Comment fonctionne

Un SERM*, le raloxifne (Evista),

dans la prvention et le traitement
de lostoporose post-mnopausique
* SERM : Selective Estrogen Receptor Modulator, modulateur slectif des rcepteurs aux estrognes.
Avec le vieillissement de la population, les consquences de lostoporose post-mnopausique
psent de plus en plus lourd sur la Sant publique.
A distance de la mnopause, les SERM offrent une alternative thrapeutique.
Une pidmie de fractures
Lostoporose est une maladie caractrise par une diminution de la
masse osseuse et une altration de la micro-architecture de los, qui fragilise
ce dernier et accrot le risque de fracture (OMS, 1993).
Cette maladie est la fois frquente et invalidante. Aprs 50 ans, une
femme sur trois sera victime dau moins une fracture ostoporotique : vertbrale, du poignet, du col du fmur (1).
La plus frquente, la fracture vertbrale, entrane des rachialgies qui peuvent
imposer lalitement. De plus, elle prdit la survenue dautres fractures et notamment dune fracture du col, dont on sait la gravit : cette fracture est responsable
de 2,8 % de la mortalit des femmes de plus de 50 ans, soit 8000 dcs par an (2).
Les seuls cots mdicaux hospitaliers de ces fractures sont estims prs de
600 millions dEuros par an en France (3).
Le dficit estrognique, qui dfinit la mnopause, est responsable de
lostoporose post-mnopausique. Les rcepteurs aux estrognes (RE) existent dans de nombreux tissus et en particulier dans le tissu osseux (ostoclastes
et ostoblastes), permettant lhormone, avant la mnopause, de rguler le
remodelage osseux. Ce dficit est aussi lorigine des bouffes de chaleur,
souvent mal tolres par les femmes mnopauses qui en sont atteintes, et de
laltration du bilan lipidique (hausse du LDL et baisse du HDL-cholestrol),
qui explique que le risque cardiovasculaire des femmes mnopauses rejoigne
celui des hommes du mme ge.

Les estrognes : bnfices et risques potentiels

Lestrognothrapie substitutive post-mnopausique est actuellement indique :
dans la correction des symptmes de dficit en estrognes : bouffes de
chaleur, sueurs nocturnes, troubles trophiques gnito-urinaires (formes
orales, gels et dispositifs transdermiques) ;
ainsi que, pour certaines molcules, dans la prvention de lostoporose,
condition de lutiliser dose efficace et de faon prolonge.
les risques potentiels prendre en compte sont le risque de cancer du
sein au del de 5 ans de traitement (4) et le risque de cancer de lutrus. Les
estrognes stimulent en effet la prolifration cellulaire tant au niveau du tissu
mammaire quau niveau de lendomtre, ce qui accrot le risque de mutations et
augmente la multiplication dventuelles cellules malignes. Le risque de cancer
utrin est dailleurs la raison pour laquelle lassociation de progestatifs lestrognothrapie est une ncessit.
Enfin, ce traitement nest pas toujours bien tolr, notamment en raison
de saignements gnitaux intempestifs, dont la frquence et le moment de
survenue dpendent du type destrognothrapie (squentielle ou en continu).
1) Expertise collective INSERM. Ostoporose : stratgie
de prvention et de traitement. Ed. INSERM 1996, Paris.
2) Cummings et al, Arch Intern Med 1989; 149 : 2445-8.
3) C. Baudoin, Epidmiologie des fractures. Revue du
Rhumatisme (ed. fr.), 15/11/1997 ; p. 64 (11 bis), 193S201S.
4) Collaborative group on hormone factors in breast cancer.
Breast cancer and hormone replacement therapy : colla-

borative reanalysis of data from 51 epidemiological studies

of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women
without breast cancer. Lancet 1997 ; 350 : 1047-59.
5) Fisher. J Nat Cancer Institute 98, 90 (18), 1371-88.
6) Delmas PD et al. Effects of raloxifne on bone mineral
density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in post-menopausal women. N Engl J Med 1997;
337 : 1641-7.

Rcepteurs alpha
(RE ) majoritaires
Sein
Foie
Utrus

RE et RE en
proportions quivalentes
SNC
Os
Ovaire

Rcepteurs bta
(RE ) majoritaires
Vaisseaux
Poumons

LA RPARTITION DES RCEPTEURS

AUX ESTROGENES DANS LORGANISME
peut expliquer lefficacit selon les
organes du THS et des SERM. En fait, les
deux isoformes sont prsents dans tous
les tissus-cibles, mais leur proportion
relative et leur fonctionnalit varient
selon les tissus.

Les SERM : une alternative thrapeutique

distance de la mnopause
Lamlioration des connaissances sur le mode daction des estrognes
(voir pages suivantes) a conduit envisager la possibilit dagir sur les rcepteurs de ces hormones (les RE) de faon module, grce des molcules ayant
une action agoniste sur los et sur les fractions lipidiques, mais un effet antagoniste sur le sein et lutrus.
Ces molcules, qui ne sont pas des strodes, ont t baptises SERM,
modulateurs slectifs des rcepteurs aux estrognes.
Le premier SERM est le tamoxifne : Il est antagoniste des RE du tissu
mammaire et est largement utilis dans le traitement des cancers du sein hormonodpendants. Comme les estrognes, il est agoniste des RE sur los et les
lipides mais aussi sur lendomtre : il accrot ainsi le risque de cancer utrin
et nest donc pas utilisable dans le traitement de lostoporose.
Le raloxifne (Evista), issu de la recherche Lilly, reprsente une nouvelle
classe de SERM : comme les estrognes et le tamoxifne, il a des effets agonistes
sur los et les lipides sanguins; comme le tamoxifne, il a un effet antagoniste
sur le tissu mammaire. Mais il na aucun effet stimulant sur le tissu endomtrial.
Il est donc indiqu dans la prvention et le traitement de lostoporose
post-mnopausique.
Le raloxifne ne corrige pas les symptmes climatriques.

Cet article a t ralis en collaboration avec les Laboratoires LILLY

N 77 - 2002 - A.I.M.

Un modulateur slectif des rcepteurs des estrognes, le raloxifne (Evista )

ESTRADIOL

Le raloxifne (Evista) est une molcule

de structure non strodienne et non
hormonale (avis de transparence)
possdant, selon les tissus-cibles, des
proprits agonistes ou antagonistes des

RALOXIFENE

Sites de liaison
Hlice H 12
pour des protines
co-activatrices

1/ FIXATION DU LIGAND
CHANGEMENT DE CONFORMATION DU RE
FIXATION DU COMPLEXE RE-LIGAND
SUR LADN
La dimrisation du RE, pralable sa
fixation sur lADN, nest pas reprsente ici.

La fixation du raloxifne
sur le RE entranerait
un repliement incomplet
de lhlice H 12 du RE
et le masquage
de certains sites

mais la protine
co-activatrice
de la rgulation du
remodelage osseux peut
cependant se fixer
sur le RE et agir

2/ DES PROTINES CO-ACTIVATRICES

SE LIENT AU COMPLEXE RE-LIGAND

estrognes. Les expressions des gnes

rguls par les rcepteurs des estrognes
(RE) et les effets physiologiques qui
sensuivent sont donc diffrents :
similaires pour le tissu osseux et le

mtabolisme lipidique, opposs pour la

prolifration cellulaire endomtriale et
mammaire. Cette slectivit, mise profit
en clinique, trouve son origine dans les
particularits du rcepteur RE.

ESTRADIOL ET RALOXIFENE (EVISTA ) : LE MME RCEPTEUR

Le raloxifne se fixe au rcepteur des
estrognes (RE) sur le mme site de
liaison que lestradiol.
Cette fixation provoque un
changement de conformation du RE : le
repliement de lhlice H 12 du rcepteur
dcouvre un certain nombre de sites qui

pourront tre reconnus par des protines

intermdiaires co-activatrices dont le
rle est de dclencher la transcription de
gnes spcifiques.
Mais ce repliement nest pas le mme
avec les deux ligands : avec le
raloxifne, certains sites ncessaires au

recrutement des co-activateurs sont

ainsi masqus.
Tout laisse penser que cest dans ce
mcanisme que repose la modulation
slective des RE par le raloxifne, qui
peut tre agoniste ou antagoniste selon
les tissus.

DES EFFETS SIMILAIRES SUR LOS

Le raloxifne et les estrognes ont un
effet similaire sur le remodelage osseux :
leur liaison sur les RE prsents dans
les ostoclastes et ostoblastes
entrane lexpression de cytokines
de rgulation du remodelage
osseux, en particulier du TGF-.

Protine
co-activatrice

La rsorption osseuse est ainsi

significativement freine par le raloxifne
dans une tude randomise en double
aveugle contre placebo portant sur plus
de 600 femmes mnopauses : les

OSTOBLASTES

DU GENE

3/ TRANSCRIPTION
DU GENE

Daprs MC de Vernejoul (Rev Rhum d. fr. 2000 : 67,

suppl. 1 : 7-13) et Th. Maudelonde (Reproduction
humaine et hormones, 2000, 13, S1, 4-15).

CYTOKINES

ARNM

SCURIT DEMPLOI : LE RALOXIFENE (EVISTA) NA PAS DEFFET AGONISTE SUR LENDOMETRE ET LE SEIN

LES PROTINES CO-ACTIVATRICES DE LA PROLIFRATION DES

LES PROTINES CO-ACTIVATRICES DE LA PROLIFRATION DES

TISSUS MAMMAIRES ET ENDOMTRIAUX SE LIENT SUR

DAUTRES SITES DU COMPLEXE RE-ESTROGENE.

TISSUS MAMMAIRES ET ENDOMTRIAUX NE PEUVENT PAS SE LIER

SUR LES SITES MASQUS DU COMPLEXE RE-RALOXIFENE.
EN REVANCHE, LA LIAISON DU RALOXIFENE SEMBLE FAIRE APPARAITRE LES SITES DE FIXATION DE PROTINES CO-INHIBITRICES.

Protine co-activatrice

Les tudes cliniques montrent

que le raloxifne ne stimule
pas lendomtre postmnopausique et que le risque
de cancer de lendomtre nest
pas augment (Cummings et
al, JAMA 1999).
Raloxifne et incidence
des cancers endomtriaux
(Etude More)

NS

Protine
co-inhibitrice

TRANSCRIPTION DU GENE

Placebo
TRANSCRIPTION DU GENE

0,7

Raloxifne
0,5

CYTOKINES
CYTOKINES

Taux pour
1 000 patientes-annes
PROLIFRATION CELLULAIRE
PROLIFRATION CELLULAIRE

Des tudes cliniques impliquant plus de 12 000 patientes

montrent une rduction de 64 % du risque relatif de cancer
du sein chez les femmes mnopauses traites par
le raloxifne : la rduction est de 80 % pour les cancers
du sein ayant des rcepteurs estrogniques positifs (RE +),
il ny a pas daugmentation du risque de dvelopper
un cancer du sein RE (Cummings et al, JAMA 1999).
Raloxifne et incidence cumule des cancers du sein
(tude More)

% de patientes randomises

TISSU MAMMAIRE ET ENDOMTRIAL

Chez les femmes mnopauses ostoporotiques,

le raloxifne (EVISTA), inhibiteur de la rsorption
osseuse, rduit lincidence des fractures
vertbrales*, prserve la masse osseuse
en augmentant la densit minrale osseuse.

CYTOKINES

OSTOCLASTE

ARNM

Rembours dans la seule indication : Traitement

de lostoporose post-mnopausique avre
avec au moins une fracture ostoporotique.

marqueurs biochimiques de la rsorption

reviennent au niveau des valeurs des
femmes non mnopauses et la densit
minrale osseuse (DMO) augmente
significativement par rapport au
placebo (6).

Apoptose, baisse
du recrutement
et baisse de la
diffrenciation
des ostoclastes

TRANSCRIPTION

I N D I C AT I O N S :
PRVENTION ET TRAITEMENT
D E L O S T O P O R O S E
P O S T- M N O PA U S I Q U E

Placebo
4,3 pour 1 000

1,5

1,0

RR = 0,35
p < 0,001

0,5

Raloxifne
1,5 pour 1 000
0
0

Annes aprs randomisation

% de femmes avec une nouvelle

fracture vertbrale 3 ans

RE : Rcepteur des Estrognes

Rduction du risque de nouvelle fracture

vertbrale 3 ans
25
20

RR 0,7
(0,6 - 0,9)

Placebo
Raloxifne 60 mg/j

15
10

RR 0,5
(0,3 - 0,7)

5
0

Sans antcdent
de fracture vertbrale

Avec antcdent
de fracture vertbrale
Daprs Ettinger et al. JAMA 1999

MORE, tude en double aveugle randomise, a compar les effets

du raloxifne et du placebo (avec supplmentation vitamino-calcique
dans les deux groupes) chez 7 705 femmes mnopauses

Raloxifne et
systme cardiovasculaire :
des effets
proches de ceux
des estrognes

ostoporotiques, ges de 66 ans en moyenne linclusion.

Le raloxifne 60 mg/j
modifie favorablement
le cholestrol total
et le LDL-C et diminue
le fibrinogne (Walsh
et al, JAMA 1998).
Le risque thromboembolique veineux est
augment de manire
similaire ce qui a pu
tre observ sous
hormonothrapie
substitutive (RCP).

population relativement peu ge et le raloxifne na pas dmontr de

Aprs 36 mois de traitement, on observe une rduction

significative de 30 % de lincidence des fractures vertbrales
(Ettinger et al. JAMA 1999). Cette rduction est de 50 %
chez les femmes sans antcdent de fracture vertbrale.
* Lincidence des fractures de hanche tait faible dans cette
rduction du risque de fractures non vertbrales.

Le raloxifne (EVISTA) est indiqu

dans la prvention et le traitement de lostoporose
chez la femme mnopause
(sans symptmes climatriques invalidants ;
contre-indiqu en cas dantcdents ou dpisode actuel
daccidents thrombo-embolique veineux,
de signes ou de symptmes de cancer de lendomtre,
de saignement gnital inexpliqu,
dinsuffisance rnale svre et dinsuffisance hpatique).