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Du bon usage

du mdicament

Renault Philippe/GAMMA

Lidal pour le mdecin serait


davoir une horloge
(du genre de lhorloge
astronomique ci-contre) lui
indiquant le meilleur moment
pour administrer chaque
mdicament, en fonction
de la maladie et du patient.

Chronopharmacologie (2)
Cur, cerveau : soigner la bonne heure
istoriquement dcrites ds
le dbut du XVIIIe sicle,
les modifications circadiennes et mensuelles (voire annuelles) des grandes fonctions,
aussi bien en physiologie quen
pathologie, ne furent que peu enseignes lUniversit. Leurs implications thrapeutiques restrent ignores. Pourtant, ds les
annes soixante, de nombreux articles parus dans de bonnes revues mdicales avaient apport
les preuves de ces variations.

Cet article est le troisime


de la srie

PHARMACOLOGIE
ET PRATIQUE
QUOTIDIENNE
Parus :

Pharmacologie
de la fatigue (AIM 76)
Chrono
pharmacologie (1)
Est-il temps de passer
la pratique ? (AIM 77)
A paratre :

Pharmacologie
de la douleur
Pharmacologie
des vertiges

Lobjectif de ce chapitre est


de dcrire les variations circadiennes en physiologie cardiovasculaire et neurologique
et les variations cintiques des
mdicaments utiliss dans ces
spcialits. Selon ces donnes, il
sera ais de dterminer les heures
optimales dadministration des
mdicaments. Cest la chronothrapie.
Sans doute, nos connaissances sont encore limites
quelques grands syndromes
comme lhypertension, langor ou
lpilepsie, alors que la chronobiologie touche divers degrs
lensemble des pathologies.
Sans doute aussi, les tudes
de pharmacocintique en fonction des rythmes biologiques
sont-elles peu nombreuses. Ces
tudes sont, pour les besoins rglementaires (AMM), ralises
chez le sujet sain ou porteur

dune pathologie des voies dlimination. Mais elles ngligent en


gnral de rechercher si les rsultats varient en fonction de
lheure de la prise.
De plus, pour une meilleure
observance des traitements, la
tendance actuelle est de mettre
sur le march des mdicaments
daction prolonge, dans le but
de se limiter une seule prise par
jour. Or, dans ce cas, on recherche une concentration sanguine aussi stable que possible
sur les 24 heures, sans tenir
compte des variations de la pathologie. Pour ces produits, dont
lutilit nest pas mise en doute,
lheure de ladministration est
peut-tre encore plus importante que pour les produits
action rapide. Nous le verrons
avec lexemple des statines.
La chronothrapie nest pas
limite aux rythmes circadiens. Les
variations chronobiologiques
saisonnires ont par exemple
une grande importance dans certaines maladies de lhumeur. Chacun connat la dpression saisonnire lie la diminution de
lensoleillement et traite, non seulement par les antidpresseurs,
mais aussi, et avec succs, par des
sances dclairage matinal.
Cependant, la diffrence des
autres espces animales, la photopriode na que peu dinfluence
chez lhomme. Le pic de mlato-

nine situe deux heures du matin nest pas influenc par la saison.
Le travail du chronothrapeute parat limit tenir compte
dun petit nombre de donnes.
Il nen est rien, car de nombreux
autres facteurs interviennent. Citons par exemple les conditions
climatiques (qui modifient certains rythmes biologiques comme
celui de la faim et de la satit),
les conditions socio-conomiques (modifications des
rythmes en fonction de lactivit
professionnelle et en fonction de
la nutrition), et lge des patients.
Ainsi, chez la personne ge, le
rythme de scrtion de la noradrnaline dans le sang est modifi : la concentration est forte
dans la soire, contrairement
ce qui est observ chez ladulte
jeune faut-il modifier selon
lge lheure dadministration des
antihypertenseurs ?
De nombreuses tudes restent
faire pour expliciter tous les phnomnes et les intgrer dans un
ensemble cohrent. Cette complexit explique peut-tre loubli
de cet enseignement lUniversit.
Pour notre part, nous voquerons
des cas ou les preuves sont dj
suffisantes pour la mise en place
dune chronothrapie.

Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)

Chronothrapie en pathologie cardiovasculaire

Chronothrapie en neurologie

Grce au monitorage, des tudes chronothrapeutiques ont pu tre menes avec les autres classes
dantihypertenseurs, en dpit de labsence dtudes chronocintiques compltes.
Avec les diurtiques, les effets antihypertenseurs
sont gnralement plus importants lorsque la diurse est
abondante, c'est--dire pendant la priode dactivit. La

Les anti-angoreux
Le rythme biologique des crises dangor est caractristique, avec
un pic au petit matin (entre 4 et 8 heures), une frquence encore leve le
matin (de 8 heures midi), puis un pic de faible amplitude le soir (entre 18
et 20 heures). Laprs midi et au dbut de la nuit, la frquence des crises
est trs faible.
Les anti-angoreux diminuent le travail cardiaque. De plus, les drivs
nitrs provoquent une dilatation des coronaires, ce dernier effet tant maximum le matin.
Dans ces conditions, les drivs nitrs devraient tre administrs
ds le rveil. Les rsultats cliniques sont en accord avec cette recommandation : la mme dose administre laprs-midi est sans effet. En thorie, lidal serait dadministrer lanti-angoreux 4 heures du matin, surtout
pour un Prinzmetal (ce qui peut-tre possible chez linsomniaque !).
Actuellement, les inhibiteurs calciques sont administrs le matin.
Selon une tude rcente avec le vrapamil, la forme COER 24 (Controlled Onset and Extended Release sur 24 heures) de ce mdicament permet
une administration le soir au coucher. Linhibiteur calcique est libr 4
5 heures aprs ladministration et sa concentration sanguine reste leve
entre 4 heures et 20 heures, ce qui couvre tous les risques de crises. Cet
exemple est intressant, car il dmontre que la chronobiologie peut aboutir de nouvelles formes galniques bien adaptes aux rythmes circadiens.

Les statines
Physiologiquement, la synthse endogne du cholestrol suit un
rythme biologique dpendant de lactivit de lHMG-CoA rductase. Cette
enzyme a un pic dactivit (acrophase) le matin entre 6 et 8 heures. Son activit est minimale (nadir) au dbut de la nuit.
Les inhibiteurs de lHMG-CoA rductase (statines) jouent aujourdhui un rle majeur dans la matrise de ce facteur de risque capital
quest lhypercholestrolmie. En raison de leur temps de rsorption et de
leur demi-vie, les statines doivent tre administres le soir pour inhiber
lactivit de lenzyme le matin. Une administration le matin 8 heures serait peu efficace. A linverse, une administration 4 heures du matin serait
la plus efficace, ce qui permettrait dutiliser des doses moindres (jusqu
trois fois moindres) pour obtenir le mme rsultat, ou dobtenir un meilleur
rsultat avec les mmes doses.
Ainsi, la fluvastatine daction prolonge, administre le soir, donne des
meilleurs rsultats que la forme standard. Lidal serait une forme retard avec
libration 4 6 heures aprs la prise.

nuit, les effets sont rduits. En pratique, lidal serait deux


ou trois administrations par jour, une tt le matin, une le
midi et ventuellement une 18 heures.
Un rsultat du mme ordre est obtenu avec les inhibiteurs calciques, qui devraient tre pris le matin et
le midi. Pour les formes LP, cest le matin quil faut choisir comme heure de prdilection.
Avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion
(IEC), le raisonnement est diffrent mme si le rsultat
final est le mme. Il existe en effet une variation biologique importante de lactivit du systme rnine-angiotensine, avec une acrophase (maximum dactivit) en
dbut de soire. Ladministration dun IEC le soir, cassant ce pic de production dangiotensine II, entranerait une hypotension nocturne importante. Ladministration le matin, surtout pour les formes en une prise,
semble prfrable.

Le pic de survenue des


infarctus se situe dans
la matine

Infarctus
et hparine
Depuis une vingtaine
dannes, on connat par
les tudes pidmiologiques (et lheure des entres dans les services durgence) les variations de la
frquence des infarctus
au cours de la journe.
Le pic le plus lev est
observ dix heures. La
frquence est haute entre
6 heures et 13 heures. Elle
est moiti moindre durant
le reste de la journe (
lexception dun pic isol
20 heures). Pourquoi ce
risque prdominant le matin ? La question est en
partie rsolue si lon tudie la chronobiologie de la
coagulation. A un pic dhypocoagulabilit observ
vers 4 heures succde en
effet une priode d'hypercoagulabilit entre 8 et
10 heures du matin.

Frquence des infarctus par heure

Le propranolol fut le premier antihypertenseur


dont la chronocintique ait t tudie. Sa Cmax
(concentration plasmatique maximale aprs une administration orale) est deux trois fois plus leve lorsque
le produit est donn 8 heures que lorsquil est administr ( la mme dose) 14 heures ou 20 heures.
De plus, sa biodisponibilit est plus importante le matin que le soir.

Bien sr, lheure dadministration dune forme


libration prolonge de propranolol doit tre le matin. Donne le soir, le malade courrait des risques dhypotension orthostatique et de chute en cas de lever nocturne et/ou laction serait trop faible dans la journe.
Ces observations sont vraies avec les autres btabloquants liposolubles comme le mtoprolol, mais les
drivs hydrosolubles, comme latnolol ou le sotalol,
nont pas exactement la mme cintique.

Heure de survenue de linfarctus,


estime selon la hausse de la cratine kinase MB

Effet anti-Xa de lhparine

Le rythme biologique de la pression artrielle


est identique chez le normotendu et chez lhypertendu. Au rveil, la PA augmente rapidement, et plus
fortement chez lhypertendu. Elle reste leve jusquau
milieu de laprs-midi, o lon observe une diminution qui va saccentuer jusqu deux heures du matin (nadir). Puis la PA remonte progressivement
jusquau rveil.

Heures du jour
Parmi les principaux
traitements utiliss figure
Or, leffet anticoagulant de lhparine administre en perlutilisation dhparine en
fusion dbit constant est maximum en fin de nuit et minimum
dans la matine ! Do un problme pour prvenir un infarctus
perfusion.
devant un syndrome de menace, ou pour viter une rcidive.
Ici encore le rythme
biologique intervient. Alors
que le dbit de la perfusion dhparine est constant, la variation sur 24 heures de
lactivit anti-Xa, par exemple, est de grande amplitude (du simple au double), avec
un risque hmorragique au milieu de la nuit et au contraire un rebond dhypercoagulabilit entre 8 et 12 heures.
Ce rsultat pose le problme de lutilisation de la pompe dbit constant. Il
faudrait adapter le dbit au rythme circadien, avec un dbit lev le matin et rduit le
reste du temps. Tout ceci, en dehors de ladaptation de la posologie quotidienne totale, qui ncessite une surveillance rgulire de la coagulation, dautant quil existe
videmment des variations individuelles importantes.
Lautre solution pourrait tre lutilisation dune hparine fractionne, en injections
sous-cutanes, quil serait facile de rpartir au mieux dans la journe.

Les anti-pileptiques

Les antidpresseurs

La rsorption intestinale de la phnytone


et de la carbamazpine est plus faible le soir, ce
qui entrane un pic de concentration rduit en
cas de prise vesprale. De plus, ces mdicaments
sont lis aux protines circulantes et celles-ci
prsentent dimportantes variations circadiennes :
la quantit libre de mdicament, seule active, est
toujours plus importante le matin vers onze
heures.

Les antidpresseurs eux aussi sont moins absorbs aprs une prise vesprale. Or, les effets secondaires
observs avec les drivs tricycliques (scheresse de la bouche, effets sdatifs) sont corrls la concentration
sanguine.
Par ailleurs, la dpression endogne connat des variations circadiennes notables, avec une acrophase au
milieu de la nuit : cest le moment des insomnies et des risques suicidaires.
Ces renseignements paraissent donc justifier la prise du mdicament le soir au coucher : le pic de concentration sera moindre, vitant les effets secondaires, mais la concentration sera maximale la nuit, quand le mdicament est le plus ncessaire.

Il rsulte de ces constatations que les antipileptiques daction prolonge devraient tre
pris le soir au coucher. En revanche, avec les
formes daction rapide, la dose administre
le soir devrait tre double de celle des prises
du matin et du midi.

Toutes les formes de dpressions, y compris les bipolaires, suivent un rythme annuel. Ce rythme est plus
marqu pour les dpressions saisonnires, qui apparaissent en octobre, connaissent une acrophase en dcembre et disparaissent spontanment en avril. Une thrapie par la lumire le matin supprime compltement
les symptmes de ce genre de dpression.
Le mme traitement peut permettre de diminuer les doses dantidpresseurs dans les formes communes de
dpression endogne.

Les antimigraineux
Dans le cas des cphales vasculaires
(migraines ou cluster headaches), lexistence dun
rythme chronobiologique semble souvent vidente, au point que lon peut penser que ces affections sont lies un drglement dune ou
plusieurs horloges biologiques.
Laccs migraineux apparat dans la nuit
ou au petit matin. Il suit certaines volutions saisonnires et surtout les modifications induites
par le cycle ovarien chez la femme.
La survenue des cluster headaches
heures fixes (dbut de laprs midi, fin de soire
et milieu de la nuit) et lvolution rcurrente des
priodes douloureuses, avec parfois un rythme
saisonnier, sont en relation avec un dysfonctionnement de lhypothalamus, donc des synchroniseurs internes. Mais beaucoup reste faire
pour comprendre les inter-relations entre lhypothalamus et les structures srotoninergiques.

91/92

Photothrapie, hiver 92/93

92/93
Score de dpression (auto-valuation)

Les antihypertenseurs

93/94

Cette dpression saisonnire, trs marque


en 1991-1992, est efficacement jugule les
deux annes suivantes par une
photothrapie pratique au bon moment.

Photothrapie,
hiver 93/94

Sept

Oct

Nov

Dc

Jan

Fv

Mars

Avril

Mars

Juin

Juill

Les antimigraineux en traitement de


fond, en dehors des crises, seront de prfrence
pris le soir, puisque les dysfonctionnements sont
nocturnes.

Conclusion :
la bonne dose la bonne heure
Pour appliquer une chronothrapie, il faut connatre le rythme circadien dune
fonction physiologique, mais aussi ses modifications lors de laffection traite et
connatre les variations nycthmrales de la cintique du mdicament. Lobjectif
est dadapter la posologie en ce qui concerne tant lheure de la prise que la
dose administre.
Il ne faut pas oublier que lambition du chronothrapeute est de normaliser la
fonction perturbe tout au long du rythme circadien. A quoi servirait un traitement antihypertenseur qui normaliserait la PA 16 heures alors quelle resterait
leve 6 heures ? Un rebond ce moment serait un facteur de risque daccident
ischmique cardiaque ou crbral plus important que labsence de traitement ! En
revanche, une chronothrapie efficace peut amliorer lefficacit du traitement et
rduire ses effets secondaires indsirables.
Malheureusement, dans la plupart des cas, nous manquons dtudes cliniques
qui, seules, pourraient faire changer les pratiques thrapeutiques grande chelle.

Prochain article :
Chronopharmacologie en Pneumologie,
en Cancrologie, etc.

Aot