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American College of Cardiology

Le traitement de linsuffisance cardiaque


saisi par llectronique
Ses objectifs de FMC nempchent pas le congrs de lACC dtre rgulirement le thtre de lannonce
des rsultats trs attendus dessais marquants. Ldition 2002 na pas drog cette rgle,
avec LIFE mais aussi avec LIPS, MADIT II et des travaux sur linsuffisance cardiaque,
dont le traitement devient toujours plus efficace et coteux.

e congrs de lAmerican College of Cardiology sindividualise au sein des grands


congrs internationaux par laccent mis
sur la formation, plus que jamais ncessaire vu le dveloppement acclr
de nouvelles technologies et la ncessit dune mdecine base sur les
preuves. Cest ce qua soulign au
cours de son allocution douverture le
Prsident de lAmerican College, le Pr
Zipes, rappelant que le cardiologue,
quelle que soit sa position, ne doit pas
oublier lintrt du patient et sa propre
fonction de gurisseur , de healer tout en tenant compte des dernires avances de la thrapeutique.
Comme pour les autres grands
congrs de lanne cardiologique,
AHA et ESC, nous ne pouvons ici
que souligner quelques pisodes marquants de cette norme runion.

LIFE, avec le losartan,


dmontre que le blocage
du SRAA amliore
la prvention des
complications de lHTA
Chaque matin, la session Late
Breaking Clinical Trials ( peu prs,
Dernires Rvlations dEssais Cliniques) a suscit beaucoup dengouement. Les rsultats les plus apprcis par un public venu en rangs
serrs et nhsitant pas applaudir
chaleureusement lorateur ont sans
doute t ceux de ltude LIFE
(Losartan Intervention For Endpoint
reduction in hypertension study),
dailleurs publis quelques jours aprs
le congrs dans le Lancet.
Cet essai dune grande porte pratique a pour la premire fois montr
la supriorit dun antihyperten-

Source :
Congrs 2002 de lAmerican College of
Cardiology (ACC) tenu Atlanta du 16 au
20 mars.

seur, le losartan, sur un comparateur de rfrence lefficacit dmontre, latnolol. Lantagoniste


des rcepteurs AT1 de langiotensine II na pas diminu les chiffres
tensionnels davantage que le btabloquant, mais il a rduit de 13,2 %
(p = 0,021) le risque de dcs, daccident vasculaire crbral et dinfarctus du myocarde (nous revenons
pages suivantes plus largement sur
les rsultats de cet essai capital).

LIPS : la fluvastatine
aprs revascularisation
rduit le risque coronaire
LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) est le premier essai
contrl prospectif en double aveugle
valuant les effets dune statine, la
fluvastatine, aprs une angioplastie dans la prvention dvnements
cardiaques majeurs (dcs, infarctus, revascularisation), chez 1 677 patients nayant pas un LDL-cholestrol lev (1,32 g/L en moyenne).
Aprs 4 ans de suivi, 80 mg/jour
de fluvastatine rduisent le risque
daccident cardiaque de 22 % par
rapport au placebo. Chez les patients
les plus fragiles, la rduction du
risque est plus importante encore. Cet
essai important dmontre que lintrt des statines dans la prise en charge
des coronariens stend la priode
suivant une revascularisation (nous
revenons aussi pages suivantes sur
les rsultats de cet essai).

MADIT II :
les dfibrillateurs
implantables amliorent
le pronostic de
linsuffisance cardiaque
post-infarctus
La mort subite dans les dysfonctions ventriculaires gauches ischmiques demeure un problme
crucial. Sur les 250 000 arrts cardiaques qui surviennent chaque anne aux Etats-Unis, la majorit sont
attribus la maladie coronaire. Si
95 % des victimes dcdent au cours
de cet accident, on ne doit pas ignorer que les patients ranims peuvent
vivre longtemps sils bnficient de
limplantation dun dfibrillateur.
Les rsultats de MADIT II
(Multicenter Automatic Defibrillator
Implantation Trial), essai interrompu
prmaturment pour sa positivit, ont
suscit beaucoup dintrt.
Les traits caractristiques de cet
essai sont dabord ses critres dinclusion : 1 232 patients ayant eu un
infarctus du myocarde et ayant une
fraction djection < 30 % sont entrs dans ltude, 742 recevant un dfibrillateur implantable en plus du
traitement mdical (btabloquants,
IEC, statines) et 490 tant traits mdicalement. Le fait qui retient lattention est que dans des essais prcdents de prvention primaire au
cours des dysfonctions ventriculaires

Mortalit (% de patients)
20

31 % (p = 0,016)

15
10

19,8 %
14,2 %

5
0

Traitement
mdical seul

Avec
dfibrillateur

MADIT II montre lintrt dimplanter


un dfibrillateur en cas dinsuffisance cardiaque
dans le post-infarctus.

ischmiques (MADIT I, MUST), on


avait exig la survenue dune arythmie ventriculaire pour indiquer limplantation, alors que dans MADIT II,
les critres dinclusion, trs largis,
nexigeaient ni TV inductible ni
arythmie spontane, seulement latteinte grave de la fonction ventriculaire. En pratique, les patents inclus
avaient une FE de 23 % en moyenne.
75 % taient en classe II ou III de la
NYHA.
Au terme de 21 mois de suivi, on
a constat une rduction de 31 %
du risque relatif de dcs toutes
causes (14,2 % contre 19,8 %, p =
0,016)chez les patients avec dfibrillateur par rapport ceux ne recevant que le traitement mdical
(70 % des patients prenaient des IEC,
70 % des btabloquants et 57 % des
statines, chiffres comparables dans

Deux tudes sur leplrnone dans lHTA


Leplrnone est un anti-aldostrone de la mme
classe que la spironolactone, mais dpourvu de laffinit aux
rcepteurs des andrognes et de la progestrone responsable de certains effets secondaires de la spironolactone.
Ltude 4E-LVH, prsente par B. Pitt (Ann Arbor),
a compar les effets de leplrnone (jusqu 200 mg/jour),
de lIEC nalapril (40 mg/jour) et de leur association (jusqu 200 mg et 10 mg par jour) chez 153 hypertendus
moyens modrs ayant une hypertrophie ventriculaire
gauche (LVH) lchographie.
A 9 mois, la rduction de la masse ventriculaire gauche
et la rduction de la PA taient plus fortes avec lassociation quavec lun des deux produits seuls.

Une autre tude, rapporte par M. Epstein (Miami),


a compar les effets de leplrnone, de lnalapril et de
leur association aux mmes doses chez 257 diabtiques
de type 2 hypertendus et ayant une protinurie. Au bout
de 24 semaines, les rsultats sur la PA ont t similaires
dans les trois groupes, tandis que lassociation tait plus
efficace pour rduire la protinurie que leplrnone seule
(74 % contre 62 %), leplrnone tant plus efficace que
lIEC (45 %).
Comme prvu, dans les deux tudes, le principal effet secondaire de leplrnone a t lhyperkalimie.
Dr F. S.

A.I.M. 79 - 2002

1200

1 200

Les questions souleves par cet

essai pour tous les cardiologues sont


multiples. Quelle sera lavenir la
place dans le traitement de linsuffisance cardiaque des dfibrillateurs implantables dots dun systme de rgulation (pacing) multisite
permettant une resynchronisation ventriculaire? Tous les patients avec une
FE < 35 % aprs un infarctus doivent-ils tre candidats limplantation dun dfibrillateur ? Nest-il
pas plus rationnel de mieux valuer
le risque arythmique et ne faut-il pas
baser lindication sur une dtection
plus affine du risque arythmique
(tests de provocation, potentiels tardifs, tudes du QT) ? Enfin, il sera
intressant de savoir si les patients
qui ont eu des arythmies ventriculaires lors des tests recommands a
limplantation de lappareillage sont
ceux qui ont bnfici de la dfibrillation au cours du suivi.

Insuffisance cardiaque :
deux mdicaments
doivent,
un marqueur confirme
Depuis plusieurs annes, on
insiste sur le rle majeur jou par
lendothline dans lvolution et laggravation des dysfonctions ventriculaires. Plusieurs antagonistes, soit
mixtes, soit slectifs, des rcepteurs
de lendothline, sont ltude, et
notamment le bosentan, dj utilis
en A.T.U. dans lhypertension artrielle pulmonaire.
Lessai ENABLE a valu le bosentan dans linsuffisance cardiaque. Il a inclus 1 613 patients en
classe II/III de la NYHA, avec une
FE < 0,35. Au bout dun an et demi
de suivi, le bosentan (125 mg/jour),
en sus du traitement optimal, napporte aucun bnfice en terme de
morbi-mortalit par rapport au placebo (38,7 % contre 39,7 %). En
outre, le mdicament, peut-tre utilis trop forte dose, a favoris des

2002 - A.I.M. 79

rtentions hydrosodes et des lvations modres des enzymes hpatiques. Cependant, cet chec ne
change rien son intrt dans lhypertension artrielle pulmonaire.

800
600
400

400
200

Autre dception avec lomapa-

trilate, inhibiteur des vasopeptidases


(cest--dire de lenzyme de conversion de langiotensine et des endopeptidases neutres, enzymes de dgradation des peptides natriurtiques).
Les essais prliminaires avaient t
prometteurs (essai IMPRESS sur plus
de mille patients)
Ltude OVERTURE a compar
les effets de 40 mg domapatrilate et
de 20 mg dnalapril chez 5 770 patients en insuffisance cardiaque modre ou svre suivis au moins
8 mois. Il na montr aucun bnfice
supplmentaire par rapport
lIEC en terme de mortalit et de
morbidit. Linhibition des endopeptidases napporte rien celle de
lenzyme de conversion de langiotensine.
Par contre, les antagonistes des
rcepteurs V2 de la vasopressine
pourraient avoir un intrt par leurs
effets diurtiques et vasodilatateurs.
Prescrit dans des formes svres dinsuffisance cardiaque, le tolvaptan favorise la diurse, rduit les dmes
et corrige les hyponatrmies. Dans
un essai lvaluant contre et en association au furosmide, le tolvaptan se
montre suprieur. Cest un point important, quand on connat la frquence et la gravit des hyponatrmies dans linsuffisance cardiaque et
la gravit de cette distorsion lectrolytique.
Le BNP (peptide natriurtique
de type B), exprim par les myocytes
ventriculaires sous leffet de ltirement et de laugmentation des pressions intracavitaires, est dcidment
un bon marqueur diagnostique et
pronostique dans linsuffisance cardiaque. Dplorons quen France le
prix des kits de dosage soit encore
prohibitif, et que leur utilisation soit
trs limite en dehors de quelques
tudes et centres privilgis.
Les concentrations plasmatiques
de BNP sont leves en moyenne audessus de 100 pg/ml dans linsuffisance cardiaque, avec une excellente
sensibilit et spcificit et une remarquable valeur prdictive ngative.
Mais le BNP est aussi un marqueur
dhypertrophie ventriculaire gauche.
Son taux slve chez lhypertendu,
dans les stnoses aortiques, les cardiomyopathies hypertrophiques et les
fibrillations auriculaires. Il y a une
trs bonne corrlation avec lchocardiographie pour le dpistage des
dysfonctions diastoliques au cours
des dyspnes aigus.
La valeur pronostique du BNP est
aussi dmontre et la diminution de
son taux plasmatique peut servir dob-

200
0

Insuffisance
cardiaque

Antcdents
de dysfonction
du V.G.

Pas
dinsuffisance
cardiaque

La mesure du taux de peptide natriurtique de type B (BNP) facilite le diagnostic et


le suivi de linsuffisance cardiaque.

1000

900
IV

800

Taux de BNP (pg/ml)

les deux groupes). La diffrence entre


les courbes de survie des deux
groupes napparat pas immdiatement mais seulement aprs 10 12
mois, contrairement a ce quon observait dans MADIT I, fait non comment par les auteurs.
Le pourcentage de complications
et dincidents lis au dfibrillateur est
minime (1, 8 %), montrant la scurit de la technologie actuelle. En
revanche, le nombre dhospitalisations et de dcs par insuffisance cardiaque a t plus important avec le
dfibrillateur (19,9 % contre 14,9 %) :
le traitement darythmies potentiellement mortelles permet probablement la dysfonction ventriculaire
dvoluer jusqu son stade le plus
avanc.

Taux de BNP (pg/ml)

1000

550

600

III
400

250
200

150

II

I
0

Classe dinsuffisance cardiaque


Le taux de BNP est dautant plus lev que linsuffisance cardiaque est grave.

jectif dans ladaptation des posologies des IEC, btabloquants ou diurtiques. Lanalyse des concentrations
de BNP dans lessai COPERNICUS
permet de constater que leurs variations au cours du suivi sont des marqueurs fiables daggravations, dhospitalisations et de dcs.

La resynchronisation
confirme son intrt
Plusieurs travaux ont confirm
lintrt de la stimulation multisite
chez linsuffisant cardiaque. En effet,
cette stimulation permet une resynchronisation qui rduit la frquence des hospitalisations et la
morbi-mortalit dans des insuffisances cardiaques modres svres, rfractaires au traitement mdicamenteux optimal.
Ainsi, dans ltude InSync, effectue sur 6 mois chez 362 insuffisants
cardiaques de classe III ou IV (176
tmoins, 186 resynchroniss), la resynchronisation diminue la classe
NYHA et amliore la qualit de vie
et la tolrance leffort. Sa scurit
demploi est bonne.
Une analyse plus complte des rsultats de lessai MIRACLE, valuant
les effets de la stimulation sur la performance leffort et la morbi-mor-

talit, donne des rsultats significatifs. La resynchronisation amliore


en outre la fonction ventriculaire en
diminuant le remodelage.
Cette technique apparat maintenant comme un ajout utile au traitement des insuffisants cardiaques
atteints de dsynchronisation ventriculaire avec bloc gauche.
Dcidment, avec les rsultats de
MADIT, le traitement idal des
patients souffrant dune altration majeure de la fonction ventriculaire
dorigine ischmique pourrait bientt passer par un appareillage lectronique remarquablement efficace mais coteux. Ces rsultats
positifs nous rendent donc perplexes,
quand on songe la limitation actuelle en France des dfibrillateurs,
qui nous place un rang mdiocre en
Europe. Peut-tre la gnralisation
de cette technologie de pointe permettra-t-elle une baisse des prix!
Pr Jean-Paul Bounhoure
(Toulouse)

Les produits cits dans cet article peuvent


ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.

American College of Cardiology

HTA :
un changement de paradigme *
Depuis que lHTA est apparue comme un facteur de risque cardiovasculaire,
il semblait vident que lessentiel de son traitement tait de faire baisser les chiffres .
Avec ltude LIFE, il faut revoir cette attitude :
le losartan a diminu les chiffres de PA comme latnolol, mais il a davantage rduit
la morbi-mortalit et notamment le risque dAVC.
Ce rsultat bouleverse notre conception du traitement de lHTA.
Devons-nous modifier toute notre approche thrapeutique ?

Proportion de patients prsentant un des lments du critre principal (%)


Pression artrielle (mm Hg)

16

Atnolol
Losartan

180

14

160
12
140

Systolique

10

Atnolol

120
8
100

Losartan

Moyenne

80

Diastolique

60
2

Rduction du risque : non ajuste, 14,6 % (p = 0,009) ;


ajuste, 13,0 % (p = 0,021)

40
0

12

18

24

30

36

42

48

54

Mois dtude

0
0

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

Mois dtude
Le losartan et latnolol entranent une baisse identique de la pression artrielle
(daprs Dahlf et coll.)

Sources :
Congrs 2002 de lAmerican College of Cardiology
(ACC) tenu Atlanta du 16 au
20 mars.
B. Dahlf et al, Lancet 2002;
359 : 995-1003. L. Lindholm
et al, Lancet 2002; 359 : 100410. H. Brunner, H. Gavras,
Lancet 2002 ; 359 : 990-1.
* Rappelons que le losartan
est commercialis en France
sous trois appellations :
Cozaar (losartan 50 mg),
Hyzaar (losartan 50 mg et
hydrochlorothiazide 12,5 mg),
Fortzaar (losartan 100 mg et
hydrochlorothiazide 25 mg).

n 1961, ltude de Framingham avait montr que les patients dont la pression artrielle
tait leve prsentaient un risque accru dvnements cardiovasculaires.
En 1970, le Veterans Administration
Group on Antihypertensive Agents
avait rapport que labaissement des
chiffres tensionnels rduisait de manire significative la mortalit et la
morbidit chez les hypertendus.

Il est aujourdhui acquis que la


protection des organes cibles, la prvention du remodelage artriel et
myocardique sont les objectifs majeurs du traitement de lhypertension
artrielle (HTA). Mais si le bnfice
de la rduction des chiffres tensionnels est un fait tabli, est-ce le seul
mode daction des traitements de
lHTA? Cest ce que lon a longtemps
pens. Et jusqualors, il semblait
qu baisse tensionnelle gale, les
antihypertenseurs avaient tous la
mme efficacit sur les complica-

Cependant, le losartan rduit le risque de morbimortalit lie lHTA (dcs, AVC et


infarctus du myocarde non fatals) davantage que latnolol (daprs Dahlf et coll.).

tions de lHTA que les deux classes


de rfrence : les diurtiques et les
btabloquants, qui avaient les premiers prouv leur efficacit par rapport au placebo. Ainsi, latnolol avait
obtenu contre placebo une baisse de
40 % de la morbimortalit.
Captopril (CAPPP), nifdipine
(INSIGHT) et diltiazem (NORDIL)
avaient notamment fait la preuve de
leur efficacit sur la morbimortalit,
mais aucun navait dmontr de supriorit sur les diurtiques et/ou les
btabloquants (voir AIM 50, 1998, et
AIM 64, 2000). Selon STOP-HTA 2,
chez lhypertendu g, il y avait
dailleurs match nul entre les anciens (diurtiques, btabloquants)
et les modernes (IEC, inhibiteurs
calciques) (voir AIM 61, 1999). Et les
recommandations officielles, de celles
du JNC amricain celles de
lANAES, en ont tenu compte, puisquelles ne faisaient gure de diffrence entre les classes dantihypertenseurs, hormis sur certains terrains.

Pourtant, le seul abaissement


des chiffres tensionnels, bien quil
rduise dun quart environ le risque
daccident cardiovasculaire, ne suffit pas ramener la morbi-mortalit des hypertendus au niveau de
celle de la population gnrale. Et
certaines donnes (comme les rsultats intermdiaires de ALLHAT) indiquaient quun alphabloquant (la
doxasozine) tait moins efficace sur
la morbimortalit que le diurtique
de rfrence, tout en assurant une
mme baisse de PA (voir AIM 63,
2000). Or, si un mdicament pouvait
tre moins efficace que le standard

* Paradigme : en philosophie scientifique, rgle admise et intriorise comme


norme par la communaut scientifique
un moment donn de son histoire, et
susceptible de connatre des bouleversements. Ainsi, au paradigme aristotlicien a
succd le paradigme newtonien, au paradigme de la gnration spontane le paradigme pasteurien
A.I.M. 79 - 2002

sur les complications, un autre ne


pouvait-il tre meilleur ?

LIFE : des hypertendus


risque
La place des antagonistes des rcepteurs de langiotensine II
(AA II) restait tudier. Les rsultats
favorables de lessai RENAAL chez
les diabtiques hypertendus avec le
losartan (Cozaar) ayant dmontr lintrt de cette molcule en nphroprotection (voir AIM 73, 2001), il tait
naturel de pousser son valuation
dans lHTA en gnral. Do lorganisation de LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study).
LIFE a t men en Europe du
Nord et aux Etats-Unis pendant prs
de 5 ans, chez 9193 hypertendus gs
de 50 80 ans, ayant une HTA essentielle (PAS entre 160 et 200, PAS
entre 95 et 115) avec une hypertrophie ventriculaire gauche lECG,
donc assez importante : il sagissait
dhypertendus risque relativement
lev (1). Cet essai a compar en
double insu les effets du losartan
ceux de latnolol, btabloquant defficacit reconnue dans lHTA, sur un
critre primaire composite : mortalit, AVC et infarctus du myocarde.
Les critres secondaires taient la
mortalit globale, les insuffisances
cardiaques et les accidents coronaires
justifiant une hospitalisation, les revascularisations coronaires et priphriques, les arrts cardiaques ressuscits, la rgression de lHVG et
lapparition dun diabte.

508 patients sous losartan (23,8 vnements pour 1000 patients-annes)


et 588 patients sous atnolol (27,9
vnements pour 1000 patients-annes). Le risque de morbi-mortalit tait donc rduit de 13,2 % (2)
sous losartan par rapport latnolol. Cette diffrence est significative (p = 0,021).
Parmi les lments du critre
primaire, le risque daccident vasculaire crbral tait rduit de
24,9 % sous losartan (10,8 contre
14,5, p = 0,001).
Par contre, aucune diffrence
significative ntait observe sur les
infarctus du myocarde (9,2 contre
8,7), alors que la rduction de la frquence cardiaque sous btabloquant
aurait pu donner lavantage latnolol sur ce point.
Enfin, la mortalit cardiovasculaire tait rduite de 13,5 % sous losartan (9,2 contre 10,6, NS).
Cette supriorit du losartan sur
latnolol en terme de complications
cardiovasculaires de lHTA est dautant plus remarquable que la baisse de
la PA a t pratiquement identique
dans les deux groupes : pour la PA
systolique, 30,2 mmHg sous losartan
et 29,1 sous atnolol ; pour la diastolique, respectivement 16,6 mmHg et
16,8 mm Hg. 49 % des patients du
groupe avaient une PA 140/90 au
terme de lessai sous losartan, contre
46 % sous atnolol.
sion de lHVG a t beaucoup plus
marque sous losartan que sous atnolol (10,2 % contre 4,4 % de rgression avec lindice de Cornell,
15,3 % contre 9 % de rgression avec
lindice de Sokolow-Lyon).

gressivement augmente pour parvenir une PA infrieure ou gale


140/90. Partant de 50 mg de losartan
ou datnolol, on pouvait passer
50 mg du produit tudi + 12,5 mg
dhydrochlorothiazide, et atteindre si
besoin 100 mg du produit tudi
+ 12,5 ou 25 mg dHCTZ (voire ajouter un troisime antihypertenseur).
4605 patients furent traits par losartan (82 mg en moyenne) et 4 588
assigns latnolol (79 mg en
moyenne). Chez 89 % des patients,
dans les deux groupes, lassociation
lhydrochlorothiazide (et, assez
rarement, un troisime antihypertenseur) a t ncessaire pour parvenir lobjectif tensionnel.

daire : le risque dapparition dun


diabte a t rduit de 25 % sous
losartan (6 %) par rapport latnolol (8 %). Ce rsultat est similaire
celui obtenu dans ltude CAPPP
par le captopril par rapport au btabloquant de rfrence. Ce qui conduit
videmment sinterroger sur le rle
de langiotensine II dans la gense du
diabte de type 2. Il est possible
quelle participe ltablissement de
linsulinorsistance.

critre primaire tait survenu chez


2002 - A.I.M. 79

Atnolol
6
5
4

Losartan

3
2
1

Rduction du risque : non ajuste, 25,8 % (p = 0,0006) ;


ajuste, 24,9 % (p = 0,001)

0
0

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

Mois dtude
La supriorit du losartan est surtout marque sur le risque daccident vasculaire
crbral (AVC) (daprs Dahlf et coll.).
Proportion de patients chez lesquels
un diabte est apparu pendant ltude (%)
8

Atnolol
4

Autre important critre secon-

Aprs un suivi de 4, 8 ans, le

Critre secondaire, la rgres-

La posologie devait tre pro-

Le losartan baisse la PA
comme latnolol,
mais rduit davantage
la morbimortalit

Proportion de patients prsentant un AVC (%)

La supriorit du losartan sur


latnolol a t encore plus marque chez les diabtiques que dans
lensemble de la population. Le critre primaire chez ces patients trs
haut risque a t rduit de 24,5 % par
rapport au btabloquant. Et la mortalit totale a t rduite de 39 %.
Par ailleurs, chez les sujets les
moins risque inclus dans ltude,
la diffrence entre le losartan
(morbi-mortalit : 7,7) et latnolol
(morbi-mortalit : 9,3) tait du mme
ordre que dans lensemble de la population de ltude.

Losartan
2

Atnolol : n = 3 979
Losartan : n = 4 019
Rduction du risque : non ajuste, 25 % (p = 0,001) ;
ajuste, 25 % (p = 0,001)

0
0

12

18

24

30

36

42

48

54

60

66

Mois dtude
De plus, la survenue de nouveaux cas de diabte (chez les 7 998 patients
indemnes de diabte au dbut de ltude) est moindre sous losartan
(daprs Dahlf et coll.).

Enfin, le losartan a t mieux


tolr que latnolol. La proportion
de patients ayant interrompu leur
traitement pour effets secondaires
a t denviron 13 % sous losartan (dont 6 % imputables au mdicament), et 18 % sous atnolol
(dont 11 % imputables au mdicament).

Une date dans


lhistoire du traitement
de lHTA
LIFE cre un changement de
paradigme dans le traitement de
lHTA qui devrait retentir sur la pra-

tique clinique sest exclam Bjorn


Dahlf en prsentant les rsultats de
ltude au congrs de lACC. Les applaudissements qui ont salu cette
prsentation soulignent limportance
historique de cet essai.
En fait, LIFE est la premire
tude, la diffrence des essais antrieurs comparant un IEC ou un inhibiteur calcique aux btabloquants
ou aux diurtiques, mettre en vidence la supriorit dun mdicament, le losartan, par rapport
lun de ces antihypertenseurs de
rfrence. Elle dmontre quun blocage spcifique du systme rnineangiotensine-aldostrone (SRAA)
par le losartan apporte chez lhypertendu risque une prvention du

A suivre lACC

ANGIOTENSINE II

Rythmologie

AA II ( sartans )

F. A. : Suffit-il de ralentir ?

L
Rcepteurs AT1

Cellules
musculaires
lisses (CML)

Fibroblastes

Rcepteurs AT2

Cellules
musculaires
lisses (CML)

Fibroblastes

Vasodilatation

Inhibition de
la prolifration
cellulaire

Facteurs
de croissance

Vasoconstriction

Prolifration
des CML

Langiotensine II nest pas seulement le plus puissant des vasoconstricteurs. Elle interviendrait
aussi dans la rponse prolifrative conscutive une surcharge de pression constante, comme
dans lHTA svre. Tous ces effets de langiotensine II sexpliquent par la stimulation de ses
rcepteurs AT1. La stimulation des rcepteurs AT2 parat avoir des effets inverses.
Ces faits pourraient expliquer les rsultats de LIFE et la supriorit du losartan, inhibiteur spcifique des AT1, sur latnolol.

retentissement viscral de lHTA suprieure celle que reprsente la


seule baisse des chiffres tensionnels.
Cette supriorit sur la rduction
du risque de mortalit et de morbidit, et notamment sur la rduction
du risque daccidents vasculaires crbraux, est dautant plus importante
quelle sassocie une trs bonne
tolrance (mme dose leve), laquelle favorise lobservance.
Il sagit dans LIFE dhyper-

tendus risque lev, mais, comme


lindiquent Brunner et Gavras dans
leur ditorial du Lancet, il parat
raisonnable dtendre les conclusions de cette tude lensemble
des hypertendus.
La question de leffet de
classe se pose videmment, mais ne
saurait recevoir de rponse assure avant que dautres AA II
naient leur tour fait leurs
preuves de la mme faon que le
losartan un effet spcifique de la
molcule nest pas exclu.
Quant aux IEC, qui ciblent galement le SRAA, eux aussi ont dmontrer dans lHTA un effet du
mme ordre que le losartan.
En conclusion, langiotensine II apparat aujourdhui
comme un vritable toxique vasculaire. En stimulant les rcepteurs
AT1, ce vasoconstricteur trs puissant stimule la scrtion daldostrone (elle-mme responsable de fibrose myocardique et de rtention
hydrosode) et accrot la prolifration des cellules musculaires lisses

de la paroi artrielle sans parler de


son effet encore tudier de stimulation de linsulinorsistance (3).
Aprs les rsultats de ltude
HOPE (mene chez des patients
risque, mais non hypertendus, avec
un IEC, le ramipril, contre placebo)
LIFE, mene dans lHTA avec le losartan contre latnolol, affirme la ncessit de protger lorganisme
contre les effets dltres de langiotensine II pour prvenir les lsions viscrales chez le patient
risque cardiovasculaire.
Dans cette optique, on attend
avec un grand intrt le lancement
dtudes de prvention combine,
associant par exemple une statine
un AA II.
Pr Jean-Paul Bounhoure
Dr Frank Stora

1) LHVG lectrique triple le risque


dAVC et accrot encore davantage le risque
dinsuffisance cardiaque et le risque daccident coronarien.
2) Aprs ajustement selon lchelle de
risque de Framingham et le degr de lHVG
lectrique.
3) En revanche, son action sur les rcepteurs AT2 apparat favorable, et pourrait expliquer certaines qualits des AA II,
bloqueurs spcifiques des AT1.

Les produits cits dans cet article peuvent


ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.

a conduite tenir lgard de


la fibrillation auriculaire
est toujours un problme difficile
vu sa tendance aux rcurrences, ses
risques emboliques et les inconvnients
dun traitement anti-arythmique prolong
tentant de maintenir le rythme sinusal.
Deux tudes, sans rsoudre le problme, semblent dmontrer que le
simple contrle de la frquence
cardiaque par digitaliques, btabloqueurs ou inhibiteurs calciques, associ un traitement
anticoagulant, ne donne pas de
plus mauvais rsultats que le traitement par anti-arythmiques
(amiodarone, sotalol, propafnone, flcanide).

Dans lessai AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of


Rhythm Management), 4060 patients,
aprs rduction de leur fibrillation par
lectroconversion, furent inclus soit dans
le bras rduction de la frquence
soit dans le bras contrle du rythme .
Les patients avaient 70 ans en
moyenne, avec 53 % dhypertendus et
24 % seulement datteintes de la fonction ventriculaire gauche. Au bout de
5 ans de suivi, 40 % des patients conservaient un rythme
sinusal dans le groupe frquence , contre 60 % dans le
groupe rythme , mais il y avait 255
dcs dans le premier contre 306
dans le second (p = 0,58). Le critre
secondaire, composite dcs, accidents crbraux, arrts cardiaques et
hmorragies majeures , tait similaire
dans les deux groupes.
Ltude RACE (RAte Control Vs

Electrical cardioversion for persistant


atrial fibrillation) a inclus 522 patients
prsentant une FA datant de plus de
24 heures et de moins dun an, prenant un traitement anticoagulant et
ayant subi au moins une lectroconversion au cours des deux annes
prcdentes. Les deux mmes bras
thrapeutiques furent tudis. Dans
le bras contrle de la frquence ,
un choc lectrique ne fut dlivr que
si les patients tolraient mal larythmie.
Dans cet essai aussi, le simple
ralentissement de la frquence
ne parat pas moins bon que
la tentative de maintien du
rythme sinusal. Aucune diffrence
significative
concernant
les
hmorragies et les insuffisances cardiaques, mais davantage de complications, daccidents thromboemboliques et dvnements non
mortels dans le groupe rduction et
anti-arythmiques . On note mme
dans ce groupe une surmortalit chez
les hypertendus.
Finalement, chez ces patients
haut risque de rcidive, le simple
contrle de la frquence ventriculaire sous anticoagulant
doses efficaces ne parat pas
une mauvaise stratgie pour
traiter une F.A. Ces tudes ne font
dailleurs que renforcer des choix dicts par le bon sens et une attitude
courante en pratique quotidienne.
Pr J.-P. Bounhoure

Athrogense

Quel lien entre inflammation et athrome ?

ttilio Maseri a prononc une


trs brillante lecture sur un
de ses axes de recherche
favoris, Inflammation et athrosclrose .
Pour lauteur, linflammation
dclenche lathrogense, elle facilite linfiltration lipidique dans la paroi
artrielle et la prolifration des cellules
musculaires lisses. Les agents infectieux prcipitent lvolution
des lsions et gnrent les principales complications en provoquant la scrtion de cytokines inflammatoires.
Maseri a dmontr dans des travaux personnels les corrlations entre
les cytokines marqueurs de linflammation et lathrome. Ainsi, le TGFbta, exprim dans la plaque athromateuse : son inhibition favorise la
dstabilisation de la plaque et de nombreuses recherches visent accrotre
son activit.
Par ailleurs, la dysfonction endothliale altre la synthse de facteurs

vaso-actifs, augmente la permabilit


de la paroi aux lipoprotines plasmatiques et accrot ladhrence des cellules circulantes.
Dans ce domaine trs complexe,
les tudes sont, estime Maseri, un
stade trs prliminaire. Le rsultat, ngatif, de lun des premiers essais thrapeutiques par antibiotique a t expos lors de ce congrs. Ltude
WIZARD a consist donner
600 mg dazithromycine ou un placebo
chaque semaine pendant trois mois
7700 patients ayant un antcdent dinfarctus du myocarde (plus de six semaines avant) et une srologie positive
Chlamydia pneumoniae. Au bout de
5 ans, le taux daccidents cardiovasculaires tait infrieur de
7 % chez les patients du groupe
antibiotique, diffrence non significative. Mais selon Maseri, cet
chec nautorise pas des conclusions
dfinitives qui seraient trop htives.
Pr J.-P. B.

American College of Cardiology

La fluvastatine amliore le pronostic


aprs coronaroplastie
Les statines continuent de montrer, au fil des rsultats dessais, quelles reprsentent
un outil extraordinaire dans la prvention cardiovasculaire. Cette fois, cest la fluvastatine
qui a dmontr son efficacit dans la prvention des accidents compliquant lvolution
long terme dune angioplastie coronarienne.

Malheureusement, si ce traitement
est trs efficace court terme, 40 %
des patients sont victimes dans les
cinq annes suivantes dun accident
cardiaque majeur : dcs de cause
cardiaque, infarctus du myocarde, ou
syndrome coronarien imposant une
intervention de revascularisation
(nouvelle angioplastie ou pontage).
Dans les dix ans, ce chiffre atteint
60 %.

La premire tude sur


le traitement par statine
aprs angioplastie
LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) , dont les rsultats ont
t prsents lACC par le Pr Patrick Serruys (Rotterdam), a pour la
premire fois valu en double insu,
pendant 4 ans, les effets dune statine, la fluvastatine (Lescol), dans
la prvention des accidents cardiaques majeurs, chez 1 677 patients ayant rcemment subi une
premire angioplastie coronarienne, et recruts par 57 centres de
dix pays (dont la France).
Ces patients, gs, de 60 ans en
moyenne, navaient pas un LDL-cholestrol lev (1,32 g/L en moyenne).
Leur cholestrol total tait compris
entre 1,35 et 2,70 g/L et leur triglycridmie tait infrieure 4 g/L.
Sources :
Congrs 2002 de lAmerican College of
Cardiology (ACC) tenu Atlanta du 16 au
20 mars. Communication du Pr Patrick
Serruys (Rotterdam).
Confrence de presse organise Paris par Novartis. Intervention du Pr
Jacques Puel (Toulouse).

A 4 ans, 22 %
daccidents en moins
sous fluvastatine
Aprs 4 ans de suivi,
80 mg/jour de fluvastatine ont rduit le risque daccident cardiaque
de 22 % par rapport au placebo :
21,4 % contre 26,7 % (p = 0,013).
Cette rduction du risque tait du
mme ordre pour les lments les plus
durs du critre composite : dcs
et infarctus taient abaisss de 10,1
7,7 %. Globalement, il fallait traiter
19 patients pendant 4 ans pour viter un accident.
Cette performance est dautant
plus remarquable qu la fin de
ltude, en raison des habituels problmes dobservance rencontrs avec
tout traitement prolong, 30 % des
patients du groupe fluvastatine avaient
interrompu leur traitement, et que paralllement, 33 % des patients du
groupe placebo recevaient une statine
pour une autre indication !

100

Sujets indemnes
daccident cardiovasculaire majeur

Lvolution long terme


aprs angioplastie
est proccupante

Lindication de langiolastie tait un


angr instable dans 49 % des cas, et
un angor stable dans 40 % des cas.
Le traitement, fluvastatine (40 mg
x 2/jour) ou placebo, devait commencer dans les six mois suivant langioplastie. En pratique, tous les patients taient dj traits leur
sortie de lhpital, quelques jours
aprs lintervention (dlai moyen
entre langioplastie et la premire
prise : 2,7 jours).
Le critre principal de ltude tait
la survenue dun accident cardiaque majeur dcs de cause cardiaque, infarctus du myocarde non
fatal, revascularisation coronarienne
par pontage ou angioplastie.

Rduction du risque : 22 %
(p = 0,0127)
90

Fluvastatine
80

Placebo
70
0
0

0,5

1,0

1,5

2,5

3,0

3,5

4,0

Lutilisation de la fluvastatine (80 mg/jour) aprs une premire angioplastie permet


de rduire de 22 % le risque daccidents cardiaques majeurs 4 ans.
En raison de la survenue invitable dun certain pourcentage de restnoses dans les
6 premiers mois (phnomne non influenc par les statines), ce nest quau bout de
12 18 mois que les courbes se sparent
100

Rduction du risque (aprs exclusion


des rocclusions prcoces) : 34 %
(p = 0,0002)
90

Fluvastatine

80

Placebo

70
0
0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

Annes aprs randomisation


Mais cette sparation apparat ds le sixime mois si lon exclut les patients victimes de restnose prcoce. Et cette exclusion porte 34 % lavantage de la fluvastatine sur le placebo.

giles, la rduction du risque est plus


importante encore. Chez les diabtiques (12 % de la population tudie), elle atteint 47 % : 21,7 %
contre 37,8 % (p = 0,041). Et chez les
multitronculaires (37 % de la population tudie), elle est de 34 % :
23 % contre 33,9 % (p = 0,011).

Enfin, la trs bonne tolrance


de la fluvastatine a t confirme
par LIPS. Aucune hausse significative des CPK (taux de base multipli
par 10 ou plus) na t releve sous
fluvastatine par rapport au placebo.
Lincidence des effets secondaires en
gnral na pas t suprieure sous
fluvastatine, y compris pour les
troubles musculo-squelettiques.

Par ailleurs, le taux de LDL a

Cet essai important dmontre

diminu sous fluvastatine, de 1,32 g/L


0,99 g/L (1,28 sous placebo).

que lintrt des statines dans la prise


en charge des coronariens stend

Chez les patients les plus fra-

2,0

Annes aprs randomisation

Sujets indemnes
daccident cardiovasculaire majeur

es angioplasties coronariennes
sont des traitements de plus en
plus utiliss. En 2001, 1,8 million ont t effectues dans le monde
(+ 8,8 % par an), et 99 000 en France
(+ 7 % par an).

la priode suivant une revascularisation. Lutilisation prolonge de la fluvastatine 80 mg/jour aprs une premire angioplastie permet en effet de
rduire le risque daccidents cardiaques majeurs, fatals ou non.
Dr Frank Stora
Les produits cits dans cet article peuvent
ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.

A.I.M. 79 - 2002

4,0

A suivre
COPERNICUS (suite)

Effets secondaires musculaires


des statines : le point
Le risque deffets indsirables graves des statines est trs rduit.
Bien connatre ces effets permet de le rduire encore.

prs les questions souleves


lan dernier la suite des accidents observs sous crivastatine et du retrait de celle-ci du
march, un praticien sur trois hsite
aujourdhui prescrire des statines !
Une attitude qui apparat comme une
grave erreur aux yeux des spcialistes
tels que le Pr Eric Bruckert (CHU
Piti-Salptrire, Paris). Ce dernier
souligne que les effets indsirables
graves lis aux statines restent trs
rares, et la plupart de ceux signals
dans le monde ont t observs avec
la crivastatine *.

Les rhabdomyolyses sont des


accidents exceptionnels mais qui
peuvent aboutir au dcs, le plus souvent par insuffisance rnale. Le patient se plaint de douleurs et de faiblesse musculaire. Laugmentation
des CPK est majeure (20 30 000
UI/L) avec myoglobinmie et myoglobinurie.
A ce jour (mars 2002), 34 cas de
rhabdomyolyse ont t rapports en
France, dont 6 avec lassociation crivastatine + gemfibrozil. Sur les 59
cas mortels rpertoris dans le monde,
21 seraient dus une prescription de
crivastatine doses fortes, associe
au gemfibrozil. Leffet dltre de la
crivastatine apparat en effet dosedpendant : par rapport lassociation gemfibrozil-crivastatine 0,3 mg,
le risque est multipli par 73 avec
lassociation gemfibrozil-crivastatine 0,8 mg. Par ailleurs, si lassociation gemfibrozil-crivastatine augmente le risque de rhabdomyolyse,
ce phnomne nest pas observ avec
dautres associations statine et fibrate.
Enfin, une statistique amricaine
a recens avec la crivastatine 3,16
cas fatals de rhabdomyolyse par
million de prescriptions. Ce chiffre
est de 0,12 cas par million de prescriptions ou moins encore pour les
autres statines commercialises en
France ; il est de 0 (aucun cas rapport) pour la fluvastatine
(N Eng J Med, 14/2/02).

Sources :
Symposium Quen est-il des statines ?
organis par le Laboratoire Novartis dans
le cadre du Salon de Cardiologie Pratique
(Paris, 27 mars 2002).

2002 - A.I.M. 79

Les douleurs musculaires isoles observes sous hypolipidmiants sont devenues pour le praticien une proccupation heureusement
beaucoup plus frquente que les rhabdomyolyses. Une tude ralise la
Piti-Salptrire sur 150 patients permet de prciser la question.
Il sagit essentiellement de courbatures (45 % de crampes , 23 %
de lourdeurs , 23 % de faiblesse et fatigue ),
Ces douleurs pouvaient tre permanentes (un cas sur trois) ou non,
musculaires ou tendineuses ( galit), diffuses ou localises ( galit).
Dans un tiers des cas, elles ncessitaient des antalgiques.
Leffort musculaire tait le facteur favorisant le plus vident. Ni le
jene ni le froid ne semblaient influencer la douleur.
Des cphales, des troubles du
transit, des troubles du sommeil et
des dmangeaisons ont pu tre associs ces douleurs.
Les douleurs ne persistent
quune fois sur trois aprs changement dhypolipidmiant. Elles cessent quelques jours aprs larrt du
traitement.
Quelle conduite adopter en
pratique en cas de douleurs musculaires sous statine ?
Il faut dabord doser les CPK.
Si les CPK sont leves, la
conduite tenir dpend de limportance de cette lvation (voir ci-dessous).
Si les CPK ne sont pas leves
et que les douleurs persistent, le prescripteur peut diminuer les doses, sil
a commenc doses leves, que
lobjectif est atteint et que les symptmes restent modrs. Pour confirmer ou infirmer la responsabilit de
la statine, il peut proposer au patient
une fentre thrapeutique dun
mois.
Mais en prvention secondaire, le
bien-fond dun arrt des statines devant de simples douleurs parat discutable (risque daugmentation des
accidents).

Le taux des enzymes musculaires CPK (cratine kinases) est bien


sr lev dans les infarctus du myocarde et les ischmies aigus des
membres. Mais une lvation isole
des CPK est aujourdhui assez souvent dtecte du fait de la multiplication des tests de dpistage systmatique.

Facteurs favorisants
Certains facteurs favorisent
lapparition des effets secondaires
musculaires des statines.
Lge avanc.
Le sexe fminin.
Linsuffisance rnale.
Lhypothyrodie.
Une myopathie sous-jacente.
Les fortes posologies (effet
dose-dpendant).
Labsence de titration (mieux
vaut naugmenter que progressivement les doses).
Certaines associations mdicamenteuses, qui dpendent des
molcules et de leur mtabolisme
par tel ou tel cytochrome hpatique. Plusieurs sont dment signales dans les AMM.

Un exercice physique important


peut faire monter le taux de CPK
500 ou 1 000 UI/L.
Une hypothyrodie, une hyperparathyrodie ou une myopathie sousjacente, voire un traumatisme musculaire, peuvent expliquer des taux
levs.
Outre les statines et les fibrates,
diffrents mdicaments peuvent accrotre le taux de CPK : antiviraux
(AZT), cytotoxiques (vincristine)
Laugmentation des CPK sous
statine reste rare. Sous fluvastatine,
par exemple, moins de 0,5 % des patients prsentent une lvation importante (taux suprieurs 10 fois la
normale).
Que faire en pratique devant une lvation des CPK sous
statine ?
Si le taux suprieur 10 fois la
normale : il faut arrter le traitement.
Entre 5 et 10 fois la normale : il faut
arrter le traitement ou proposer une
fentre thrapeutique, selon le
contexte. Au dessous : surveiller.

Dr Catherine Jean
Daprs une communication
du Pr Eric Bruckert (Paris)

* La crivastatine pourrait devoir sa


toxicit musculaire sa forte lipophilie (qui
favoriserait sa pntration dans le muscle)
et sa mtabolisation incomplte lors du
premier passage hpatique. Lassociation
avec le gemfibrozil augmenterait sa forte
exposition systmique.

Btabloquants
et insuffisance
cardiaque grave :
de bons rsultats

efficacit des btabloquants dans le traitement


de linsuffisance cardiaque
est largement dmontre, mais
des incertitudes demeurent pour
le traitement des patients les plus
risque, avec svre altration ventriculaire, hypotension ou diabte. Jusquo peut-on aller dans la prescription
dune
classe
qui
tait
formellement contre-indique il y a seulement six ans ? Des travaux complmentaires, issus notamment de COPERNICUS (comparaison carvdilol
contre placebo) et prsents au
congrs de lACC, donnent des lments de rponse.
Dans COPERNICUS, dans le sousgroupe des 317 patients ayant une FE
< 0,15 sous traitement base dIEC
et diurtiques (avec digitalique pour 73 %),
le carvdilol a significativement
rduit la mortalit ( 34 %) et la
morbidit cardiaque ( 41 %) par
rapport au placebo. Ces rsultats
sont du mme ordre que ceux obtenus
chez les patients ayant une FE > 0,15 (
36 et 39 %).

Les effets du carvdilol ont aussi


t analyss en fonction du niveau tensionnel linclusion. La tolrance
fonctionnelle du btabloquant serait bonne mme chez les insuffisants cardiaques avec une PA
systolique < 95 mm Hg, avec un
taux de sorties dtude identique celui constat pour les sujets avec une
PAS > 105 mm Hg !
Le carvdilol est aussi actif
et bien tolr chez les diabtiques
que chez les non diabtiques. 93
patients insulinodpendants en insuffisance cardiaque de classe II-III ont t
traits par du carvdilol (40 mg en
moyenne) et suivis pendant 32 mois sur
le plan clinique et chocardiographique.
Les taux de dcs, de transplantations
et de sorties dtudes sont les mmes
que chez les non diabtiques, soit 22,
12 et 11,5 %.
Le degr du blocage du systme rnine-angiotensine ne parat pas influencer lefficacit du
carvdilol. Morbidit et mortalit sont
rduites significativement et de manire
similaire quel que soit le dosage de lIEC.
Ce rsultat mrite toutefois une analyse
plus prcise et on attend la publication
de ce travail avec intrt. Pr J.-P. B.