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Arrive de glucose

Innovations
Cellule
de Langerhans

Glucose
Rcepteur Glut2

Glucose

En pratique, la greffe dlots est beaucoup


plus simple raliser que celle du pancras entier
commente P. Vexiau.
Lextraction des lots se fait par digestion
du pancras du donneur dans un appareil de Ricordi. Les cellules pancratiques sont mises au
contact dune enzyme, la collagnase ou la librase,
qui digre le collagne. On obtient une suspension
quil suffit de centrifuger par gradient pour sparer
les lots. On rcupre ainsi environ 30 % dentre eux.
Le donneur et le receveur sont apparis en fonction de leur groupe sanguin. Les lots sont injects
directement dans lartre ombilicale du receveur
(on peut aussi les injecter dans lpiploon ou directement dans le foie laide des techniques de radiologie interventionnelle). Ils atteignent le foie,
dans lequel ils se dissminent et se mettent scrter de linsuline. La transplantation ncessite trois
injections afin de disposer dun nombre dlots suffisant pour traiter le malade.

transcription du gne de linsuline


Rticulum
rugueux

Glucokinase
Pro-insuline

Glucose 6 phosphate
Citernes du Golgi
Vsicules scrtoires
(insuline)

ATP
ADP

COMMENT UNE CELLULE BETA DES ILOTS DE LANGERHANS


PRODUIT LINSULINE.
La molcule de glucose est le rgulateur essentiel de la
biosynthse et de la scrtion de linsuline par la cellule
des lots de Langerhans du pancras (coupe histologique
ci-dessous). Vritable dtecteur mtabolique, cette cellule
adapte chaque instant la scrtion dinsuline aux
variations de la glycmie et des autres substrats mtaboliques. La scrtion commence dans les secondes qui
suivent lexposition au stimulus, et cesse aussi vite, ds
la suppression de celui-ci.
Dessin issu de lAtlas de Diabtologie dit par AIM
linitiative de lInstitut Servier du Diabte.

I
Fermeture
des canaux K+

Carolina Biological Supply Company - Phototake - ISM

Scrtion dinsuline
Entre de Ca++

Dpolarisation

Diabte :
lessor des greffes dlots
Aprs des annes de tentatives le plus souvent infructueuses, les greffes de pancras et surtout dlots
de Langerhans donnent enfin de trs bons rsultats. Les greffes dlots pourraient, terme, vritablement
bouleverser le traitement du diabte de type 1. De telles greffes sont dj ralises en France.

e traitement du diabte insulinodpendant


passe notamment par un rgime alimentaire
et des injections quotidiennes, voire pluriquotidiennes, dinsuline. Cela ne suffit pas toujours
quilibrer correctement la maladie. Le patient prsente alors des pisodes dhypoglycmie, une instabilit mtabolique, sans oublier bien sr la survenue
de complications : neuropathies, rtinopathie (qui reprsente la premire cause de ccit dans les pays
occidentaux), nphropathie, infections chroniques

Bien au point mais lourde :


la greffe de pancras
Ds la fin du XIXe sicle, certains auteurs
avaient tent de pratiquer des greffes dlots de Langerhans laide dun broyat de pancras. Sans succs. Mais lide tait dans lair.
Il a fallu attendre les annes 1980 pour que les
greffes de pancras entier se dveloppent. Elles
sont aujourdhui bien rodes. Le pancras greff est

Source :
Le Pr Patrick Vexiau est Praticien Hospitalier dans
le service de Diabtologie de lHpital Saint-Louis
(Assistance Publique Hpitaux de Paris).

directement reli au systme digestif. Mais lintervention est trs lourde. En ralit, en France, il
est exceptionnel de greffer le pancras seul, commente le Pr Patrick Vexiau (Hpital Saint-Louis, Paris). On estime en effet quune insulinothrapie est
moins lourde et fait courir moins de risque quun
traitement immunosuppresseur. Aussi pratique-t-on
essentiellement cette greffe chez des diabtiques qui
souffrent dune insuffisance rnale terminale et qui,
de ce fait, vont bnficier dune transplantation rnale. De faon plus large, on propose gnralement
une transplantation pancratique chez un diabtique
qui doit recevoir un autre organe.
Les rsultats de la greffe de pancras (on en a
ralis 47 en France en 1998) sont excellents, avec
90 95 % de survie du greffon un an. Les malades vivent alors de faon tout fait normale, sans
insulinothrapie. Certains patients ont t greffs
il y a plus de dix ans, leur pancras est toujours fonctionnel.

La rvolution des lots


gagne la France
99 % des cellules du pancras sont exocrines
et ne sont donc daucune utilit dans le traitement
du diabte. Seules les cellules endocrines sont intressantes dans cette indication : ce sont les lots de
Langerhans, qui scrtent linsuline.

Il tait donc intressant de tenter de ne greffer


que ces lots, technique relativement simple, mais il
faut bien avouer que pendant des annes, les rsultats ont t loin des esprances. Le taux de succs
ntait que denviron 8 %, ce qui en limitait considrablement lintrt et obligeait les patients continuer se traiter avec de linsuline , constate
P. Vexiau. Ces checs taient dus au traitement immunosuppresseur employ jusqualors : il faisait appel aux corticodes, eux-mmes diabtognes, mais
dont on ne pensait pas pouvoir se passer.
La publication de James Shapiro et de son

quipe dEdmonton (Canada) a donc fait leffet dune


vritable bombe (New Eng J Med 2000, 343, 2308). En effet, pour la premire fois aprs une greffe
dlots, ce spcialiste a obtenu un taux de survie
des greffons denviron 85 %, grce une modification du traitement immunosuppresseur. Il en
a exclu les corticodes et a utilis une association de
sirolimus, tacrolimus et daclizumab.
Sept patients ont t inclus dans ce travail princeps capital ; 6 ont reu des lots de deux donneurs,
le dernier a ncessit le recours un troisime donneur. Les rsultats parlent deux-mmes : on a enregistr chez tous les patients une normalisation
de la concentration dhmoglobine glycosyle et
chez la plupart dentre eux une totale insulinoindpendance. Le taux de glycmie sest galement
A.I.M. 2002 N 77

normalis et aucun des sujets na prsent de coma


hypoglycmique ou de complications graves.
Bien que ralise sur un petit nombre de malades,
cette tude apportait un grand espoir. Depuis, de
nombreuses quipes ont adopt ce protocole afin
dviter lusage de toute molcule diabtogne.

Et le pancras artificiel ?
Un vieux rve est peut-tre en train de se
raliser. Depuis quelques annes, les pompes
implantables ont fait leurs preuves. Mais il restait une tape capitale pour raliser un vritable
pancras artificiel : la mise au point dun capteur de glycmie implantable. Cet obstacle
est aujourdhui en voie dtre rsolu. Implant
en jugulaire, un prototype de capteur a t test,
il donne satisfaction.
Reste la ralisation du dispositif qui permettra dajuster automatiquement le taux
dinsuline en fonction des besoins de lorganisme. Lquipe de Montpellier a ralis un
essai de 48 heures chez un patient avec un dispositif entirement implant. Les rsultats sont
prometteurs, mais les algorithmes utiliss pour
calculer les doses dinsuline injecter sont encore imparfaits. Quelques annes dtudes sont
vraisemblablement ncessaires.

N 77 2002 A.I.M.

Dans notre pays, plusieurs groupes travaillent


actuellement ces greffes. Le plus important est celui de lEst de la France (Gragil), qui travaille en
collaboration avec une quipe suisse. Il a dores et
dj ralis une quinzaine de greffes en suivant cette
technique.
Le groupe de Lille possde lexprience de ce
type de greffe, puisquil en a pratiqu avec lancien
protocole immunosuppresseur. Il a dj commenc
utiliser le nouveau protocole.
Le groupe de Nantes a une grande habitude des
transplantations de pancras. Il devrait commencer
les greffes dlots.
En Ile-de-France, les quipes (dont la ntre
Saint-Louis) possdent les structures et le matriel
ncessaire ; elles ont commenc isoler des lots.
Nous esprons pouvoir raliser les premires greffes
dans peu de temps, mais lobstacle actuel est surtout
financier. Il sagit dune thrapeutique de recherche
et il nous faudrait environ 300 000 Euros pour dmarrer.

Peut-tre un traitement radical


du diabte de type I
Les greffes dlots peuvent-elles prvenir la survenue des complications du diabte ? On manque
encore de recul pour laffirmer avec certitude, mais
cela semble logique. Si, terme, tous les diabtiques
pouvaient en bnficier, rien ninterdit effectivement
de penser quil sera possible de faire disparatre ces
complications. estime le Pr Vexiau. Mais on ne
peut pas revenir en arrire : la greffe ne peut en aucun cas gurir des complications dj installes.
Elle les stabilise.

Si lon trouve des lots


greffer
La pnurie de donneurs pose toujours de trs
grands problmes aux quipes de transplantation,
quel que soit lorgane en cause. Aussi cherche-t-on
dautres sources potentielles de cellules pancratiques. Plusieurs pistes sont actuellement
ltude.
Les xnogreffes dlots dorigine porcine paraissaient envisageables.
Llevage de porcs transgniques devrait thoriquement permettre de prlever des organes sur
lanimal pour des transplantations humaines. On
peut mme envisager de crer des cochons apparis
au niveau des groupes HLA.

Greffes d'lots : trois types


dindications
Les indications des greffes d'lots sont actuellement au nombre de trois :
Patient diabtique avec un diabte instable sans atteinte rnale, mal quilibr avec
le traitement conventionnel bien conduit.
Diabtique ayant reu une double greffe
rein/pancras, dont le rein est fonctionnel mais
qui a perdu le greffon pancratique.
Patient chez qui on a ralis une greffe de
rein isole, sans transplantation pancratique,
en raison soit d'une contre-indication, soit parce
qu'il ne s'agissait pas d'un diabtique de type
1 (auto-immun) vrai, soit enfin parce que le patient a t greff antrieurement dans un centre
qui ne pratiquait pas les greffes de pancras.

Mais le gros obstacle demeure la possibilit de


transmission de rtrovirus porcins dont certains
sont capables dinfecter, in vitro, les lymphocytes
humains. Dix diabtiques sudois ont nanmoins
reu de tels lots entre 1990 et 1993 et nont pas prsent de signes dinfection. Cependant, un travail
publi dans Nature (2000 ; 407 : 90-4) montre des
traces dinfection dans de nombreux tissus chez des
souris qui ont reu des cellules porcines. A lheure
actuelle, les essais chez lhomme ont t suspendus.
Lavenir passera peut-tre plutt par des
greffes pratiques partir des cellules souches
du patient, partir du moment o on sera capable
de les faire se diffrencier en lots.
Des recherches sont actuellement en cours dans
ce domaine, mais on en est encore au stade de la
souris. Les tudes ralises chez cet animal montrent que la diffrenciation en lots est possible. Implants chez la souris diabtique, ils normalisent pratiquement la glycmie. Il faudra encore attendre une
dizaine dannes avant que cette autogreffe puisse
ventuellement entrer dans la pratique.
En revanche, des essais pratiqus avec des cellules-souches embryonnaires nont pas encore permis dobtenir dlots.
Autre voie davenir possible : le clonage thrapeutique. Il est thoriquement possible, en utilisant la mme technique que celle qui a permis de
donner naissance la fameuse brebis Dolly.
Le grand avantage de ces techniques (greffes
de cellules souches ou de cellules clones) est que
les cellules greffes possderaient le mme capital
gntique que le receveur, ce qui prvient en thorie tout risque de raction de lhte contre le greffon. Mais attention : le diabte est une maladie autoimmune, aussi existe-t-il un risque de rejet ou de
destruction des cellules greffes. Une immunosuppression resterait donc ncessaire.

Propos recueillis par Patrick Cormot

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un


cadre exprimental ne correspondant pas aux indications
de lAMM. Se reporter au Vidal.