : complexes dinclusion macrobicycliques

a) Gnralits
Les premiers complexes dinclusion macrobicycliques qui ont t dcrits
sont les katapinates de lanion chlorure signals par Park et Simmons en 1968
(169), et le cryptate de potassium du ligand [2.2.2] obtenu en 1968 et publi
en 1969 (247).
Depuis cette date, de trs nombreux complexes ont t prpars et leurs
structures dtermines aux rayons X. Parmi les ligands macrobicycliques
synthtiss ce jour, les poly-oxa, aza-oxa et aza-oxa-thia-macrobicycles ont
t les plus tudis, du point de vue de leurs proprits complexantes vis--vis
des cations mtalliques.
b) Formation des complexes

Laddition dun sel solide, KCl ou Ba(SCN)* par exemple, une solution
de cryptant [2.2.2] dans le deutrochloroforme, provoque une dissolution du
sel; la formation du complexe entre le cryptant [2.2.2] et le cation mtallique,
saccompagne dimportantes modifications du spectre de RMN
(Fig. 3.100) (163, 247).
La modification du spectre de RMN lors du passage cryptant-cryptate est
observe avec tous les types de cryptants. La vitesse dvolution du spectre
dpend du ligand et de la nature du sel (tat physique, hydratation, type
danion associ, temprature, agitation, etc.).
Avec les sels de thallium, le spectre de RMN prsente parfois un
ddoublement de tous les signaux protoniques par couplage des protons avec
les noyaux de thallium.
La formation dun cryptate en solution aqueuse (D,O) peut tre aussi
observe en RMN. Laugmentation de solubilit de BaSO, par complexation
est de lordre de lo4 (162). Contrairement aux complexes des thers-couronnes, les cryptates ont une stabilit leve dans leau.
334
I . . . . , . .
'
PPMl6 I
Figure 3.100 Observation par RMN de la formation des cryptates [K'

[BaZ+c 2.2.21 (163, 247).
2.2.21 et
e) Conformation des cryptates

L'inclusion d'un cation mtallique M"+ dans la cavit intramolculaire des
cryptants, sous leurs 3 formes possibles, devrait conduire en principe aux
3 topologies suivantes : exo-exo, exo-endo et endo-endo (Fig. 3.101).
exo - exo
endo-endo
Figure 3.101 Topologies possibles des cryptates.
ex0 - e n d o
335
La conformation endo-endo est trs favorise car, dans ce cas, les deux
groupes amine participent la stabilisation du complexe.
d) Etude comparative des structures des cryptates

Ltude par diffraction aux rayons X de la structure de nombreux cryptates
du [2.2.2](248, 249a) a confirm linclusion du cation dans la cavit, et en
particulier la conformation endo-endo. Le signe dinclusion c est utilis pour
rendre compte de cette structure, par exemple dans le cas du complexe de
[2.2.2] avec lion K + = [K c 2.2.21. Dans les cryptates, la cavit a une forme
bien dfinie, et sa taille peut varier lgrement, par rotation autour de laxe
N-N. Les modifications conformationnelles qui permettent au ligand dadapter la taille de sa cavit la taille du cation complexer ont t analyses
dans la srie des cryptates de cation alcalin de taille croissante Na, K + , Rb+,
cs+.
Le polydre de coordination est constitu par les six atomes doxygne qui
sont situs aux sommets des deux triangles 04,016,
0li et 07,OI3, OZ4
(Fig. 3.102a) et des deux atomes dazote qui surmontent, chacun, un des deux
triangles; ces deux atomes sont situs sur laxe D3. La modification de la taille
de la cavit se fait par torsion du ligand autour de laxe N-.N; ce mouvement
quivaut la rotation dun angle a dun triangle (( oxygn )) par rapport
lautre (Fig. 3.102b).
Figure 3.102 Structure des cryptates de cations alcalins : Na+, IC, Rb+, Cs : d est
la distance sparant les pians forms par les deux triangles O,, O,6,O,, et O,, OI3,024;
langle a est la mesure de la rotation, partir du prisme trigonal, dun triangle par
rapport lautre. [Daprs R. Weiss et coil., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 444, 1971,
(24811.
La variation de a a une incidence directe sur les distances d et N.-N

(Fig. 3.102a et Tableau 3.9) donc sur la taille de la cavit.
Les distances cation-htroatome, donnent des indications sur le degr de
complmentarit cation-ligand. Pour K + les distances observes sont quasiment identiques la somme Si et Sz des rayons ioniques et des rayons de
van der Waals. Dans ce complexe, la conformation du ligand est la moins
336
Tableau 3.9 Adaptation de la taille de la cavit du 12.2.2.1 a la taille du cation*
Complexe
a
(degrs)
Na1 ........
45
2,lO
KI ............
21
2,65
RbNCS..
15
2,8 1
..
15
2,87
CsNCS
M +...O
(rM+
+ rO)b)= S,
2,57
(2,411
2,79
(2,781
2,90
G93)
2,97
(3,141
M +...N
(rM+
+ rN)b)= S ,
2,17
(2311
2,87
(2,881
3,OO
(3,03)
3,03
(3,241
5,50
5,74
6,OO
6,07
Unit de longueur : A
a) dfinition dans le texte et la figure 3.102.
b) r& : rayon ionique de Pauling, corrig de linfluence de la coordination 8, (249b); ro, rN: rayons
de van der Waals de loxygne (1,4A) et de lazote (1,5A).
(Daprs R. Weiss et coll., J. Chem. Soc. Chem., Comm. 444, 1971.)
tendue. Pour Na, les distances M-.O et M+-.N sont nettement plus
longues que Si et S2; ceci indique que le ligand ne peut se comprimer
suffisamment pour assurer une bonne coordination du cation. A linverse,
pour Cs, les distances M+-O et M+.-N sont plus courtes que Si et SZ; ces
faibles distances rvlent lexistence dimportantes forces rpulsives dans le
complexe (lion Cs+ tant trop grand pour la cavit du ligand [2.2.2]). Les
complexations d e N a + et de Cs+ exigent donc, soit une compression, soit une
expansion du ligand; dans les deux situations, il y a apparition de tensions,
ce qui se traduit par une diminution de la stabilit du complexe form.
Notons enfin que dans les cryptates que nous venons de dcrire, lanion est
trs loign du cation complex (distance M + . - X - 2 3,5 A).
Les structures cristallines des cryptates de B a + + avec le [2.2.2] et le
[3.2.2] (249) (Fig. 3.103) ont mis en vidence lintervention de molcules deau
ou de lanion qui compltent les couches de coordination du cation dans les
complexes [Ba2+c 2.2.21 et [Ba2+c 3.2.21.
Dans ces complexes, les interactions du cation avec les molcules de
solvant ou avec le contre-ion sont fortes, contrairement ce qui est observ
avec les cations alcalins.
Dans le complexe avec le [2.2.2], une molcule deau et latome dazote de
lanion thiocyanate compltent la couche de coordination de Ba. La
cohsion de la maille cristalline est assure par un rseau complexe de
liaisons hydrogne formes entre les molcules deau lies et deux anions
thiocyanate (Fig. 3.103b).
Dans le complexe avec le [3.2.2] deux molcules deau sont lies Ba2+
(Fig. 3.103~) ce qui donne une coordination de I I pour le cation. Ces
molcules deau sont elles-mme lies par liaisons hydrogne des anions
thiocyanate ; aucun de ces anions nest cependant coordin directement au
cation.
(al
337
( C l
s
Figure 3.103 Structure des cryptates de baryum [2.2.2Ba(SCN)(H20)]' (a) et
[3.2.2Ba(H,0)J2+(c). La figure b reprsente l'agencement du complexe [Ba2+C 2.2.21
dans la maille cristalline. [D'aprs R. Weiss et coll., J. Am. Chem. Soc., 93, 1806, 1971,
(249a)l.
3.3.4 Stabilit et slectivit des complexes macrocycliques

La complexation d'un cation mtallique M"+ par un ligand L dans un
solvant S est reprsente par :
(L)so~y+ (M"+ , mS)
kr
+ (L,M"+),,i, + m'S
kd
338
o kf et kd sont les constantes de vitesse de formation et de dcomposition

du complexe.
La constante de stabilit exprime en concentrations, K,, et la constante
de stabilit thermodynamique Klh sont respectivement gales :
fc, f L et fM tant les trois coefficients d'activit des espces en prsence. Le

ligand L tant neutre et le cation libre ou complex portant la mme charge,
on admet que :
fL = 1, fc = fM et K, ?I Kth.
Diverses mthodes ont t utilises pour mesurer exprimentalement K, :
potentiomtrie au moyen d'lectrodes slectives du cation, pH-mtrie,
conductimtrie, calorimtrie, (( saut de temprature D, RMN, extraction par
solvant, osmomtrie, spectroscopie UV etc.
a) Complmentarit cationicavit
Un examen des diamtres respectifs des cations alcalins et de la 18-couronne-6 montre que le cation K f remplit bien la cavit (Tableau 3.10); il est
effectivement le plus fortement complex. La relation entre la constante de
stabilit du complexe et le degr de complmentarit cavit-cation est mis en
vidence par la courbe de variation de K, en fonction des tailles relatives du
cation et de la cavit (69, 25 1). La constante de stabilit est la plus leve pour
la paire complmentaire K', [18-0-61 (Fig. 3.104).
La courbe prsente un pic de slectivit et :
En se basant uniquement sur le rapport des tailles catiodcavit, ce pic de

slectivit peut s'interprter aisment car la diffrence des diamtres ioniques
est d'environ 0,7 A pour N a + / K + et seulement d'environ 0,3 A pour K + / R b +
(Tableau 3.10). On peut noter dans ce tableau que la taille de Rb+ est
compatible avec la taille de la couronne [18-0-61 alors que Na' est trop petit.
On constate, en outre, un effet de charge : pour le cation divalent Ba2+ la
constante de stabilit est beaucoup plus leve que pour K'.
Une tude calorimtrique (en milieu aqueux) de la stabilit des complexes
des cations mono- et divalents avec les thers-couronnes [ 15-0-51, [ 18-0-61 et
les isomres cis-syn-cis et cis-anti-cis de la dicyclohexyl-[ 18-0-61 a permis
d'analyser l'incidence de diffrents facteurs sur la stabilit des complexes
forms (252a).
Ica?*
0.51
0,7
1
Dia. M"'/Oia
339
1.3
Cavit
Figure 3.104 Variation de la constante de stabilit dans l'eau pour les complexes de
la 18-couronne-6 avec les cations alcalins et alcalino-terreux, en fonction du rapport
des tailles du cation et de la cavit (69, 251).
Tableau 3.10
Diamtres de cations monovalents et de la cavit de couronnes (en
Cation
Diamtre ionique
Couronne
Diamtre
de la cavit
Li
1,36
14-0-4
1,94
2,66
2,94
3,34
2,86
2,52
15-0-5
18-0-6
2 1-0-7
1,2-1,5
1,7-2,2
2,6-3,2
3,4-4,3
Na+
K+
Rb
cs
NH,+
Ag +
+
A)
Les facteurs importants sont : taille, charge et nature du cation; taille de

la cavit, nature et nombre de sites d'interaction; conformation d u ligand.
Les rsultats sont regroups graphiquement dans la figure 3.105. Pour les
cations alcalins les constantes d e stabilit dans l'eau sont faibles (K,
100);
avec les cations divalents, les stabilits sont sensiblement plus fortes.
340
La stabilit des complexes est diffrente pour les 2 isomres de la couronne

[DC-18-0-61. L'isomre cis-syn-cis forme les complexes les plus stables, tant
avec les cations monovalents qu'avec les cations divalents. L'tude cristailographique du complexe de cet isomre avec Ba2+ montre que les deux
cycles cyclohexyle sont pratiquement perpendiculaires au plan form par les
atomes d'oxygne du macrocycle (252b).
La stabilit et la slectivit sont trs faibles dans tous les cas pour les
complexes de la couronne [15-0-51. Le faible pouvoir complexant de cette
couronne s'explique par la combinaison dfavorable de deux facteurs : a) le
nombre de sites d'interaction est plus faible; b) la cavit est bien adapte aux
petits cations mais ceux-ci sont plus fortement solvats.
nq+
1.0
/\
,'I
TI+
1,2
1.b
l,L
1,8<8i
O
o q Ks
a
Y
Sr"
K+
Na'
I
1.0
1.2
Rb+
Cs'
I
1.L
1.6
Ba2+
H F Pb2+
I
1.8
[Hl
1.0
1.2
l,i
Rayon du cation
C d
O
cis-syn-cis
cis-anti-cis
Figure 3.105 Variation de log K, en fonction du rayon du cation pour l'interaction

en solution aqueuse M"+ + L + ML"' (252a).
Les constantes de stabilit des complexes de polythers cycliques de

diverses tailles (Fig. 3.106) avec trois cations (Na', K + , CS') ont t
dtermines par la mthode potentiomtrique, en solution aqueuse ou
mthanolique, en utilisant des lectrodes slectives cation (253) ou par
calorimtrie dans le mthanol (254).
341
Figure 3.106
Polythers macrocycliques ayant de 14 60 atomes dans le cycle.
Les constantes de stabilit reportes dans le Tableau 3.11 montrent

l'influence de la taille du cation et du cycle. et des substituants sur ce dernier.
Tableau 3.11
Constantes de stabilit (log I&).
Solvant : methanol
Cs'
2,78"'
4,62
4,30"'
4,61
24-0-8(10)..................................
Dibenzo-24-0-8(1
I) ..............................................
Dibenzo-30-O-lO(IZ)..............
a) Complexes 2 ligands : 1 mtal

(Mme source que le tableau 3.10.)
3,49
33"
5,02
4,20
4,15
3,78
342
L'ordre de slectivit change avec la nature de la couronne :

N a + > K + pour la DC-[14-0-41;
Na+
K + > Cs+ pour la C-[15-0-5];
K C > Cs' > N a + pour la C-[18-0-6];
K'
Cs+ % N a + pour la DB-[21-0-7];
Cs+ > K + pour la DB-[24-0-81.
La taille de cycle optimale est de 15 18 pour N a + , 18 pour K C et 18 24

pour C S + ,conformment aux tailles relatives des cations et des couronnes.
L'augmentation d e la stabilit d u complexe avec K C observe en passant
de la couronne DB-[24-0-81 DB-[30-0-101 s'explique par l'enroulement du
ligand autour du cation (voir la structure de ce dernier complexe dans la
figure 1.4b). La substitution sur le macrocycle [18-0-61 par des groupes
cyclohexyle ou aryle entrane quelques modifications du pouvoir complexant
de la couronne de base (253).
L'tude calorimtrique effectue dans le mthanol (254) avec les couronnes
[15-0-51, [18-0-61 et [21-0-71 a confirm les faibles stabilit et slectivit de
[15-0-51, sa cavit tant trop petite pour N a + et les cations plus gros
(Fig. 3.107). La slectivit, pour K', de la [18-0-61 et, pour CS+,de la [21-0-71
sont aussi confirmes.
21 c7
18 C6
4
VI
8
3
15CS
Na'
1.00
Ag+
1,20
Cs*
db'
K+
1.40
1,60
1.80
Rayon du cation! 8, I
Figure 3.107 Variation de log y pour les complexes des macrocycles [15-0-51,
[ 18-0-61 et [21-0-71 avec les cations monovalents, dans le mthanol 2 5 C , en fonction
du rayon du cation (254).
343
b) Enet des substituants

La substitution sur la couronne a un effet qui varie avec la taille de la
cavit et du cation; la prsence de deux groupes benzo diminue la constante
de stabilit dun facteur de 10 pour le complexe de potassium de la [18-0-61
et environ de 6 et de 3 respectivement pour les complexes de csium de la
[21-0-71 et de la [24-O-8](253) (Tableau 3.1 I).
De plus, la substitution sur le noyau aromatique a galement un effet sur
la stabilit du complexe. Une mthode conductimtrique a permis de mesurer
cet effet pour une srie de monobenzo-[ 15-0-51 et -[ 18-0-61 dans lactone,
25oC (Fig. 3.108) (255).
Pour les complexes de Na+ avec les couronnes benzo-[ 1 5 - 0 4 on observe
une nette diminution de la constante de stabilit lorsque le pouvoir attracteur
du substituant augmente (Tableau 3.12).
IC)
3,&NO2
a-+
P , a,
Figure 3.108 Effet de substituants dans les macrocycles benzo-[15-0-51 et

benzo-[18-0-61, et relation de Hammett pour les complexes de la couronne
benzo-[15-0-5](255).
Une bonne corrlation de Hammett est obtenue en fonction de op- O,,,

(Fig. 3.108~).
En revanche, leffet de substituant est beaucoup plus faible avec la
benzo-[18-0-61. Avec ce compos, en passant de NO2 CHj, la constante de
344

Tableau 3.12 Constantes de stabilit des complexes de NaS
avec la couronne X-4 benzo415-0-51, dans lactone a 25oC
1 0 - ~ K,
(M-l>
8,2 1
3,96
3944
2,05
1,61
1,23
1,ll
0,365
0,15
NH,
CH,
H
Br
CO,H
CO,CH,
CHO
NO,
Dinitro-3,4
(Daprs J. Smid et coll., J. Am. Chem. Soc. 98, 5198,
1976.)
stabilit nest multiplie que par 3 pour N a + et 6 pour K (Tableau 3.13),

alors que pour la couronne benzo-[15-0-5] la constante avec Na+ est
multiplie par I I pour le passage de NO2 CH3 (Tableau 3.12). Pour la
couronne benzo-[ 18-0-61 il nexiste pas de corrlation de Hammett.
Tableau 3.13 Constantes de stabilit des complexes de Na et K i
avec la X-4 benzo-118-couronne-61, dans lactone 250C
1 0 - ~ K,(M-I)
Na+
K+
CH,
H
CHO
CONHC,H,
1,23
0,52
0,39
0,32
3,83
1,27
NO2
0,41
0,77
0,56
0,63
(Mm source que le tableau 3.12.)
Leffet de substituant, marqu dans le cas des benzo-[ 15-0-51, a t attribu

la variation de basicit des deux atomes doxygne phnoliques, en fonction
du pouvoir donneur ou attracteur du substituant.
Le comportement diffrent des benzo-[ 18-0-61 a t interprt par la
prsence de 4 au lieu de 3 atomes doxygne aliphatiques, ce qui diminuerait
limportance relative des interactions de Naf (ou K + ) avec les oxygnes
phnoliques et par consquent, leffet de substituant. De plus, la grandeur
de la cavit et sa flexibilit peuvent galement jouer un rle en faisant varier
la distance entre le cation et les oxygnes phnoliques (255).
345
c) Eget macrocyclique
Leffet spcifique du macrocycle a t dmontr par la comparaison des

constantes de stabilit des complexes du pentaglyme et de la [18-0-6],
(composs 14 et 3 de la figure 3.106, voir Tableau 3.11). Le complexe de
potassium de la couronne est lo4 fois plus stable que celui du pentaglyme.
En outre, la couronne est peu prs dix fois plus slective (253).
d) Formation de complexes entre deux molcules de ligand et un cation

(2L :M) :gros cation
petite cavit
Laddition dune seconde molcule de ligand au complexe 1 :I entrane

les quilibres de complexation :
L + M + + LM+ (Ki)
LM+
L + L>M+(Ki)
Dans le Tableau 3.14 sont regroupes les constantes de formation KI et

K>pour diffrents macrocycles (253).
Tableau 3.14 Constantes de stabilit des complexes ligand-mtal 1 : 1 et 2 :l.
Solvant : mthanol; t = 250C
Polyther a)
Cyclohexyl- 15-0-5(2) ................................
Cyclohexyl-i5-0-5(2) .
Cation
K+
cs
cs
Cs
cs
cs
K;/K;
0,02
0,13
0,23
Cyclohexyl- 18-O-6(4) ................................

Dicyclohexyl- 18-0-6 (cis-syn-cis)(5)........
Dicyclohexyl-18-0-6 (cis-anti-cis)(6) ......
2 1-0-7(8)................
Dibenzo-21-0-7(9) ......................................
cs
cs
cs
4,62
4,30
4,6 1
3,49
5,02
4,20
0,59
0,0005
0,002
0,000 1
-
0,005
a) Voir Figure 3.106.

(Mme source que le tableau 3.10.)
Dans les trois premiers exemples seulement, la formation dun complexe

2 :1 dans le mthanol est dmontre, bien que, dans dautres cas, une
complexation 2 :1 partielle ne soit pas totalement exclue. I1 est noter que
la couronne [18-0-61 et ses drivs avec 1 ou 2 groupes cyclohexyle latraux
ont peu daptitude former des complexes 2 :I avec C s + . Un cycle trop petit
pour la taille du cation est peut-tre une condition ncessaire, mais pas
suffisante pour la formation de complexes 2L :M+ de type sandwich, dans
lesquels les deux couronnes ont un rle coopratif. Cette constatation est
lorigine de lide de relier les deux ligands par deux ponts, et dobtenir ainsi
des composs macrotricycliques.
346
Plusieurs revues traitent de faon dtaille des diffrents aspects de la

complexation des cations que nous venons d'voquer brivement (256). Des
tudes thoriques ont contribu cerner les multiples paramtres intervenant
dans la reconnaissance molculaire; le rle et la nature du solvant sont
particulirement importants en ce qui concerne la slectivit (257).
e) Elaboration d'un rcepteur spcijique du cation Li'

Aucun des macrocycles prcdemment dcrits ne complexe efficacement
le cation lithium (253). La forte hydratation de ce cation, trs petit (rayon
ionique = 0,78A), constitue un handicap srieux sa complexation.
La couronne [12-0-41 forme un complexe 1 :1 avec LiSCN; la structure
aux rayons X (Fig. 3.109) montre que le cation Li+ est pentacoordin et situ
largement hors du plan moyen du macrocycle (258a).
Figure 3.109 Structure du complexe LiSCN-couronne [ 12-0-41. [D'aprs P. Groth,

Acfa Chim. Scand., A35, 463, 1981, (258a)l.
Ce ligand n'est pas spcifique du cation Li+. Les constantes de stabilit,

dtermines par une mthode lectrochimique et regroupes dans le tableau 3.15, montrent que le macrocycle complexe fortement le cation
sodium (258b).
1 :I
2 :1
2,93
3,60
6,3 1
2,15
1,69
1,43
Deux macrocycles lgrement plus grands, le ttraoxa- 1,5,9, I3 cyclohexadcane, [ 16-0-41, et son driv octamthyl-3,3,7,7,11,11,15,15,ont t synthtiss (Fig. 3.1 loa). Dans ces deux composs, deux atomes d'oxygne
341
successifs sont spars par trois atomes de carbone et non plus par deux,
comme dans la quasi-totalit des polythers macrocycliques rencontrs
jusquici.
R\C/R
H2:
/ \
y2
Figure 3.1 10 Macrocycles ttraoxa-cyclohexadcane [ 16-0-41 (a) et quilibre conformationnel du groupe constitutif O-C-C-C-O (b).
Le groupe constitutif des ligands I et 2 a des proprits conformationnelles

particulires, et peut exister sous 3 formes en quilibre : dans la forme en U,
la distance entre les 2 atomes doxygne est voisine de celle qui existe dans
les thers-couronnes habituels, avec lenchanement -O-(CH&-O-. Par consquent, si les 4 groupes sont SOUS la forme U dans les couronnes 1 ou 2, la
taille d e la cavit peut tre proche d e celle de la [12-0-41 (Fig. 3.1 lob).
Les structures aux rayons X du ligand I et de son complexe avec le cation
Li+ ont t dtermines (258c,d). On peut relever limportante diffrence
conformationnelle entre les formes libre et complexe (Fig. 3.1 1 l a et b).
lai
161
(Cl
Figure 3.111 Conformations de la couronne [16-0-41 sous forme libre ( a ) et complexe ( b ) ; structure du complexe avec LiSCN (c). [Daprs P. Groth, Acta Chern.
Scand., A35, 460, 1981, (258c, d)].
348
Le cation lithium est nouveau pentacoordin et hors du plan moyen

denviron 0,55 A (Fig. 3.1 1 lc).
Des tudes RMN ont permis de dduire quen solution les mmes
modifications conformationnelles sont observes en passant de 1 son
complexe avec Lic et quun comportement similaire est observ avec le ligand
2 (258e).
Ces deux macrocycles ont t intgrs dans des membranes afin de
dterminer leur aptitude jouer le rle de transporteur neutre dans une
lectrode membrane (2580. Avec les deux composs, la rponse de
llectrode est linaire pour des solutions de chlorure de Li, NH4+, Na,
K + ayant des concentrations comprises entre 1 M et
M. Les coefficients
de slectivit (Tableau 3.16) montrent que, parmi les cations alcalins, la
rponse de llectrode est maximale pour le cation Li+.
Tableau 3.16 Coefficients de slectivit dlectrode
Transporteur (I)
KL~M
Li
H+
NH,
Na
Rb
cs
Mg++
Ca+ +
Sr+
Ba++
+
Transporteur (2)
KLM
1,O
1,O
1,O
1,O
4,7
3,4 x
l,o x
2,o x
1,4 x
1,3 x
i,7 x
1,4 x
1,2
1.2 x
0,2
3
3,5
3,2 x I O -
9,9 x lo-
2,9 x
0,3
K+
~/KL~M
(Daprs J. Krane et
lo-
lo-
lo-*
IO-
lo-*
IO-
io-
io-
IO
50
72
77
590
715
830
830
1,5 x
1,4 x
3,5 x
9,5 x
1,4 x
1.6 x
lo-;
lo-;
lo-
IO-
3
IO
35
67
71
286
105
715
625
coll., Acta Chem. Scand. A36, 227, 1982.)
Les slectivits par rapport NH4 et N a + sont faibles; elles deviennent

plus substantielles pour les cations alcalins plus gros et trs bonnes vis--vis
des cations divalents. Linterfrence avec H + nest gnante quen milieu acide.
Les macrocycles I et 2 sont donc de bons transporteurs de Li+.
Ces composs rpondent certains des critres suggrs pour llaboration
dun bon transporteur de Li : a) la substitution des molcules deau dans
Li(H20), doit se faire par tapes, les sites dinteraction du ligand remplaant
graduellement les molcules deau (259a, page 139); ce processus suppose une
assez bonne souplesse conformationnelle, ce qui est le cas avec les composs
I et 2, grce la prsence de trois atomes de carbone entre les htroatomes;
b) la complexation de Li+ induit une contraction du macrocycle afin de
favoriser de bonnes interactions entrs Li+ et les fonctions ther.
Du fait de limportance de Li+ dans le traitement de certaines maladies
mentales (259a,b) de nombreux ligands et transporteurs potentiels de ce
349
cation ont t synthtiss (Fig. 3.112). Ainsi, la dibenzo-[14-0-4] I (259c), la

benzo-[14-0-41 2 (259d), la didcalino-[14-0-41 3 (259e), la benzo-[13-0-41 4
(2590 sont de bons complexants et extractants du cation lithium.
Eoon
\
Figure 3.112
fl
a::I
U
Macrocycles complexants du cation Li+ (259c-f).
Eflet du milieu
Le solvant a un effet trs important la fois sur la stabilit, la slectivit,

la vitesse dchange et dans certains cas sur la stoechiomtrie.
La constante de stabilit dun complexe augmente quand le pouvoir
solvatant du solvant vis--vis du cation diminue. En effet, la formation du
complexe est en comptition avec la solvatation du cation (253, 260).
Des exemples dvolution des constantes de stabilit des complexes en
fonction de la composition MeOH : H20 du solvant sont donns dans le
Tableau 3.17 Complexation du cation sodium : variation des constantes de stabilit en
fonction de la composition du mlange MeOH - H20
Fraction molaire
de MeOH
% en poids
de MeOH
O
0,123
0,273
0,458
0,692
0,835
1,000
O
20
40
60
80
90
1O0
(Daprs G.W. Gokel
15-0-5
62
30,9
51,o
164
448
926
1780
coll., J . Org. Chem. 47, 147, 1982.)
0,79
1,49
1,71
2,2 1
2,65
2,97
3,25
18-0-6
63
151
293
644
1 759
5 378
22580
1,80
2,18
2,47
2,81
3,25
3,73
4,35
350
Tableau 3.17 et illustrs dans la figure 3.113. Dans les deux cas lorsquon
remplace leau par le mthanol, les constantes de stabilit augmentent
denviron 300 fois (261, 262).
4s O
4 -
35 .
3 -
Y
B 25 -
Methanol -
Eau I % en Poids)
Figure 3.113 Variations de la stabilit des complexes de la 15-couronne-5 et de la
18-couronne-6 avec lion Na, en fonction de la proportion de mthanol dans leau

(261, 262).
Une tude RMN des complexes du sodium avec les thers-couronnes
[ 15-0-51, benzo- [ 15-0-51 et [ 18-0-61, dans leau et divers solvants non aqueux,
a montr que, dans les ractions de complexation, la capacit du solvant
donner des lectrons jouait un rle beaucoup plus important que la constante
dilectrique (263).
La slectivit augmente gnralement avec la stabilit du complexe, mais
la taille du cation intervient galement (255, 264, 265). Les petits cations sont
plus sensibles que les gros la variation du pouvoir solvatant du solvant.
Ainsi, la slectivit M,+/M, augmente quand le pouvoir solvatant diminue
si le cation M,+ est plus petit que MJ+,et elle diminue dans le cas contraire.
Avec la dimthyl-3,3 dibenzo- [ 18-couronne-6]et pour les deux cations K +
et N a + , la slectivit est en faveur de K + dans le mthanol et leau, alors
quelle est en faveur de Na dans le ttrahydrofuranne(264a), et dans
Iactonitrile (264b). Ces rsultats mettent en vidence limportance des
interactions solvant-cation, et il convient donc de toujours comparer les
constantes de stabilit et les slectivits des complexes dans un mme solvant.
3s 1
g) Contrle strochimique de la stabilit des complexes. Effet de la

conformation du macrocycle
Un effet remarquable de la conformation et de la strochimie du ligand
sur laptitude la complexation, est mis en vidence par la comparaison des
constantes de stabilit des complexes de potassium des macrocycles 1 et 2
(Fig. 3.1 14). Les valeurs sont K,
30.000 pour 1 et infrieure I O pour 2
dans le mlange mthanol :eau = 95 :5 (266).
Figure 3.114
(266).
X:CONMe2
Drivs ttracarboxamide ( I ) et bis-imide (2) de la couronne [18-0-61
La distorsion de la conformation du macrocycle par suite de la prsence

des deux cycles imide empche les interactions simultanes de tous les atomes
doxygne avec le cation. La distorsion du compos 2 est clairement visible
dans la figure 3.1 1%.
1ai
lbl
Figure 3.115 Conformation idalise des macrocycles I et 2 de la figure 3.1 14 (266).
La conformation du macrocycle dtermine la disposition des sites dinteraction, mais aussi la taille et la forme de la cavit, et joue donc un rle trs
important dans la stabilit et la slectivit de la complexation.
h) Effet des groupes latraux

Dans les macrocycles substitus de type 1 (Fig. 3.1 14) les groupes latraux
sont en position diaxiale de part et dautre du plan moyen du cycle (37, 267,
268). Dans ces conditions, la forme de la cavit centrale est conserve, mme
lorsque les groupes substituants varient et portent des charges. La figure 3.1 16
donne quelques exemples de substituants R chargs ainsi que lagencement
de ces substituants par rapport au macrocycle.
352
I Tr P O - I
iUly0-I
RH
l+
Figure 3.116 Structure de macrocycles portant des groupes latraux chargs

[R = CH,-(indolyle-3) (269, 270)].
Les groupes latraux ont une grande influence sur la stabilit des
complexes, comme le montre, dans la figure 3.117, la variation de K, pour
le complexe de potassium dans leau, en fonction de la nature de R (269,270).
HToo.
;H3
O,[
K, i H Z O 1
-Ooc\
O ;
N
/,
CH3
I
70
l
300 O00
Interactions
lectrostatiques
HN,
200
4 0
HN,
cgo
I
55 O00
Pm tec ti ons
Iipophiles
Figure 3.117 Influence de la nature des groupes latraux du macrocycle ttrasubstitu (voir formule gnrale figure 3.1 16) sur la stabilit des complexes forms avec
lion K (269, 270).
Ces effets sont dus divers facteurs.

Les interactions lectrostatiques prdominent, lorsque celles-ci sont prsentes, et conduisent la squence suivante en ce qui concerne la nature de
la chane latrale R : cationique < neutre < anionique. Les constantes de
stabilit observes suivant la nature de R sont regroupes dans la figure 3.1 18.
Leffet le plus prononc est observ lorsque les groupes anioniques sont
directement lis au cycle (R = CO,-); les complexes sont les plus stables de
tous ceux obtenus avec les polythers macrocycliques; la stabilit du
complexe de potassium est environ 4000 fois plus grande que celle du
complexe de potassium de la [ 18-0-61 (compos 2 de la figure 3.1 18), et elle
Xoc&
XO&'O
Co3
Effets
lectrostatiques
'
[Ki
353
Protection
lipophile
0 NHI
I
I I
1
I
NMe,
I
GlqOMe
NHMe
GROUPES
NEUTRES
GlyO-
o O
~
'
PyoO-
TrpO'
PheO-
0
O
GluO2-
Q-
GROUPES
ANIONIQUES
L -NH-CH(CO O -)-CH2Ph
I PheO- 1
2.6 Napht-
UNapht-
EO'
AqO'
4
1
I
Nic'
GROUPES
CATIONIUES
-NH-W-
CH~-NH;
I ED' 1
so,
12.6 - N a p h t - l
(2.3 -Napht
I Nic' 1
Figure 3.118 Variation de la stabilit des complexes de K' et NH,+ des macrocycles
I, en fonction de la nature de la chane latrale X, en solution aqueuse. Le compos
2 est le macrocycle [IS-0-61. Nous donnons ici les formules dveloppes des
substituants qui n'taient pas fournies dans la figure 3.1 16 (269, 270).
est comparable celle des cryptates alcalins les plus stables. Ce macrocycle
ttracarboxylate complexe aussi fortement le cation NH4+.
L'intervention de groupes lipophiles protecteurs qui gnent la solvatation
des groupes polaires permet d'expliquer l'augmentation de stabilit remarquable des complexes lorsque les groupes glycinate (GlyO-) sont remplacs par des rsidus amino-acide avec des chanes latrales de plus en
plus lipophiles : prolinate (Pro-), phnylalaninate (PheO-), tryptophanate
(TrpO-).
L'introduction de groupes lipophiles dans la couronne de type I renforce
donc les interactions lectrostatiques et conduit des ligands plus efficaces.
Les effets constats sont comparables ceux qui semblent impliqus dans la
354
liaison des substrats avec les rcepteurs biologiques, et dans les sites actifs
contenant des rsidus hydrophobes dans les protines.
Une srie de polythers macrocycliques portant un groupe acide carboxylique et un seul groupe amide longue chane (Fig. 3.119) a t
synthtise. Ces composs possdent plusieurs des caractristiques ncessaires pour tre de bons transporteurs de cations travers une membrane :
- ils contiennent des sites de complexation (fonctions ther de la couronne);
- ils sont lipophiles, de ce fait ils sont solubles, ainsi que leurs complexes,
dans le chloroforme;
- la fonction latrale, acide carboxylique, joue un double rle : en milieu
basique elle fournit u n site de liaison supplmentaire; elle permet en outre,
le transport des cations l'oppos du gradient de concentration des ions
transports, grce la formation d'un contre-courant simultan de protons
(voir plus loin) (271).
BASE
MEMBRANE
ACIDE
K+
ti+
'4
-0,c
f - O 9
O
K+
O1
Co3
5
Figure 3.119 Macrocycles [15-0-51 et [18-0-61 possdant une fonction acide et une
fonction amide portant une chane alkyle; mcanisme du transport de K' et du
contre-transport de H'. Les ractions aux interfaces, l'entre (E) et la sortie (S)
sont respectivement (271, 272) :
K' (aq)
H Crn(org) + K' Crn(org)
H + (as)
K' Crn(org)
H' (aq) + H Crn(org)
K + (as)
+
+
355
Les constantes de stabilit des complexes de mtaux alcalins forms avec

les ligands sous forme protone LH (acide carboxylique) et dprotone L
(anion carboxylate) ont t dtermines dans le mlange mthanol :eau =
9 :I en volumes. Les deux constantes sont dfinies par les quilibres :
Ki
[LHM] / [LH][M] , Kz
[LM] I [L][M]
Les techniques faisant appel, soit aux lectrodes slectives cations (ISE),
soit aux mesures de pH, ont t utilises pour les ligands l a et 2d (Tableau 3.1 8); les deux mthodes conduisent des rsultats trs similaires.
la
2d
log
log
log
log
Na
Rb
Constantes
de stabilit
ISE
pH
ISE
pH
Ki
K,
Ki
K,
2,7
3,4
3,3
4,4
2,7
2,2
3,O
4,5
53
2,1
1,8
2,9
24
44
5,O
2,7
3,4
3,1
42
4,2
5,5
ISE
pH
3,8
427
Lintroduction dune charge dans le ligand augmente les stabilits des

complexes de sodium et de potassium, dun facteur de lordre de 5 pour la
couronne [15-0-51 (A log K = 0,7 avec Na et 0,8 avec K + ) et de lordre de
20 pour la couronne [18-0-61 (A log K = 1 , l avec Na et 1,3 avec K + ) .
Cependant, les slectivits ne sont pas sensiblement affectes par lintroduction dune charge.
[15-0-51 : [A log K
(N:, / K - )
0,5 avec LH et 0,4 avec L.
[18-0-61 : [A log K
(K/Na
1,2 avec LH et 1,4 avec L.
Tous ces ligands lipophiles sont de bons transporteurs de cations alcalins

travers une membrane chloroformique (272). La reprsentation schmatique
de la figure 3.1 19 montre clairement que le transport du cation dans un sens
est coupl au contre-transport de H + . Les processus aux deux interfaces sont
donns dans la lgende de cette figure.
Dautres ligands lipophiles ayant deux fonctions acide sur une couronne
[18-0-61 ont t synthtiss en vue du transport de cations divalents (273,274).
Suivant le pH de la solution aqueuse dentre, un de ces ligands transporte
soit un cation monovalent (pH acide), soit un cation divalent (pH basique) (273).
356
i) Cas des cations onium

Les polythers macrocycliques du type [ 18-0-61 forment des complexes
avec NH4 et les sels dammonium primaires R-NHj+ (275-278). Avec
R-NH3+, la partie charge est fixe par le ligand,le groupe R tant situ
au-dessus du macrocycle; le mode de liaison repose sur les interactions
lectrostatiques N-HC.-O (Fig. 3.120).
ri
laI
Ibl
Figure 3.120 Interactions lectrostatiques dans les complexes des macrocycles de

type [IS-0-61 avec les sels dammonium primaires RNH, (275-278).
Dans les complexes forms par les sels RNH3+ avec les macrocycles
[ 18-0-61 substitus par des groupes latraux, les rsidus R sont vraisemblablement localiss entre les groupes X (Fig. 3.120~)avec lesquels ils peuvent
tablir des interactions (270).
Les structures aux rayons X montrent que lion ammonium est situ
au-dessus du plan moyen des atomes doxygne du macrocycle (Fig. 3.121).
Cet cart est de 1 A avec NH4+ (278a) et de 0,84 A avec CH3NH3 (278b).
(al
Figure 3.121 Structures des complexes de la couronne [18-0-61 avec le bromure
dammonium (a) et le perchlorate de mthylammonium (b). [Dapres O. Nagano et
coll., Bull. Chem. Soc. Japan, 51, 790, 1978 (278a) et K.N. Trueblood et coll., J. Am.
Chem. Soc. 104, 1355, 1982, (278b)l.
357
Cette localisation en dehors du centre de la cavit est trs gnrale avec

les cations ammonium (278b).
Les polythers macrocycliques de type [27-couronne-9] (Fig. 3.122) complexent les sels de guanidinium (279, 280). La prsence de groupes carboxylate dans le compos chiral 2 exalte les proprits complexantes : la
constante de stabilit du complexe en solution aqueuse est de lordre de
9 O00 I.mol- alors que celle de 3 est trop faible pour tre mesure (269,280a).
R = CO; +HN(CH2CH,0H13
R = CONMe,
Figure 3.122 Polythers macrocycliques de type [27-0-91 et exemples de complexes

avec un sel de guanidinium (279, 280).
Pour les sels de guanidinium substitus les constantes de stabilit dcroissent trs vite avec le degr de substitution : 450, 150, < I O I.mol-
respectivement pour les sels de mthyl-, thyl-, ttramthyl-guanidinium (280a).
La structure aux rayons X du complexe 1a confirm la bonne complmentarit rcepteur-substrat et le rseau de liaisons hydrogne dcrit dans la
figure 3.122 (280b).
j ) Introduction de sites de liaison diffrents de loxygne

Remplacement d e loxygne par lazote. La stabilit des complexes de potassium diminue fortement par suite de la substitution de loxygne par lazote
(253). Pour chaque site azot NH introduit, la constante de stabilit diminue
dun facteur voisin de 100 (253) (Tableau 3.19).
Cependant, lorsque lazote est substitu par des groupes alkyle, la

diminution de stabilit est beaucoup plus faible : elle est seulement dun
facteur 6 lorsque deux atomes doxygne de la [ 18-couronne-6] sont remplacs
par deux groupes NMe, et dun facteur denviron 8 lorsquun oxygne de la
dibenzo [18-couronne-6] est remplac par un N-nCsHI-i(265,253).
La prsence des atomes dazote entrane une solvatation plus forte du
macrocycle par liaisons hydrogne avec le solvant protique, et par consquent
une dstabilisation relative du complexe de potassium. De plus, les groupes
NH forment des liaisons hydrogne internes avec les atomes doxygne du
cycle quil faut rompre pour former le complexe. La diffrence de stabilit
entre les ligands 04(NMe)2 et O4(NH)1, log K, = 5,3 - 2,O = 3,3 reprsente
358
Tableau 3.19 Effet de la substitution de loxygne par lazote ou le soufre sur les
constantes de stabilit des drivs de la 18-couronne-6
Polyther
Type
1
1
2
2
1
2
1
2
1
A
O
NMe
O
NR~
NH
NH
NH
Log Ki
Cdans le mthanol1 Ag dans leau
O
NMe
O
O
O
O
NH
NH
NH
6,lO
5,30
5,oo
4,lO
3,90
3,20
2,04
1,63
1,15
1,60
3,3
7,8
4,34
a) Type 1 = A(CH,CH,0CH2CH20CH2CH2)iB;
Type 2 = A[CH2CH*O(o-C6H4)OCH2CH2]*B;
b) R = n-CsH,,
(Daprs H.K. Frensdorf, J. Am. Chem. Soc. 93, 600, 1971.)
lnergie ncessaire pour rompre 4 liaisons NH --- O, soit 4 kcal/mole, ou

1 kcal/mole par liaison hydrogne considre.
Remplacement de loxygne pur le soufre. Le remplacement de deux atomes

doxygne par deux atomes de soufre dans la [18-couronne-6] diminue la
constante de stabilit du complexe de potassium dun facteur lo5 (Tableau 3.19) (253, 254).
Cette forte diminution sexplique surtout par la faible affinit de S
(donneur mou) pour K + (cation dur); cela sajoutent des modifications de
la taille de la cavit, et un important changement de conformation du
macrocycle, les atomes de soufre ayant une tendance marque sorienter
vers lextrieur du cycle (281) (voir par exemple la figure 1.49 donnant la
structure du driv mono-thia du macrocycle [ 18-couronne-6]).
En revanche, dans le cas du cation argent, on observe un ordre diffrent
de stabilit des complexes en fonction de la nature des sites : O6 < O4S2 <
04(NH)2 (log K, est respectivement gal a 1,6, 4,3 et 7,8). Dans ce cas, les
interactions lectrostatiques ne sont pas prdominantes, par suite du caractre
covalent apprciable des liaisons Ag+ --- N et Ag+ --- S (253).
Cette diffrence de comportement entre les cations peut tre applique
leur extraction slective.
k) Photocontrle de lextraction et du transport ionique par couplage de

la complexation et de lirradiation
Shinkai et coll., (282) ont cherch contrler par la lumire le transport
des ions, en utilisant un ligand dont les proprits complexantes pouvaient
tre changes par irradiation (Fig. 3.123). Ils ont synthtis un bis(thercouronne) dont la photo-irradiation provoque lisomrisation de la forme
359
trans en forme cis, en esprant que la forme cis complexerait plus efficacement les gros cations alcalins que la forme trans.
(
7
Figure 3.123
Photoisomrisation dun azo-bis(ther-couronne) (282).
Ces esprances ont t effectivement concrtises. Lextraction, en prsence de ce ligand, des sels alcalins de lorange de mthyle de leau
Io-dichlorobenzne, a montr que lisomre trans-I extrait 5,6 fois plus dions
Na que le cis-I, alors que celui-ci extrait 42,5 fois plus dions K + que le
trans-I (Tableau 3.20).
I
Trans-1....................................
1 photo-irradi......................
cis- I ......................................
Na
Rb
Cs
29,6
17,l
1,3
29,O
29,3
49,6
24,l
29,9
5,3
55,2
683
36,2
La slectivit, exprime par le rapport trans/cis dextractibilit (Ext.) pour

N a + par rapport K f est de 238. Les cations Rb+ et Cs sont aussi extraits
plus efficacement par le compos cis-I, mais la slectivit est moins leve.
Le cation Na est extrait avec une stoechiomtrie cation : couronne =
1 :1, soit 2Naf par ligand bis- (ther-couronne). Les cations plus gros sont
extraits sous la forme cation :couronne = 1 :2, soit un cation par ligand
(complexe de type sandwich). Ces associations cation :couronne = 1 :1 ou
1 :2 sont totalement conformes aux constatations faites avec des therscouronnes simples (voir plus haut le tableau 3.1 I).
La vitesse de transport des cations travers une membrane est aussi
affecte par lirradiation du ligand 1; cependant la nature de lanion associ
au cation joue un grand rle (282).
360
1) Proprits complexantes des sphrants

Nous avons voqu dans la premire partie la synthse et quelques
proprits de ces composs (cf. 1"' partie 3.4.44.
Les sphrants sont des ligands macrocycliques qui possdent la particularit de prsenter la mme organisation conformationnelle que celle de leurs,
complexes (283a-c).
Le compos 1 (Fig. 3.124a) est l'archtype de la famille des sphrants; la
complexation de Li' se fait sans modification notable de la conformation du
macrocycle (Fig. 3.124b).
(aI
__f
LiCi
tH,
Figure 3.124 Structures du sphrant I et de son complexe avec le cation Li'. [D'aprs
D.J. Cram, Angew. Chem., Znt. Ed. Engl. 25, 1039, 1986, (283c)I.
Depuis la description du premier sphrant 1, en 1979, par Cram et coll.,

des dizaines de composs sont venues grossir cette classe de produits.
Nous commenterons brivement les proprits complexantes de quatre
sphrants et les comparerons aux cryptants 5 et 6 (Fig. 3.125).
36 1
Figure 3.125 Structures de quelques reprsentants (1 - 4) de la famille des sphrants.
La dtermination des constantes de stabilit des complexes des sphrants

est dlicate pour diverses raisons : a) la solubilit des sphrants est limite
quelques solvants; b) les constantes de stabilit trs fortes empchent
l'utilisation des lectrodes slectives cations ; c) l'absence de site acidobasique limine les mthodes pH-mtriques.
Diverses mthodes ont t utilises (extraction, mesures de k l et k - , ) .
La mthode d'extraction repose sur l'tude de la distribution entre DzO
et CDC13 du picrate mtallique M'Pic- (M'=Li+, Na' ...; Pic- = picrate)
en l'absence et en prsence d'un ligand (283d) d'o l'quilibre :
L
ki
M Pic
+ LM
Pic
k- I
et
[LM Pic]
[LI [M Pic]
- -
ki
k-i
Par spectroscopie UV ou RMN, les concentrations des espces peuvent

tre dtermines et la constante d'quilibre K calcule. Dans certains cas cette
constante est aussi accessible par les mesures de k, et k - , (dans CDCl3 satur
par DzO pour que les rsultats puissent tre compars ceux obtenus par la
mthode extractive). Les constantes d'quilibres K et les constantes cintiques
k, et k-1 pour les complexes des composs de la figure 3.125 sont regroups
dans le tableau 3.21.
362
Tableau 3.21 Constantes de stabilit des sphrants.

Constantes de vitesse de complexation et de decomplexition.
(Solvant : CDCI? sature par D 2 0 ; t = 2 5 C )
2,1012
4,4. IO"
4,l. IO'
3,8.105
3.105
1,9.1O-'
6.7.10 -'
$5. IO9
5,4. IO"
6,8.104
1,2.106
8,6.1 O'
2,2. IO-^
1,6.10-
(a) K en I.mole-I; (b) k , en I.mol.-'.secc'; (c) k - , en sec-'; (d) mesures effectues dans le
mthanol (283e).
(D'aprs D.J. Cram et C O L ,J. Am. Chem. Soc. 107, 3657, 1985.)
Le compos 1 forme des complexes extrmement stables avec Li+ et Na'.

Le complexe ( I , Li') est environ 5.104 fois plus stable que le complexe du
cryptant slectif pour Li+ (5) et (1, Na') environ IO2 fois plus stable que le
complexe du cryptant slectif pour Na' (6).
Le sphrant 2 est lgrement plus petit que I : - la diminution de K pour
(2, Li')
s'explique par une moins bonne distribution des sites
d'interaction, - la diminution de la taille de la cavit se rpercute fortement
sur la constante de stabilit avec Na'.
Le sphrant 3 a une cavit plus grande d'o une meilleure complexation
de Na' que de Li'.
Les diffrences subtiles entre les sphrants I, 2. 3, entranent d e notables
variations de la slectivit L i + / N a + (600 avec I ;
360 pour 2; 1/120 pour
3 ) . Ces ligands sont trs spcifiques pour Li+ et N a + : d'autres cations tels
que K + , Rb', CS+,Ca", Mg2+ ne forment pas de complexes dtectables par
la mthode de dtermination utilise. I1 s'ensuit que, pour I par exemple, la
slectivit N a + / K + est estime suprieure 10"'.
Notons enfin que l'absence d'un seul groupe OCH3 dans le sphrant I
(compos 4 ) affecte normment le pouvoir complexant du ligand correspondant : une diminution d'environ 10'" est observe tant pour Li+ que pour
Na'.
La comparaison du sphrant I son analogue ouvert 7 rvle de faon
magistrale que, du point de vue d e la complexation, l'effort synthtique
accompli pour obtenir 1 est payant. Les stabilits des complexes de I avec
363
Li et N a + sont respectivement environ 10 et 10 fois plus grandes que

celles observes avec 7. Ces diffrences illustrent bien linfluence de la
prorganisation du ligand, concept sur lequel Cram a particulirement mis
laccent (283c); les mmes proccupations ont videmment guid llaboration des cryptants (162). Le compos ouvert 7possde, du fait des rotations
aises autour des liaisons Ar-Ar et CH30-Ar de multiples possibilits
conformationnelles (plus de mille selon Cram). La conformation assurant un
entourage octadrique du cation complexer est donc hautement improbable
et nergtiquement difficilement accessible (dformation des angles, rpulsions intra-ligand). Plus faciles atteindre sont des conformations assurant
une bonne disposition de deux ou trois sites de complexation, mais le type
dinteraction qui en rsulte est videmment peu efficace do une stabilit
faible des complexes ( < 2,5.104). I1 faut ajouter que la conformation ouverte
de 7 permet une solvatation importante des groupes OCH,; dans le bilan
global, cette solvatation a une contribution ngative au processus de complexation.
Contrairement au compos 71e sphrant 1 est hautement structur, et sa
mobilit conformationnelle est trs limite; ltat libre la cavit est dj
prsente et de dimension bien adapte aux cations Li+ et Na+ complexer;
les sites OCH3 ne sont pas solvats; les rpulsions intra-ligand existent et ne
se dvelopperont donc pas lors de la complexation. Toutes ces caractristiques expliquent les proprits complexantes exceptionnelles de ce compos
et de ses analogues.
Les constantes cintiques k l et k-i mritent un commentaire. Pour la
majorit des sphrants tudis (Tableau 3.21 et aussi ceux de la rfrence 283d) les constantes de vitesse de complexation ki se situent dans un
intervalle troit (de 7,5.104 1,2.106 I.mol-.sec-). I1 nen est pas de mme
pour les constantes de vitesse de dcomplexation k-I qui couvrent une
10-I2 sec-]. I1 ressort de ces constatations que les
gamme allant de
constantes dquilibre K sont essentiellement gouvernes par les constantes
de vitesse de dissociation k - , des complexes. En consquence la courbe log
k - I en fonction de log K, obtenue partir des constantes mesures pour
divers sphrants, est proche dune droite (283d).
Lanalyse des processus de complexation et de dcomplexation permet
dexpliquer les valeurs de ki et k - I. Lors de la complexation, le cation solvat
sapproche du ligand qui lui prsente une zone essentiellement lipophile (les
atomes doxygne tant tourns vers le centre de la cavit); le cation doit donc
franchir cette barrire lipophile et se dsolvater avant de pntrer dans la
cavit. Lors de ces phases dapproche et de franchissement de la barrire
lipophile, la nature et la disposition des sites de liaison lintrieur de la
cavit ne jouent pas un grand rle, ce qui explique que ki soit relativement
constant quel que soit le sphrant considr. I1 en va tout autrement lors de
la dcomplexation; si la cavit est bien adapte au cation, si les sites
dinteraction sont bien disposs (donc fortement liants) il est vident que le
cation aura de grandes difficults franchir la barrire lipophile menant vers
lextrieur, dautant plus que celle-ci limite fortement la participation du
solvant au processus de dcomplexation. On comprend donc aisment les
364
grandes diffrences de k - I et pourquoi K est contrle par la dissociation du

complexe.
m) Stabilit des complexes forms par les macrocycles naturels

Les constantes de stabilit de quelques antibiotiques naturels sont regroupes dans le tableau 3.22. Les trois premiers composs (nonactine,
monactine, valinomycine) prsentent une forte slectivit K + / N a + , surtout
la vaiinomycine ( - io4).
Tableau 3.22 Constantes de stabilit des complexes de macrocycles naturels.
Comparaison avec des couronnes 118-0-61. (Solvant : MeOH)
Ligands
Nonactine'"' ..............................
Monactine'"' ..............................
VaIinomycine'b' ........................
Enniatine B'b' ..........................
[I 8-0-6]'b' .............................. :...
B [ 18-0-6]'b' ..............................
DB [I 8-0-6fb'..........................
4,90
k
Log
cs+
2,91
3,15
4,41
2,34
4,19
3,66
3,55
1,I2
2,15
3,34
2,93
1,04
5,35
4,28
Ba2+
- Temprature de mesure : (a) = 300C; (b) = 25oC.

- Les constantes de stabilit de ce tableau proviennent de deux revues cites dans la rfrence
-
(284).
Les formules des quatre antibiotiques sont donnes dans les figures 2.5 et 2.32.
Avec les cations plus gros, Rb+ et CS+,ces ligands forment des complexes
dont les stabilits sont proches de celles observes avec K + (les slectivits
K + / R b + et K + / C s + sont donc faibles).
Ces trois antibiotiques se caractrisent par la grande taille du macrocycle
(32 atomes dans le cycle pour les nactines, 36 pour la valinomycine); les
structures aux rayons X des complexes (Fig. 2.1 1-2.12, 2.34-2.35) montrent
que le ligand s'enroule autour du cation. Cet agencement permet d'expliquer
la trs forte slectivit K'/Na'
de ces antibiotiques ainsi que leurs faibles
slectivits K'/Rb+ et K+/Cs'.
Pour complexer efficacement le cation N a f (c'est--dire atteindre des
distances Na'-.O optimales pour de bonnes interactions, et ceci avec tous
les sites donneurs) le ligand doit se contracter trs fortement; ce processus
est limit par des facteurs striques, ce qui entrane une faible complexation
de Na'. Pour complexer les cations plus gros (Rb', Cs') le ligand doit
s'ouvrir lgrement; cette opration n'entrane aucune gne strique importante, ce qui explique que les constantes de stabilit restent fortes avec ces
cations. (voir la discussion sur les structures des complexes de nactines
page 244). En ce qui concerne les slectivits, il est utile de noter que, dans
365
les systmes biologiques, seule la slectivit K + / N a t est importante car les

cations Rb' et Cs' ne sont prsents dans la nature qu' des concentrations
trs faibles et, de ce fait, n'interfrent pas avec K + ; les faibles slectivits
K'/Rb+ et K t / C s + sont donc sans consquences pratiques.
L'enniatine B (cycle 18 atomes) forme des complexes relativement peu
stables et aucune slectivit notable n'est observe. Les proprits de cet
antibiotique se rapprochent (avec des stabilits cependant plus faibles) des
couronnes [ 18-0-61.
Une autre particularit est relever avec les trois premiers antibiotiques :
ils manifestent tous une forte slectivit K + / B a 2 + .Ceci n'est le cas ni pour
l'enniatine B ni pour les couronnes [18-0-61, qui forment des complexes de
stabilits comparables avec K t et Ba2+. Les facteurs qui contrlent la
slectivit M + / M 2 + seront discuts plus loin.
3.3.5 Stabilit et Slectivit des cryptates, complexes macrobicycliques

a) Ligands diaza-polyoxa-macrobicycliques :cryptates de cations alcalins
et alcalino-terreux.
Les constantes de stabilit des cryptates ont t dtermines dans l'eau et
le mlange MeOH :H20(95 : 5 ) l'aide d'une mthode pH-mtrique, et, dans
le mthanol, au moyen d'lectrodes slectives cations (Tableau 3.23).
Les cryptates des cations alcalins sont parmi les complexes les plus stables
connus (162, 163, 265, 269).
Tableau 3.23 Constantes de stabilit de cryptates (log Ks. Solvant : HtO)
--r--lNa'
0,95
Rayondela
Li'
Ligand
cavit (A)
0,60
[ 1.1.11
0,5
2,2
[2.1.1]
12.2.11
[2.2.2]
[3.2.2]
[3.3.2]
[3.3.3]
03
5,5
3,2
1,1
1,4
1,8
2,1
2,4
2,5
5.40
<2
<2
3,9
1,65
<2
<2
<2
<2
Rayon ionique (A)

Rb'
Cs'
Ca2+
K'
1,33 1,48 1,69 0,99
-
<2
3,95
5,4
2,2
<2
< 2
<2
2,55
435
2,05
<2
<2
<2
2,O
<2
<2
2,5
<O,l
<0,5
6.95
4,4
2,O
2,o
<2
(D'aprs J.M. Lehn, Structure and Bonding, 16, 1, 1973.)
Ces fortes stabilits peuvent tre attribues aux facteurs suivants :

- maintien de la structure du ligand,
- obstacle la solvatation du cation,
- prarrangement partiel des sites de liaison.
366
Les plus fortes stabilits sont observes pour les cryptates [Li+ c 2.1 .l]
[Na+c2.2.1] et [ K + ~ 2 . 2 . 2 ]ce
, qui correspond chaque fois une complmentarit des tailles de la cavit et du cation.
Les ligands de type rigide comme les [2.1.1], [2.2.1] et [2.2.2] prsentent un
pic de slectivit pour le cation le mieux adapt, alors que les ligands plus
flexibles comme le [3.2.2] et les cryptants plus grands ont une slectivit en
plateau. Dans ce dernier cas, la discrimination est bonne entre Na+ et K + ,
mais la stabilit est peu prs la mme avec K + , R b + , CS'. Les deux types
de slectivit sont bien visibles dans la figure 3.126.
IO
M/W
t.
5 ;
12 2
i';
Il
I'\
O L
Li' No+
K f Rb+CCr'
Figure 3.126 Constantes de stabilit des cryptates des cations alcalins (solvant :
mthanol/eau 95/5 : M/W ou mthanol : M) (162, 163, 265, 269).
Le phnomne de slectivit en plateau est analogue celui des complexes

des antibiotiques macrocycliques et des rcepteurs membranaires.
Ce type de slectivit est, comme nous l'avons vu, suffisant pour les
systmes biologiques car la seule discrimination ncessaire est N a + / K + , ces
deux cations alcalins tant les seuls abondants dans la nature. Cette slectivit
est facilement accessible pour diverses raisons :
- ces deux cations prsentent une grande diffrence de rayon ionique
((435 4;
-
une complexation suffisante de K + peut tre obtenue avec une cavit

polaire non charge, de structure peptidique par exemple, peu rigide
et assez grande pour K + , qui rsistera beaucoup mieux une
contraction pour s'adapter N a + , qu' une expansion pour complexer
Rb+ et Cs', peu abondants;
la solvatation joue aussi un rle dterminant, le cation sodium dont
l'enthalpie libre de solvatation est plus grande que celle de Kf
367
(denviron I 8 kcal.mo1-) est beaucoup plus difficile dsolvater que

K+ par un ligand non charg.
La forte slectivit des cryptants rigides vis--vis des cations volumineux
rsulte de leur structure plus connecte et dordre cyclique plus lev que les
rcepteurs biologiques.
Lorganisation du ligand est la pierre angulaire de la chimie de la
reconnaissance molculaire. Nous en avons vu les rsultats spectaculaires
dans les sphrants (voir figure 3.125 les composs I et 7); nous avons voqu
feffer macrocycfique que nous rappelons dans la figure 3.127. Dans les
cryptants, un effet analogue existe : les composs 3 et 4 (Fig. 3.127) possdent
le mme nombre de sites dinteractions, mais dans 3 une des branches nest
pas connecte, ce qui entrane pour ce compos une diminution de stabilit
dun facteur de lordre de 10 par rapport au cryptant 4.
AioqK,
12-1)
Figure 3.127
-5
-L
(4-31
Effets macrocyclique et macrobicyclique (ou effet cryptate) (265).
Laugmentation de stabilit qui se manifeste en passant de 3 4 est

lexpression de leffet macrobicyclique ou effet cryptate (265).
b) Ligands polyaza-polyoxa-macrobicycliques : Cryptates de cations de

transition et de cations toxiques lourds
Stabilit des complexes. Les complexes des cryptants [2.2.2], [2.2.1] et [2.1.I]
avec les mtaux de transition sont relativement peu stables, mais ils sont trs
stables avec les cations lourds tels que Pb2+ et Cd2+ (163, 265, 285).
Alors que les cations (( durs )) alcalins et alcalino-terreux sont fortement
lis aux sites polaires et riches en lectrons, les sites azots et soufrs, plus
(( mous )), favorisent la liaison avec les cations des mtaux de transition et
368
du groupe B. Une srie de cryptants a t synthtise dans lesquels un certain

nombre datomes doxygne des cryptants [2.2.2] et [2.I . 11 sont remplacs par
des atomes dazote (Fig. 3.128), et leurs proprits complexantes ont t
examines (286).
Macrobicycles analogues aux cryptants [2.2.2] et [2.2.1] dans lesquels

certains atomes doxygne ont t remplacs par des atomes dazote (286).
Figure 3.128
Les constantes de stabilit des complexes de mtaux alcalins et

alcalino-terreux des ligands 1 4 sont infrieures celles des complexes
correspondants des cryptants 5 et 6. Dans la srie des cryptants drivs du
[2.2.2] les stabilits des complexes dcroissent trs rapidement (Fig. 3.129),
tout particulirement dans le cas du compos 3.
.;22 I S 1
, O l N M e I I I
,/
1
2 i
O8
-
L\+
10
L
12
14
16r,iii
I
I
N I
KI
RC C s
21L O L L
10
Mqf
Ca
12
li
16r,IHl
1
-
8;
Ba
Figure 3.129 Variation des constantes de stabilit des cryptates des cations alcalins
et alcalino-terreux suivant le nombre datomes dazote dans les chanes. Avec le

macrobicycle 4NMe (3) les complexes avec Na+ et Rb ont des stabilits trop faibles
pour tre mesures (286).
369
Les cations des mtaux de transition forment les complexes les plus stables
avec le ttraaza-cryptant 4 analogue du [2.1.1]; les drivs polyaza I - 3 du
[2.2.2] dont les cavits sont trop grandes donnent des complexes moins stables
avec ces cations.
Dans le cas des complexes des mtaux de transition et des mtaux lourds,
la stabilit est lie au nombre datomes dazote et la taille de la cavit : elle
augmente avec le nombre de sites azots, les effets du premier ou des deux
premiers sites introduits tant les plus importants; les petits cations Co2+,
Niz+,Cuz+,Zn2+forment des complexes nettement plus stables avec le ligand
4 qui a une petite cavit quavec les ligands 1 3 dont les cavits sont trop
grandes. Les ligands 1 - 4 forment tous des complexes trs stables avec les
cations lourds C d z + , Pb2+, Hgz+ (Fig. 3.130).
Figure 3.130 Constantes de stabilit pour les complexes forms par les cryptants 1
6 avec les cations C o 2 + ,Ni2+,Zn2+,Cd2+,Cu2+,Pb et Hg2 (286).
Slectivit de la complexation. Les slectivits voques jusquici concernent

principalement les cryptates dune mme famille de cations (alcalins, alcalino-terreux, de transition). En vue de diverses applications, il est intressant
de comparer les slectivits entre cations de familles diffrentes, et dapprcier linfluence de la structure du ligand sur ce type de discrimination.
La slectivit de la complexation, cations a mous /cations a durs n
augmente avec le nombre de sites azots dans les ligands; quelques exemples
permettent de chiffrer cette volution (286).
Slectivit thallium/potassium. Dans ltude dun certain nombre de systmes
biologiques, K + a t remplac par T1+ qui est habituellement li plus
nergiquement et constitue une sonde trs utile pour les spectroscopies UV
370
et RMN. En outre, Tl+est trs toxique et sa complexation spcifique prsente

beaucoup dintrt. Les slectivits de complexation T l + / K + sont respectivement de 130, 630, 250 et 8 pour les ligands 1, 2, 3 et 5 (voir Fig. 3.128). La
transformation de 5 en 2 par introduction de 2 sites N-CH3 augmente donc
la slectivit dun facteur voisin de 80.
Slectivit cadrnium/zinc et cadrnium/calcium. Le dveloppement industriel
entrane une grande utilisation et une importante dissmination de mtaux
lourds trs toxiques (plomb, mercure, cadmium, etc) do des intoxications
aigus ou chroniques, et la ncessit de disposer dun arsenal de mdicaments
adquats. Le principal inconvnient des agents chlatants utiliss actuellement en chlatothrapie contre les empoisonnements au cadmium, au plomb
et au mercure (acide thylnediaminettractique, D-pnicillamine, dimercapto-2,3 propanol- 1) est leur faible slectivit. Cet aspect devrait pouvoir
tre grandement amlior par lutilisation de ligands plus spcifiques comme
les cryptants par exemple; en effet, une rgle imprative est prendre en
considration : les composs intressants pour le traitement des empoisonnements par les mtaux lourds doivent complexer trs fortement Cd2+, Hg2+
et Pb2+,et beaucoup moins les cations biologiquement importants, Na, K,
Mg, Ca2+, Zn2+, pour viter de G laver n lorganisme et dliminer ces
prcieux cations.
Nous illustrons cette dmarche avec le cadmium. Le cation Cd2+ est
beaucoup plus gros que Zn2+ mais de la mme taille que Ca2+.Dautre part,
Cd2+ et Zn2+ prfrent les sites azots aux sites oxygns, ce qui nest pas
le cas de Ca2+.Ainsi, le cryptant le plus efficace devrait avoir une cavit trop
grande pour Zn, et assez de sites azots pour favoriser fortement Cd2+ par
rapport C a 2 + .
Les ligands 2 et 3 (Figs. 3.128, 3.130) prsentent les caractristiques
ncessaires et manifestent effectivement des slectivits trs leves, respectivement IO6 et lo4 pour Cd2+/Zn+, lo8 et lo9 pour Cd2+/Ca2 (286).
c) Cryptants lipophiles. Contrle de la slectivit M/Mi

Comme nous lavons dj signal (voir Tableau 3.22), la grande majorit
des macrocycles ionophores naturels complexent plus fortement K + que Ba2+
(la comparaison des stabilits des complexes de ces deux cations est lgitime
car leurs rayons ioniques sont trs voisins, 1,33 A et 1,35 A). Une tude trs
dtaille de Simon et coll. a mis en relief le rle de la lipophilie de ces
antibiotiques dans le contrle de la slectivit M2/M+ (287a).
3(X=CH21
4 (X=Ol
Figure 3.131 Cryptants lipophiles (I - 3) (287~).
37 1
Les cryptants lipophiles 1 3 (Fig. 3.131) permettent, laide de ligands

synthtiques, dtayer ces conclusions (dans certaines limites comme nous le
prciserons plus loin).
Notons que la lipophilie du ligand et de ses complexes joue un rle trs
important, notamment pour le transfert des cations travers les membranes
lipidiques. La lipophilie dun ligand peut tre estime par les incrments de
lipophilie de Hansch (287b). La constante hydrophobe nx pour un substituant
X est donne par la relation :
nx = log Px - log PH
PX et PH sont respectivement les coefficients de partage du compos RX et
dun compos de rfrence RH dans le mlange octanol-l/eau.
La lipophilie et lpaisseur des composs de la figure 3.131 sont donnes
dans le tableau 3.24.
5
4
I
2
3
Ligand
[2.2. NCH,]
[2.2.2]
[2B.2.2]
[2B.2B.2]
[2.2.C8]
Valinomycine
Enniatine B
Epaisseur(A)
3,7
491
4,25
4,4
4,2
67
5,5
Lipophilie log P
+ 0,5
+ 0,5
+ 1,7
+ 2,8
+ 3,5
+ 2,o
+ 3,7
a) Calcule partir des volumes de Van der Waals des atomes ou groupes constitutifs du ligand
(1 62).
(Mme source que celle du tableau 3.23.)
On note : a) que les composs 5 et 4 sont peu lipophiles; b) une

augmentation rgulire de log P dans le sens 4 < 1 < 2 < 3; c) que les
composs 2 et 3 ont une lipophilie comparable celle des antibiotiques
naturels.
Influence d e lpaisseur du ligand et du nombre d e sites dinteraction sur la
slectivit cation bivalent/cation monovalent
Effet de couche : La dtermination des fonctions thermodynamiques (AG,
AH, AS) associes au transfert dun ion de ltat gazeux ltat de solution
est complexe (287a). La mise en place de la premire couche de solvatation
saccompagne de multiples interactions (ion-diple, ion-diple induit, forces
de rpulsion, etc.) que nous ne dtaillerons pas. Nous nous intresserons plus
particulirement ltape de transfert de lion solvat de ltat gazeux ltat
de solution :
372
Lors de ce transfert se crent des interactions entre le cation et la deuxime

couche de solvatation. Lnergie mise en jeu lors de ce transfert est donne
par la relation de Born :
AGe
-Z2 e2
2a
(1
->
1
E
dans laquelle : Z est la charge de lion; E la constante dilectrique du solvant

(78,3 dans le cas de leau); a reprsente la somme du rayon du cation (r,) et
de lpaisseur de la premire couche de solvatation (s) soit a = rc+s. Dans
le cas dun complexe le terme s peut aussi tre lpaisseur du ligand, car nous
avons vu que, lors de la complexation dun cation, le ligand remplace la
Dremire couche de solvatation. La figure 3.132 reprsente le processus de
complexation du cation
0
/O\
(al
(bl
Figure 3.132 Reprsentation schmatique de la complexation dun cation par un

ligand; lloignement de la couche de solvatation du complexe (b) dpend de
lpaisseur du ligand.
On voit clairement que dans le cas dun cation en solution (Fig. 3.132a)
la distance cation-deuxime couche de solvatation est impose par la nature
du cation et du solvant; dans le complexe (Fig. 3.132b) cette distance dpend
de lpaisseur s du ligand. Suivant la valeur de s, la deuxime couche de
solvatation sera plus ou moins loigne du cation. Lloignement de la
deuxime couche de solvatation (augmentation de a) entrane une diminution
de la contribution de AGe au bilan nergtique global de la raction, do
une diminution de la stabilit du complexe. Cependant, cause du terme Z2
cette diminution sera plus marque pour les cations divalents que pour les
cations monovalents. Lpaisseur du ligand permet donc de contrler la
slectivit M ~ + / M + .
Les cryptants 4, 1, 2 de la figure 3.131 ont le mme nombre datomes dans
les chanes et prsentent une lipophilie croissante : 4 < I < 2 (Tableau 3.24) (287c). Lvolution de la slectivit Ba2+/KCest donne dans le
tableau 3.25.
Laddition dun premier cycle benznique au cryptant [2.2.2] dans I
naffecte pas beaucoup la slectivit Ba2+/K+, probablement parce que
lapproche du solvant dun ct du systme bicyclique nest pas gne;
373
Tableau 3.25 Constantes de stabilit de cryptates lipophiles

(log K,) solvant : mthanol-eau 95-5
Ligand
(41
(1)
(2)
(3)
(5)
Nonactine
K ..........
Ba2+........
9,45
11,5
110
9,05
I1,05
8,6
83
Ca. 1
4,35
< 2,o
1 / > 220
4,38
6,67
200
396
1,7
1/80
Ba2/K+
1O0
cependant la prsence de 2 noyaux benzniques diminue fortement ce

rapport : les stabilits des cryptates de Ba2+ et de K+ deviennent gales avec
2. Linfluence de lpaisseur du ligand est ainsi mise en vidence.
Plusieurs remarques simposent cependant. Lintroduction de noyaux
aromatiques dans les chanes du [2.2.2] entrane, en plus de laugmentation
de la lipophilie, divers changements : a) la basicit des atomes doxygne
fixs sur les noyaux aromatiques est plus faible, ils sont donc moins
donneurs; b) la rotation autour de la liaison carbone-carbone dans O-C-C-O
est empche quand elle est intgre dans le systme aromatique: les deux
atomes doxygne ont donc une configuration cis; il en dcoule une
diminution de la taille du macrobicycle et une souplesse conformationnelle
limite, cest--dire une difficult modifier la taille de la cavit en fonction
du cation complexer (287d).
Une tude rcente et plus complte rend bien compte de leffet des
diffrentes modifications quamne lintroduction de noyaux aromatiques
(287e). En ce qui concerne la slectivit B a z f / K + les mmes tendances que
celles dcrites plus haut sont observes (Tableau 3.26). Dans cette tude,
comme dans celle faite dans le mlange mthanol-eau, on constate que les
complexes du cryptant 2 avec Ba2+ et K + ont des stabilits comparables.
Tableau 3.26 Constantes de stabilit de cryptates lipophiles

(log K,) solvant mthanol (287e)
4
I
2
[2.2.2.]
[2,.2.2.]
[2,.2,.2]
K, [2.2.2]
KS [2BB1
Na+
K+
7,97
7,50
7,60
2
10,49
9,21
8,74
Rb+
Caz+
S?+
Ba2+ Ba2/K
9,lO
7,19
5,91
1550
8,16
7,04
5,96
160
11,75
10,32
8,83
830
12,9
10,99
8,85
- 55 -
- 11 200
260
60
-I
(Daprs H.J. Buschmann, Inorg. Chim. Acta, 134, 225, 1987.)
La diminution de la taille de la cavit dans le compos dibenzo 2, rend

ce ligand plus apte complexer les petits cations; de ce fait, les diminutions
de stabilit avec N a C et, dans une certaine mesure, avec Ca2+sont plus faibles
314
que celles constates avec les ions plus gros. Dans les complexes [Na+C 21
et [Ca C 21 les effets destabilisateurs (lipophilie, moindre pouvoir donneur)
sont compenss par la bonne adquation de la taille du cation avec la taille
de la cavit.
Limportance de la seconde couche de solvatation a t mise en vidence
par des mesures calorimtriques qui ont permis de calculer AG, AH, AS pour
les complexes des cryptants 4, I, 2 avec K + et Ba2+(287e).
Pour les complexes de ces ligands avec K+, les enthalpies et entropies de
complexation varient faiblement (Tableau 3.27); AH et AS contribuent tous
les deux la diminution de stabilit, relativement faible, qui accompagne
laugmentation de la lipophilie.
Tableau 3.27 Slectivit Ba*+/K+.Paramtres thermodynamiques
(AG, AH, TAS, en kcal.mol - I ) pour les cryptants 12.2.2.1, 128.2.2.1, 12B.2B.21.
Solvant : mthanol, t = 250C (287e)
4,73
1,O6
5,15
2,OS
7,95
4,02
(Mme source que celle du tableau 3.26.)
En revanche, pour les complexes avec Ba2+,cest le terme enthalpique qui

est dterminant, alors que lentropie varie faiblement. La forte diminution de
AH dans le cas de [Ba2+C 21 sexplique par la perturbation de la deuxime
couche de solvatation. Celle-ci peut tre apprcie en calculant, pour chaque
ligand, la diffrence TAS&+ - TASK+(Tableau 3.27). La diffrence de 4,73
kcal.mol- avec le ligand [2.2.2] indique que la complexation de Ba2+ libre
quatre molcules deau de plus que la complexation de K + par ce ligand, en
accord avec le fait que Ba2+est plus solvat que K + . Avec le compos [2&?.2]
la diffrence (5,15 kcal.mo1-) est sensiblement identique; un noyau aromatique ne perturbe que faiblement la solvatation. Avec le compos dibenzo la
diffrence de TAS est nettement plus importante (7,95 kcal.mo1-) ce qui
correspond, par rapport aux cas prcdents, la libration de deux molcules
375
deau supplmentaires; celles-ci ninteragissent donc plus avec Ba, do la

forte diminution de AH (287e).
Nombre de sites de complexation : La suppression de deux atomes doxygne dans le cryptant [2.2.2] et leur remplacement par deux groupes
mthylne conduit au macrobicycle 3 (voir Fig. 3.131). Lpaisseur de ces
deux ligands est peu prs la mme, mais la lipophilie de 3 est nettement
plus grande que celle de 4 (voir Tableau 3.24). Le remplacement de 2 atomes
doxygne dun pont par 2 atomes de carbone diminue normment la
stabilit des cryptates (Tableau 3.25). A cause de leurs charges doubles, les
complexes des cations alcalino-terreux sont beaucoup plus dstabiliss que
ceux des cations alcalins. I1 en rsulte une inversion de la slectivit Ba2+/K+
dun facteur suprieur lo4. La comparaison des constantes de stabilit pour
3 et 5 montre que la forte dstabilisation du complexe de baryum de 3 est
due sa structure de cryptate: les 3 ponts du ligand bicyclique isolent le
cation du solvant beaucoup plus efficacement que le macrocycle 5, o
lapproche du solvant vers le cation peut avoir lieu par le haut ou par le bas
de la couronne. Ds lors, les cations des complexes du ligand 5 peuvent
complter leur couche de solvatation par des molcules de solvant, donnant
un rapport Ba2+/K+ voisin de celui du cryptant 4(287c).
d) Eflet de la taille du ligand sur le potentiel rdox

Comme nous lavons dj signal avec les spulchrates (voir la discussion
de la figure 3.61), la taille du ligand influe sur le potentiel doxydo-rduction
dun couple M+/M(-)+.
Le potentiel rdox du couple Eu3+/Eu2+ augmente respectivement de
190 mv et de 400 mv par complexation du mtal par les cryptants [2.2.1] et
[2.2.2] (288a). Ces rsultats indiquent une forte stabilisation du degr doxydation 2 (les valeurs log Eu2+/Eu3+sont gales 3,4 avec le [2.2.1] et 7,l avec
le [2.2.2]). Cette stabilisation peut tre interprte par une augmentation
significative du rayon ionique de leuropium par rduction ltat Eu2+,
conduisant une meilleure adaptation la cavit des cryptants, et galement
la ncessit dune plus forte dsolvatation pour complexer Eu3+, trs
fortement hydrat. Lapplication aux terres rares des proprits complexantes
des thers-couronnes et des cryptants a t trs largement tudie (288b).
e) Thermodynamique de la complexation par les cvptants

Les enthalpies et les entropies de complexation de divers cations par des
ligands macrocycliques et macrobicycliques dans leau ont t dtermines
(285a, 289).
Quelques exemples sont donns dans le tableau 3.28. Pour les complexes
avec K + on note dans tous les cas que leur stabilit est dorigine enthalpique,
le terme entropique tant toujours dfavorable.
Un changement dentropie ngatif par complexation peut provenir du
rarrangement de la structure de leau autour du cation complex. La
formation dun cryptate transforme un petit cation minral en gros cation
376
Tableau 3.28 Enthalpie libre, enthalpie et entropie de complexation.

Solvant H20, temperature 25oC
Cation
Ligand
Li+
[2.2.IIb
- AGc
3,4
- AHc
0,O
TAS,
[2.2.2Ib
+ AS,
- AGc
- AH,
TAS,
AS,
[18-C-6] - AG,
- AHc
TAS,
AS,
3,4
11,4
Na+
7,2
5,35
5,4
6,8
1,85
- 1,4
- 4,l
62
5,3
7,4
- 2,l
-7
72
11,4
- 4,2
- 14,l
28
62
- 3,4
- 11,4
Rb+
Ca
3,45
5,4
-
1,95
- 6,5
5,9
11,8
- 5,9
- 19,8
9,5
2,9
6,6
22
6
0,2
5,8
19,5
Sr2+
I0,O
6,1
3,9
13,l
I0,9
10,3
0,6
2
3,7
3,6
O,]
0,3
Ba2+
8,6
6,3
2,3
7,7
12,9
14,l
- 1,2
- 4,0
5,3
7,6
- 2,3
- 7,7
a) AGc, AH,, TAS, en kcal/mol; AS en units entropiques.

b) (Daprs J.M. Lehn et coll., Helv. Chim.Acta 59, 1099, 1976.)
c) (Daprs R.M. Izatt et coll., J. Am. Chem. Soc. 98, 7620, 1976.)
organique hydrophobe dont leau de solvatation est plus structure (290).

Si on prend le cation NBu4+ comme modle de cation hydrophobe,
une estimation des changements dentropie pour le processus M + + NBu4+
est donne par la diffrence entre les entropies de transfert de M + et NBu4+
dans leau. Ainsi, elle est de -24 u.e. pour K + NBud, K + tant
c dstructurant H ( structure-breaking ) et NBu4 G structurant )) ( structure-making ) (291). Un autre facteur peut contribuer la diminution de AS,
savoir la perte de degrs de libert du ligand lors de la complexation.
Slectivit des cryptates. Les enthalpies de complexation des cryptates

prsentent des pics de slectivit et, peu prs, les mmes courbes de
variation en fonction du cation que leurs enthalpies libres (Fig. 3.133). En
revanche, les entropies de complexation prsentent toujours la mme squence ; elles deviennent rgulirement moins positives ou plus ngatives
quand le cation devient plus gros ou plus faiblement charg, ce qui est en
accord avec le gain dentropie plus lev attendu pour des petits cations
forte densit de charge, dont les entropies dhydratation sont grandes (289).
Les pics de slectivit observs dans les constantes de stabilit des
cryptates sont donc essentiellement dorigine enthalpique. Cependant avec les
petits cations (Li+, Ca*+) la contribution entropique est importante
([Ca2+ c 2.2.11) voire dterminante ([Li+ c 2.2.11, [Ca2+ c 2.2.2]), le terme
enthalpique tant voisin de zro dans ces deux complexes.
La slectivit M 2 + / M + est compltement diffrente en termes denthalpie
libre et en termes enthalpiques seuls. Alors que les cryptates de cations
divalents sont beaucoup plus stables que ceux des cations monovalents de

-AGc kcai I
-AH=
<I
I,
16
%%.
..x..
221
u.....
377
. +20
.+lo
.O
Figure 3.133 Enthalpies libres -AG, (ligne continue), enthalpies -AHc (ligne interrompue), et entropies + ASc (pointill) pour la formation des cryptates de cations alcalins
et alcalino-terreux, avec les ligands [2.2.1] et I2.2.21, dans leau 25oC (289).
rayon analogue, leurs enthalpies de complexation sont comparables ou plus

faibles de sorte que les slectivits enthalpiques M*+/M+ peuvent tre
inverses.
Effet d e compensation enthalpie-entropie. Diffrentes tudes ont montr que
pour un ligand donn la stabilit (-AG) des complexes forms avec
diffrents cations tait le rsultat dune compensation enthalpie-entropie
(292a, b). Ce phnomne sobserve aussi dans les cryptates. Ainsi dans le cas
du cryptant [2.2. I] les complexes avec Li et Rb+ ont des stabilits voisines
mais dorigines diffrentes (Tableau 3.28). Avec Li+, -AH = O et TAS
(favorable) est gal +3,4 kcal/mol.; avec Rb la forte enthalpie
378
-AH = 5,4 kcal/mol. est compense par un terme entropique dfavorable,

TAS = - 1,95 kcal/mol. La mme observation peut tre faite avec les cations
alcalino-terreux, laugmentation de - AH en passant de Ca2+ Ba2+ est
compense par une diminution de TAS. Comme on peut le constater les
mmes volutions se produisent avec les complexes du [2.2.2].
En tudiant tous les rsultats de la littrature h o u e et coil. ont pu tablir
quune relation linaire existait entre TAS et AH (292c). Pour chaque type
de ligand (glyme, podant, ther-couronne, cryptant, antibiotique macrocyclique) la droite TAS=f(AH) a une pente a caractristique (Fig. 3.134).
EC
(a=0.76>
,y
,I
p
ia=0.86)
-15
I
-25
-20
-15
-10
-5
AH
kcal*moi-
Figure 3.134 Courbes TAS
= f(AH) pour les cryptants (C), thers-couronnes (EC)

et podants (P). Les trois droites de rgression ont t obtenues partir des rsultats
exprimentaux des trois types de composs (respectivement 39, 207 et 23 points pour
C, EC et P). Les complexes, forms avec une grande varit de cations, ont t
considrs : alcalins, Ca2+,S?+, Ba, Ag, Pb2+,Tl, NH,, Hg, Co2+,Eu3, Cd2+,
etc. Note : moins de 5 % des complexes prsentent des carts trs importants par
rapport aux droites moyennes (292c).
Les trois droites reprsentes concernent les podants (P), les systmes
macrocycliques (EC) et les cryptates (C). On remarque que la contribution
dfavorable (TAS < O) du terme entropique diminue dans le sens P > EC > C.
Cette volution est attribue la prorganisation du ligand; en effet un
systme acyclique doit rduire considrablement ses degrs de libert pour
adopter la conformation pseudo-cyclique prsente ltat de complexe. Cette
diminution des degrs de libert est videmment moins importante dans le
cas dun compos macrocyclique et a fortiori dans un ligand bicyclique,
systmes dans lesquels la conformation et la disposition des sites dinteraction
sont plus proches, dans ltat libre, de celles de ltat complex. Dans tous
les cas (P, EC, C) on peut de plus relever que pour AH = O le terme TAS est
379
positif, la formation dun complexe tant alors due une contribution

entropique TAS > O (voir deux exemples dans le tableau 3.28).
f) Applications de la slectivit de la complexation des cations par les

cryptants macrobicycliques
La rcupration et la purification des mtaux dans les dchets prennent
de plus en plus dimportance, cause des problmes de pollution et de
laugmentation des prix des matires premires. Dans certains cas spcifiques,
les cryptants peuvent tre utiles. Ainsi, le cryptant [2.2.2] fournit une mthode
dextraction pour la purification du csium, notamment de I3Cs (163). 11 a
t galement appliqu la dcorporation du strontium radioactif (293).
La sparation isotopique peut tre envisage, et des rsultats remarquables
ont t obtenus pour 22Na/24Naavec le cryptant [2.2.1] dans le mthanol (294a); dautres sparations telles 6Li/7Li, 44Ca/40Ca ont t effectues (294b).
Des informations complmentaires sur diffrents aspects de la chimie des
macrocycles et macrobicycles peuvent tre trouves dans diffrentes revues :
cintique (68,295), thermodynamique (295), complexation des cations ammonium (296). Plusieurs revues et ouvrages sur la complexation par des
macrocycles sont parus rcemment (297).
Les applications des agents complexants macrocycliques et macrobicycliques sont multiples : transport des ions (298), chimie analytique (299), ractivit chimique (300), stabilisation despces anioniques (lectrures, alcalures,
anions polymtalliques) (301).
De faon gnrale, laddition dun agent complexant efficace un systme
contenant un cation mtallique, entrane une modification importante de ce
systme; cela explique le vaste champ dapplications des complexants
macrocycliques.
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Illustrations : crdits spciaux
Les figures suivantes sont reproduites

grce lautorisation d e IAmerican Chemical Society :
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
1,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
I,
1, 13
1, 13
2, 12
2, 18, 19
2, 34
2, 35
2, 36
3, 6
3, 7
3, 24
3, 36
3, 40
3, 59, 60
3, 59, 60
3, 67, 68
76
84 86
87
97
100
121
130 133
136
137
138
3, 151, 152
3, 164 168
3, 169 171
3, 172, 173
3,
3,
3,
3,
3,
3,
3,
3,
3,
3,
II, I, I l
II, 1, 25, 26
II, 1, 30
II, 1, 36
II, I, 41
II, 2, 8
II 2, 12
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
(J. Am.
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II, 3, 24, 25
II,
II,
II,
II,
II,
II,
II,
II,
II,
II,
II,
II,
3,
3,
3,
3,
3,
3,
3,
3,
3,
3,
3,
3,
51, 52
58
74
75
97
98
103
107
121
123
124, 125
124, 125
I, 1, 13
I, 3, 33
I, 3, 108
I, 3, 161 163
II, 3, 32 36
II, 3, 37
II, 3, 113
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( J . Am. Chem. Soc., 102, 475 O 1980).
( J . Am. Chem. Soc., 104, 1355 O 1982).
( J . Am. Chem. Soc., 103, 111 O 1981).
( J . Am. Chem. Soc., 101, 6752 O 1979).
(J. Am. Chem. Soc., 103, 5594 O 1981).
(J.
(J.
(J.
(J.
(J.
(J.
(J.
Org. Chem., 42,

Org. Chem., 46,
Org. Chem., 44,
Org. Chem., 46,
Org. Chem., 39,
Org. Chem., 43,
Org. Chem., 47,
3733 O 1977).
4662 O 1981).
3812 O 1979).
3204, 3209 O 1981).
2351 O 1974; 45, 1177 O 1980).
409 O 1978).
147 O 1982).
(Inorg. Chem., 13,

(Inorg. Chem., 13,
(Inorg. Chem., 14,
(Inorg. Chem., 27,
2494 O 1974).
2826 O 1974).
734 O 1975).
2496 O 1988).
II, 3, 101
(Acc.
(Acc.
(Acc.
(Acc.
(Acc.
14, 95 O 1981).
10, 173 O 1977).
14, 356 O 1981).
15, 185 O 1982).
11, 392 O 1978).
I, 3, 80
(Chem. Rev., 77, 513 O 1977).
II, 2, 42
(Biochem., 13, 5249 O 1974).
I, 2, 21
(Chem. Phys. Letters, 77, 73 O 1981).
I, 3, 45, 46
II, 1, 9
II, 1, 24
II, 3, 61
I, 1, 9
I, 2, 1, 2
II, 2, 45
II, 3, 80 84
Chern. Res.,
Chem. Res.,
Chem. Res.,
Chem. Res.,
Chem. Res.,

grce l'autorisation de MacMillan J . Ltd
II, 1, 27
II, 2, 46
(Nature, 295, 526 O 1982).

(Nature, 300, 325 O 1982).
La figure suivante est reproduite grce l'autorisation

de I'American Association for the Advancement of Science (AAAS)
II, 2, 9, 10
(Science, 176, 91 1 O 1972).
397

grce lautorisation d e Pergamon J. Ltd
I, 1, 12
I, 3, 39
I, 3, 62, 63
I, 3, 73, 74
I, 3, 81
I, 3, 83
I, 3, 91
I, 3, 105
I, 3, 110
I, 3, 111
I, 3, 113
I, 3, 142
I, 3, 158
I, 3, 178
I, 3, 179
I, 3, 183
I, 3, 187
I, 3, 188
I, 3, 189
I, 3, 190
I, 3, 193
I, 3, 197
I, 3, 199
I, 3, 200
I, 3, 201
I, 3, 203
I, 3, 204
II, 1, 28
II, 1, 40
II, 3, 15, 16
II, 3, 31
II, 3, 42, 43
II, 3, 49
II, 3, 100
(Tetrahedron Letters, 2885 O 1969).

(Tetrahedron Letters, 23, 5291 O 1982; 24, 5095 O 1983).
( Tetrahedron Letters, 1493 O 1969).
(Tetrahedron Letters, 2591 O 1979; 22, 5035 O 1981).
(Tetrahedron Letters, 22, 2575 O 1981).
(Tetrahedron Letters, 27, 4825, 5691, 5695 O 1986).
(Tetrahedron Letters, 493 1 O 1980).
(Tetrahedron Letters, 3065 O 1975; 22, 4275 O 1981; 24, 3485 O 1983).
I, I, 12
I, 2, 4
I, 3, 37
I, 3, 99, 103
I, 3, 176
II, 2, 6, 7
II, 3, 8
II, 3, 100
(Tetrahedron, 29,
(Tetrahedron, 27,
(Tetrahedron, 41,
(Tetrahedron, 36,
(Tetrahedron, 33,
(Tetrahedron, 30,
(Tetrahedron, 29,
(Tetrahedron, 29,
1629 O 1973).
2561 O 1971).
643 O 1985).
461 O 1980).
2615 O 1977).
1871 O 1974).
1629 O 1973).
1647 O 1973).
Nous avons fait tout ce qui tait en notre pouvoir pour obtenir les autorisations de
reproduction ncessaires pour cet ouvrage. Toute omission qui nous sera signale se verra rectifie
dans la prochaine dition.
INDEX
Activation des w-hydroxyacides : I 18,

123-143
Activation inverse des w-hydroxyacides :
138
Alamthicine : 253
formation du canai : 254-257
Ammonium : complexes avec les nactines : 247
complexes avec les thers-couronnes :
356
Anion
effet de lanion sur la complexation :
194
complexation des anions : 100, 212,
286
Annulnes : 165
Ansamycines : 161
Antamanide : 232-235
Anthracno-cryptant : 268-270
Antibiotiques : 219,222-232,235, 244-248
Arsno-macrocycles : 101
Autocomplexes : 17
Auto-extinction de fluorescence : 22
ha-macrocycles : 99, 21 I
ha-oxa-macrocycles : 2 10, 2 13
Azobenzne-cryptant : 267
hobenzne : mcanisme disomrisation : 266
Beauvericine : 229
Bis-polythers macrocycliques : 190, 198,
358
Calixarnes : 90-92
Canal molculaire en phase solide : 201
Canaux molculaires : 250-257
Canaux molculaires synthtiques : 257
Catalyse par transfert de phase solideliquide : 149

Catalyse triphasique : 147
Catnanes : 76-78
Cations mtalliques comme support externe : 62-73
Cavitants : 94-96
Cembranodes : 166-168
Chaleur de combustion des cycloalcanes : 4
Chloration distance : 34
Cintique de cyclisation : 6, 10, 13
Clathro-chlate : 305
Cl et serrure : XIX, 185
Complexes de transfert de charge : 16
Complmentarit cavit-cation : 185-194
Complexation-macrocycles : 185-217
stabilit, slectivit : 337-364
effet des groupes latraux : 200-205
des oniums : 356
participation de molcules deau :
197-200
Complexes dinuclaires : 69, 7 1, 193, 194,
304
Complexes de stoechiomtrie L/M+ =
211 : 188, 345
Concentration effective : 27
Condensation
acylone : 14, 40
phnol-aldhyde : 89
phnol-formaldhyde : 90
vratrol-formaldhyde : 92
de deux tripodes : 282-287
(1 + 1) OU (2 + 2) : 67-73
ttrapyrrolique : 80
400
Index
Conformation
macrocycles : 185-188
cryptants : 263, 323, 331, 334
Constante de cyclisation : 6
Contraction de cycle : 72, 143
Couplage oxydant : 154, 165, 287
Coupure dun systme bicyclique : 49-54
Cryptants : 259
conformation : 263, 323, 331, 334
diaza-polyoxa : 262
polyaza-polyoxa : 265
diaza-oxa-thia : 264
substitus : 265
fonctionnaliss : 279
photoactifs : 268, 302
lipophiles : 265
synthse sous haute pression : 270
synthse en continu : 263
proprits acido-basiques : 320-327
[1,1,1] 327-333
formes protones : 324-333
Cryptate de proton
structures aux rayons X : 331
Cryptates de cations
formation : 333
conformation : 334
structures, tude comparative : 335
Cryptates des cations lourds et de transition : 367
Cryptophanes : 94
Cyclisation
un composant : 13
deux composants : 14
sous contrle conformationnel : 24
sous contrle diffusionnel : 16
temporaire : 100
sur support : 44
sur polymre : 41, 151
sur support interne : 44, 46-54
sur support externe : 45, 54-78
influences diverses : 14
Cyclooligomrisation : 108-112
Cyclopeptides : 163
synthse sur polymre : 41
de la sarcosine : 240
Cyclotrivratrylne : 92
Dpolymrisation : 42
Depsides : 244-250
Depsipeptides : 222-232
Deuxime couche de coordination : 205

Diaza-bicyclo [k,l,m] alcanes : 262, 290
Dimre de la gramicidine A : 251
Dimre sandwich : 189
Distannoxane : 54-61
Double activation : 123
Eau : participation la complexation :
197-200
Echange intramolculaire dlectron : 24
Effet csium : 119
Effet hyper-entropique : 41
Effet macrobicyclique : 367
Effet macrocyclique : 345, 367
Effet tunnel : 312
Effet template : 62, 294
Endo et exo-support : 44, 45
Enniatine : 229, 231, 364
Entrobactine : 60
Enthalpie et entropie dactivation : 8
Enthalpie et entropie de complexation :
375
Eponges proton : 317
Excimres et exciplexes : 19
Extension de cycle : 44, 46-54, 143
Extinction de fluorescence : 22, 23
Extinction de phosphorescence : 26
Ferrocne-cryptant : 266
Fluorescence
extinction : 22,23
Fluorescence dexcimres : 19
Fonctionnalisation distance : 28-37
oxydation par CrO, : 28
photochimique : 30
chloration : 34
Gem-dimthyle : I I
Gramicidines : 251
Gramicidines S : 235
Groupes rigides : 9
Haute dilution : 39-42, 262
Htro-atomes, influence sur la fomation des cycles : 8
Hydrocarbures macrobicycliques : 274,
283
Index
Influence de lanion sur la structure des

complexes : 194
Interactions
transannulaire : 6
donneur-accepteur : 16
latrale : 200-205
Inversion de lazote dans les cryptants :
263
Ionophores naturels : 219-257
Isomrisation homomorphique dans les
systmes bicycliques : 264, 273
Lactames macrocycliques : 157-163
Lactones macrocycliques : 1 17-157
Lactonisation par formation de liaison
carbone-carbone : 151
Lariats : 101, 203
Liaison hydrogne : 74, 198, 205, 208,
213, 224, 235
dans les polypeptides : 221
symtrique : 31 1
Macrobicycle 204
stratgie de synthse : 205
sites rdox : 266, 281
Macrocycles
phnol-aldhyde : 89
formation par coupure dun systme
bicyclique : 49
fonctions latrales : 101, 200
hydrocarbon : 165
chiral : 200
Macrolactones : 117, 151
Macrolides polyniques : 155
Macropolycycles : 56, 212
Mtallodes (support externe) : 54
Mtathse intramolculaire : 79
Molarit effective : 27
Moule chimique : 54
Nactines : 244, 364
analogues synthtiques : 248
Nonactine : 244, 364
Obturation : 3, 260
Obturation par tripodes : 287
Oniums (complexation) : 208, 356
Orientation des condensations : ( I + 1)
ou (2 + 2) : 67
Oxydation distance par CrO, : 28
40 I
Oxyde dthylne (cyclooligornrisation) : 108

Oxyde de dibutyltain : 56, 133
Peptides : 124, 220
cyclopeptides : 41, 163
prolinomycine : 239
bicyclique : 307
cyclopeptide charg : 240
cyclopeptide de la sarcosine : 240
Pizo-chimie : 270
Phosphorescence (extinction) : 26
Photocyclisation : 154
Polyaza-macrocycles : 99, 2 1 1
Polythers macrocycliques : 98, 102
Polymre (cyclisation sur) : 41, 151
Porphyrines : 80-85
Porphyrine-quinone : 306
Potentiel rdox en fonction de la taille du
ligand : 297, 375
Protonation des cryptants : 320
constantes : 321
cintiques : 324, 327
Pyridine-cryptant : 288
Rcepteurs spcifiques de Li+ : 346
Relais radicalaire dans la chloration
distance : 34
Rifamycines : 161
Sarcophagine : 300
Sarcosine (cyclopeptides) : 240
Slectivit (de complexation) : 337-355,
358-379
Spulchrates : 294-302
Silazanes : 54, 61, 162
Siladithianes : 54, 61
Soufre (extrusion) : 101
Sphrants : 96, 360
Stabilit (constantes)
cryptants : 365-379
macrocycles : 337-359
macrocycles naturels : 364
sphrants : 360
Stannoxanes : 56
Strodes (fonctionnalisation distance) :
32-36
Superstructure : 74, 303
Index
402
support
externe : 45, 54-78, 294-305
interne : 44, 46-54, 290-294
mtallodique : 45, 54-62
polymrique : 41, 151
Supramolculaire : XII1
Suzukacilline : 253
Tartro-couronne : 106, 200, 351-357
Template (effet) : 45, 62, 294
Tension d'un cycle : 4
Terres rares : 375, 378
Ttes de pont (des macrobicycles)
azote : 262-271
carbone : 261, 271-278
carbone-azote : 278
Ttrahtrocycliques (macrocycles) : 85
Ttranactine : 244
Ttraoxaquatrenes : 86
Ttrapyrrole : 85
Ttrathiaquatrnes : 87
Thiaporphyrines : 84
Thiolactones : 156
Transamidation : 46
Transamination : 66, 70
Transestrification : 42
Translactonisation : 143
Transfert de charge : 16
Transfert d'lectron : 23, 24, 298
Transfert de proton : 309-320, 323-331
NH,'-NH, : 310
intramolculaire : 3 15, 329
trs lent : 317, 325, 329
dans les cryptates de proton : 328
Trichothcnes : 155
Valinomycine : 223-229
- K' : 225, 364
- Na+ : 228, 364
Zip (Raction) : 46-49
LOUIS-JEAN
avenue d'Embrun, OS003 GAP cedex

Tl. : 92.53.17.00
Dpt lgal : 597 - Juillet 1991
Imprim en France

Aspects de La Chimie Des Composes Macrocycliques French PDF

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Aspects de la chimie

des composs macrocycliques

sur la base des cours professs

InterEditions I Editions du CNRS

1991, IoterEditioos, 7, rue de l'Estrapade, 75005 Paris

Un dfaut dimpression a rendu illisible la figure 3.85, page 317,

Diamino- 1,8 naphtalnes diversement substitus (232).

Table des matires

SYNTHSE DES MACROCYCLES

Chapitre 1 : Principes de synthse ................................................................

1.1 Influence de la longueur de la chane sur la formation des cycloalcanes ..................................................................................................

Chapitre 2 : Cyclisation ...................

2.1 Principes et concepts ................................................................................

Table des matires

Chapitre 3 : Mthodes de cyclisation ............................................................

3.1 Mthode de haute dilutio

Table des matires

3.5.4 Cyclooligomrisation cationique de loxyde dthylne ..........

Table des matires

3.7 Lactames macrocycliques ........................................................................

Chapitre 1 : Complexes macrocycliques synthtiques ..................................

1.1 Complmentarit cavit-cation ................................................................

Chapitre 2 : Ionophores macrocycliques naturels ........................................

2.1 Introduction .................................................................................

Table des matires

2.2 Elments structuraux ................................................................................

Table des matires

tte de pont ..........................

b) Support N-H ............................................

3.2.6 Divers ...........

3.3 Complexes macrocycliques et m

Table des matires

d) Formation de complexes entre deux molcules de ligand

Le prsent ouvrage utilise comme canevas les cours de chimie des

soit la mise au point dune mthode particulire.

Les cyclodextrines et certains de leurs drivs sont capables de lier divers

La chimie marine a rvl un grand nombre d e macrocycles, certains

Certains macrobicycles naturels existent aussi, telles la phallodine tire d u

cycliques naturels nous ne mentionnerons que quelques points trs particuliers.

Note sur la nomenclature

La rapide croissance du nombre des composs macrocycliques, naturels

Synthse des macrocycles

La formation dun macrocycle peut tre ralise partir dune chane ou

Figure 1.1 Quelques modes de cyclisation.

Le problme fondamental de la synthse dun macrocycle partir dune

Synthse des macrocycles

Figure 1.2 Cyclisation (a) et polycondensation (b) dune chane.

I1 faut donc analyser les facteurs qui peuvent privilgier la raction

1.1 INFLUENCE DE LA LONGUEUR DE LA CHANE

Tableau 1.1 Chaleur de combustion (Hdn) par groupe CHI

Figure 1.4 Cyclisation da,o-dinitriles (4).

La courbe de variation du rendement en fonction d e n (Fig. 1.5) prsente

Nombre datomes de carbone du cycle

Figure 1.5 Variation du rendement de cyclisation en fonction de la longueur de la

Thieme Verlag, Stuttgart (1955), p. 729 (l)].

Synthse des macrocycles

Cette variation est parallle celle des chaleurs de combustion et des

EM ([MI) est la concentration ncessaire pour que la raction intermolculaire

Figure 1.7 Cyclisation intramolculaire (a) et raction intermolculaire entre deux

concentration M il se forme donc autant de produit cyclique que d e compos

Figure 1.8 Cyclisation intramolculaire dun w-bromocarboxylate en lactone (a) et

Tableau 1.2 Cyclisation en lactones. Molarit effective EM (t