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Comment fonctionne

un antagoniste slectif des rcepteurs


plaquettaires de lADP
le clopidogrel (Plavix )
Lathrothrombose est le processus physiopathologique commun aux vnements ischmiques majeurs que sont :
laccident vasculaire crbral ischmique (AVC), linfarctus du myocarde (IDM)
et lartriopathie oblitrante des membres infrieurs (AOMI).
Le risque de rcidive aprs un premier accident est important et imprvisible.
Ce risque justifie une stratgie de prvention secondaire active dont une des pierres angulaires
est linhibition de lagrgation plaquettaire qui empche la formation du thrombus.

Le premier stade de lathrothrombose est constitu par


une lsion endothliale qui va
aboutir la formation de stries
lipidiques dans un premier
temps, puis de plaques athromateuses. Cette plaque va
tendre augmenter de volume,
diminuant ainsi la lumire artrielle. Elle peut par ailleurs
subir des remaniements, sa
chape fibreuse peut se rompre,
entranant une cascade rapide
dvnements (activation des
plaquettes et de certains facteurs de la coagulation) aboutissant la formation dun
thrombus, responsable de laccident ischmique aigu.

Lathrothrombose est une maladie


des artres qui intresse tous les
territoires vasculaires

Lexistence de la maladie athrothrombotique dans


un territoire artriel et son expression clinique augmentent considrablement le risque de survenue dune
atteinte artrielle dans le mme territoire ou dans un
autre. La localisation et la date de survenue de cette rcidive sont imprvisibles lchelon individuel.

AVC
ischmique
Centre Jean Perrin/CNRI

Lathrothrombose reprsente actuellement un problme


majeur de sant publique, elle
constitue la premire cause de
mortalit et dinvalidit dans le
monde occidental.

Infarctus du myocarde
GJLP/CNRI

Lathrothrombose est une


maladie de lartre de gros et
moyen calibre. Sa dfinition
est anatomo-pathologique, son
volution tant longtemps infra-clinique, jusqu ce que
survienne un accident ischmique clinique.

Prvenir la rcidive
J. Leveill Htel-Dieu de Montral/CNRI

Lathrothrombose

Dans les 6 ans qui suivent un IDM, le risque de survenue dun AVC ischmique est de 9 18 % (1) ; dans
les 5 ans qui suivent un AVC ischmique, le risque de
survenue dun IDM est de 19 % (2) ; et enfin aprs 5 ans
dvolution dune AOMI, le risque de survenue dun
AVC ischmique est de 15 % (3). En dehors de leurs
consquences fonctionnelles et sociales, ces manifestations ischmiques sont caractrises par des taux de
mortalit importants. Ces taux sont de 27 44 % aprs
un IDM (1), de 31 % aprs un AVC (1) et de 20 30 %
dans les 5 ans suivant le diagnostic dune AOMI (3).
La stratgie de prvention secondaire passe en premier lieu par la lutte contre les facteurs de risque modifiables (tabagisme, hypertension artrielle, diabte,
sdentarit, obsit...).
Outre la poursuite de la lutte contre les facteurs de
risque, un des axes essentiels de la prvention secondaire est dviter la thrombose conscutive la rupture dune plaque athromateuse. Les antiagrgants plaquettaires occupent donc une place essentielle dans cette
stratgie de prvention secondaire.

Le clopidogrel (Plavix), molcule issue de la recherche


Sanofi et co-dveloppe conjointement avec Bristol-Myers
AOMI
Squibb, a t dveloppe en prvention des vnements
ischmiques (IDM, AVC, dcs vasculaires) chez des patients ayant dj prsent soit un IDM, soit un AVC, soit
une AOMI. Son efficacit clinique et sa supriorit, par rapport laspirine
ont t mises en vidence au cours de la plus vaste tude clinique de phase
III jamais ralise au long cours en prvention secondaire, ltude CAPRIE (4),
qui a permis de runir 19 185 patients pendant une dure de 1 3 ans.

Cette rubrique a t ralise en collaboration avec les laboratoires SANOFI et Bristol-Myers Squibb
N 56 - 1999 - A.I.M.

D E L A F I S S U R AT I O N D E L A P L A Q U E D AT H R O M E A U T H R O M B U S P L A Q U E T TA I R E

Media

1- ADHSION

Endothlium ls

Plaque dathrome

2- ACTIVATION

La mise nu de lendothlium produit une cascade dvnements aboutissant la formation dun thrombus.
Cette mise nu des constituants de la plaque expose protines dadhrence, collagne, fibronectine, facteur de von
Willebrand aux rcepteurs GPIb-V-IX des plaquettes circulantes. Leur liaison entrane le changement de forme des plaquettes et leur adhsion en monocouche sur la surface lse,
et ceci malgr les forces exerces par le flux sanguin.

3- RECRUTEMENT

Aprs leur adhsion, les plaquettes sont actives par


des agonistes circulants ou tissulaires : noradrnaline,
srotonine, thrombine, adnosine diphosphate (ADP)
La liaison de ces agonistes sur leurs rcepteurs aboutit
- la dgranulation des plaquettes qui librent ainsi
des quantits supplmentaires dADP,
- la production de thromboxane A2 (TxA2) partir de
lacide arachidonique membranaire
- lactivation du rcepteur plaquettaire du fibrinogne, le complexe GP IIb/IIIa.

4- AGRGATION

La production plaquettaire dADP et de TxA2 permet le recrutement et lactivation dautres plaquettes circulantes qui, leur
tour vont produire de lADP et du TxA2

Le fibrinogne se lie aux rcepteurs GP IIb/IIIa et


forme des ponts entre les plaquettes.
Un thrombus se constitue partir de cette agrgation et
avec la mise en jeu dautres tapes de la coagulation.
Il pourra rester asymptomatique, gner loxygnation tissulaire leffort ou, sil est occlusif (in situ ou
distance en cas de rupture), provoquer laccident ischmique.

Thrombus

Embols

ADP

Rcepteur
de lADP

Plaquette

ACTIVATION

TxA2

Lsion de lendothlium
Plaque dathrome

ADP

AGRGATION

ADP

Thrombine
et autres agonistes

ADP

fibrine

Rcepteur GP Ib-V-IX
Rcepteur
de lADP

DGRANULATION
ACTIVATION

Cellule
musculaire lisse

ADP

Collagne
Cellule endothliale

Liaison du fibrinogne
aux rcepteurs
GP IIb/IIIa

EXPRESSION
DU RCEPTEUR
AU FIBRINOGENE

Facteur de von Willebrand


Rcepteurs
GP IIb/IIIa

Plavix bloque
les rcepteurs plaquettaires
lADP et inhibe ainsi :

Comment fonctionne
le clopidogrel
(Plavix )

ADP
externe

Le clopidogrel empche la liaison de


lADP avec son
rcepteur

Le clopidogrel est un antagoniste spcifique puissant de lagrgation plaquettaire. Il inhibe la liaison de


ladnosine diphosphate (ADP) son rcepteur plaquettaire et donc lactivation du rcepteur GPIIb/IIIa
provoque par lADP.
Cest le rcepteur GPIIb/IIIa qui permet la constitution de ponts entre les plaquettes et, en consquence,
leur agrgation.

Rcepteur
plaquettaire
Dgranulation
Protine G
ADP
interne
Libration de Ca++

lactivation

plaquettaire
qui lui est lie,

En bloquant les rcepteurs de lADP, le clopidogrel inhibe lactivation plaquettaire et, donc, la
production supplmentaire dADP par libration des
granules plaquettaires. Dautres agonistes, comme
le thromboxane A2, peuvent activer les plaquettes,
mais lADP ainsi produite ne peut pas se lier avec
les rcepteurs plaquettaires antagoniss par le clopidogrel. Le clopidogrel freine ainsi lamplification
de lactivation plaquettaire.
Lactivit du clopidogrel est lie une modification irrversible du rcepteur plaquettaire de
lADP. La plaquette, dpourvue de noyau, ne peut
pas synthtiser de nouveaux rcepteurs et reste inhibe pendant sa dure de vie (8-10 jours).

lexpression

des rcepteurs
du fibrinogne,

la production plaquettaire

et donc

dADP et le recrutement
de nouvelles plaquettes,

Le clopidogrel, linverse de laspirine, ninhibe pas la


voie de la cyclo-oxygnase qui transforme lacide arachidonique en thromboxane A2.
Dans ltude CAPRIE (4) portant sur plus de 19 000 patients ayant eu une manifestation dathrothrombose (IDM,
AVC ischmique, ou AOMI tablie), Plavix (75 mg une
fois par jour) sest montr suprieur laspirine (325 mg
une fois par jour) dans la prvention secondaire des manifestations de lathrothrombose (IDM, AVC, dcs vasculaires) quelle que soit la manifestation artrielle initiale.
Plavix a rduit significativement de 8,7% (p = 0,043)
le risque relatif de survenue dvnements ischmiques
(AVC ischmique, IDM ou dcs dorigine vasculaire) chez
lensemble des patients ayant prsent un AVC ischmique,

un IDM ou souffrant dartriopathie oblitrante des membres


infrieurs tablie.
La tolrance sest galement rvle satisfaisante par rapport celle de laspirine, bien que les patients intolrants
laspirine naient pas t inclus.
Cest sur ces donnes que Plavix a obtenu une AMM europenne dans la rduction des vnements lis lathrosclrose (infarctus du myocarde, accident vasculaire crbral, dcs dorigine vasculaire) chez les malades prsentant
des antcdents de manifestations cliniques dathrosclrose
dfinies par un accident vasculaire crbral ischmique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois), un infarctus du
myocarde (datant de quelques jours moins de 35 jours) ou
une artriopathie oblitrante des membres infrieurs tablie .

lagrgation
plaquettaire.
(1) American Heart Association. Heart
and Stroke facts : 1997, statistical
supplement : p. 2, 11, 13.
(2) Viitanen M. et al. Risk of recurrent
stroke, myocardial infarction and
epilepsy during long-term followup after stroke. Eur Neurol 1988 ;
28 : 227-231.
(3) Letouzey J.-P., Genet A., Amoretti
R. La pathologie cardio-vasculaire
en France, in Cardiologie 2000 :
Livre Blanc sur la prise en charge
des maladies cardio-vasculaires en
France, 1996 : 13-46.
(4) CAPRIE Steering Committee. A
randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at
risk of ischaemic events (CAPRIE).
Lancet 1996 ; 348 : 1229-39.