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Infection par le VIH

La névirapine, premier inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

L es nouvelles thérapeutiques anti-VIH, notamment les an- tiprotéases, ont donné un es-

sor très important au traitement des patients contaminés. Mais ces molé- cules sont lourdes d’utilisation et conduisent souvent à des arrêts de traitements. C’est pourquoi il est né- cessaire d’augmenter et de diversifier l’arsenal thérapeutique. Une nouvelle classe de molécules semble d’ores et déjà très prometteuse, estime le Pr F. Raffi (Hôtel-Dieu, Nantes) : les in- hibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), dont les principales molécules actuelle- ment étudiées sont la névirapine, la delavirdine et l’efavirenz.

Un mode d’action original, mais encore perfectible

La cible des INNTI est la trans- criptase inverse, l’enzyme virale qui sert à transformer l’ARN viral en ADN avant son intégration dans le génome de la cellule-hôte. Comme cette enzyme est spécifique du virus, elle constitue une cible thérapeutique idéale. A la différence des inhibiteurs nucléosidiques (dont la zidovudine, AZT, a été le premier représentant), qui leurrent la transcriptase inverse en imitant un nucléoside de l’ARN, les INNTI inactivent directement l’enzyme. Ils possèdent deux struc- tures hydrophobes planes « en ailes de papillon » qui s’ancrent dans une poche de l’enzyme à proximité de son site catalytique, qui se trouve bloqué.

Source :

Symposium « Nouvelle classe, nouvelles stratégies anti-VIH » organisé dans le cadre de la 18 e Réunion interdisciplinaire de chimiothérapie anti-infec- tieuse (RICAI), à Paris, en par- tenariat avec les Laboratoires Boehringer Ingelheim, avec la participation notamment des Pr Elisabeth Dussaix (Villejuif), Hervé Fleury (Bordeaux) Christine Katlama (Paris), Yves Mouton (Tourcoing) et François Raffi (Nantes).

La névirapine (Viramune) est le premier inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse commercialisé. Cette nouvelle classe d’antirétroviraux marque un nouveau progrès dans la lutte contre le VIH.

L’apparition de virus avec des mutations de cette poche doit être limitée en utilisant des doses suffi- samment élevées au début du trai- tement. En effet, avertit le Pr Erik De Clercq (Louvain) les virus mutants deviennent résistants à tous les INNTI actuels.

L’idéal serait de trouver des mo- lécules qui se fixeraient sur un ou plusieurs acides aminés directe- ment responsables de l’activité en- zymatique. Une mutation sur l’un de ces acides aminés empêcherait sans doute la fixation des INNTI, mais in- activerait aussi la transcriptase in- verse, empêchant le virus de pour- suivre son cycle de reproduction.

L’avantage d’une longue demi-vie

La demi-vie plasmatique des INNTI est plus longue que celle des inhibiteurs nucléosidiques ou des an- tiprotéases. C’est un avantage extra- ordinaire, explique le Dr Gilles Pey- tavin (Hôpital Bichat/Claude-Bernard, Paris), car on peut envisager de ré- duire le nombre de prises journa- lières, jusqu’à une seule ! Ce qui constitue un facteur clé favorisant la compliance des patients.

Néanmoins, il faut savoir que la demi-vie plasmatique des INNTI est variable d’un patient à l’autre. En effet, leur métabolisme dépend des cytochromes, dont l’expression est très hétérogène au sein de la po- pulation. En fonction de facteurs gé- nétiques et d’interactions médica- menteuses encore mal connues, le catabolisme de ces médicaments peut être induit ou inhibé. Des ajustements de posologie sont alors nécessaires.

Par ailleurs, l’absorption intesti- nale des INNTI ne dépend pas du pH gastrique. Cela permet donc aux pa-

tients de prendre ces médicaments sans contrainte alimentaire.

Le principal effet secondaire dû aux INNTI est une réaction cuta- née (rash), qui survient dans 20 à 30 % des cas durant les quatre pre- mières semaines de traitement (si elle ne se déclare pas à ce moment, elle ne surviendra plus). Pour le Dr Eric Caumes (Hôpital de la Pitié-Salpê- trière, Paris), il faut se méfier de toute manifestation dermatolo- gique, qui risque de provoquer des complications (syndrome de Lyell,

syndrome de Stevens-Johnson) sus- ceptibles, dans de rares cas, de mettre en jeu le pronostic vital. Une corti- cothérapie (même si son utilisation n’est pas parfaitement évaluée) semble être efficace pour limiter cet effet secondaire.

Une efficacité comparable à celle des antiprotéases

En première intention, les ré- sultats de l’association de la névi- rapine avec des inhibiteurs nu- cléosidiques (sans antiprotéase) sont très encourageants. Un essai clinique rapporté par le Pr Jean-Michel Molina (Hôpital St- Louis, Paris) a montré que la charge

 
 

ATLANTIC confirme les qualités de la névirapine et des trithérapies à base de stavudine-didanosine

 

Les résultats de l’essai AT-

trés dans l’étude (voir l’article de

 

LANTIC ont été présentés par le Pr Christine Katlama (Paris), l’un des

méthodologie dans ce numéro), re- trouve :

principaux investigateurs, lors de la

67

% de patients ayant un VIH

récente 6 e Conférence sur les Ré-

indétectable (moins de 50 copies)

trovirus et les Infections Opportu- nistes, tenue à Chicago.

sous névirapine + deux INTI ;

 

71

% sous indinavir + deux INTI ;

 

55

% sous trois INTI.

L’association stavudine-di-

danosine-névirapine a été compa-

L’analyse préliminaire ne montre

rée à l’association stavudine-dida-

 

nosine-indinavir (un antiprotéase

pas de différence statistiquement si- gnificative. Une hausse du nombre

de référence) et à l’association sta-

de CD4 (125 x 10 6 environ) a été constatée dans les trois bras de

vudine-didanosine-lamivudine (trois INTI) *. L’essai ATLANTIC est

l’étude.

 

le premier à comparer trois trithéra-

 

pies chez des patients naïfs. Les pa-

Selon le Pr Joep Lange (Am-

   

tients seront suivis 144 semaines, de l’hydroxyurée étant proposée à ceux dont la charge virale augmen-

sterdam), codirecteur de l’étude avec le Pr Jean-Pierre Somadossi

terait modérément.

(Birmingham, Alabama, Etats-Unis), ATLANTIC démontre ainsi qu’au

– Après 24 semaines d’étude

sein d’une trithérapie, en asso-

randomisée en ouvert, le pour-

 
 

ciation à deux inhibiteurs nucléo- sidiques de la transcriptase in-

centage de patients poursuivant leur traitement et ayant un taux plasma- tique de VIH indétectable (résultat

verse (INTI), la névirapine est aussi efficace qu’un antiprotéase.

on treatment) était de 85 % dans le

 

premier groupe (névirapine + deux

* Les caractéristiques de l’as-

 

sociation de deux INTI stavudine

INTI), de 83 % dans le deuxième (an- tiprotéase + deux INTI) et de 78 % dans le troisième (trois INTI).

et didanosine, qui servait de base

 

aux trois trithérapies comparées,

– L’analyse en intention de traiter, incluant tous les patients en-

sont rappelées par ailleurs dans ce numéro.

A.I.M. – 1999 – N° 56

PEUT-ON SE PASSER DES ANTIPROTEASES A LA PHASE INITIALE D’UN TRAITEMENT ANTI-VIH ?

La question peut étonner quand on

sait quel a été l’impact de l’arrivée, il y a trois ans, des antiprotéases dans la prise en charge thérapeutique des sujets infec- tés par le VIH. La trithérapie inhibe puis- samment la réplication du VIH, au point de rendre la charge virale plasmatique indé- tectable. Grâce à la trithérapie, les données américaines ont montré pour la première fois une baisse spectaculaire de la morta- lité, avec diminution de l’incidence des in- fections opportunistes et amélioration de l’immunité.

Le suivi prolongé de ces patients montre que les résultats sont stables dans le temps (recul à 100 semaines actuellement). Ainsi, dans l’étude Merck 035, après deux ans de suivi, 78 % des 32 patients ayant reçu d’emblée une association comportant zidovudine + lamivudine + indinavir (Crixivan) ont une charge plasmatique inférieure à 500 copies d’ARN/ml. Ce type de trithérapie est de- venu, au cours de l’année 1998, le traite- ment de première intention de référence.

pas appropriée. L’arrêt de l’anti- protéase entraîne des phéno- mènes d’échappement virolo- gique beaucoup plus fréquents dans le groupe « allégé ».

– Pour tenter de remplacer l’an- tiprotéase, on peut envisager une substitution après 24 semaines de trithérapie « conventionnelle », ou un protocole d’emblée sans anti- protéase. Les molécules étudiées dans les multiples essais en cours sont soit un inhibiteur non nu- cléosidique (névirapine ou efavi- renz), soit un nouvel inhibiteur nu- cléosidique de la transcriptase inverse, l’abacavir.

Néanmoins, si certaines stra- tégies semblent prometteuses, le recul est insuffisant pour compa- rer leur efficacité et leur tolérance à long terme à celles des trithéra- pies comprenant un antiprotéase. Il faudra attendre plusieurs mois avant de se prononcer.

On ne pourra donc pas se pas-

ser des antiprotéases, au moins en

1999.

Dr Patricia de la Bretonnière

D’après la communication du Pr Bruno Hoen (Service des Mala- dies Infectieuses, Hôpital St Jacques, Besançon) lors d’un symposium or- ganisé par les Laboratoires MSD dans le cadre de la 18 e RICAI.

(1) Il n’est cependant pas sûr que les lipodystrophies et autres anomalies métaboliques soient des effets secondaires des antipro- téases. En fait, il est probable qu’il s’agit là d’effets à long terme du VIH, capables de se manifester dès l’instant que le patient serait main- tenu en vie assez longtemps sans être débarrassé du virus.

virale plasmatique devenait inférieure à 500 copies/ml dans 85 % des cas après 24 semaines de traitement. Des résultats préliminaires concernant une monoprise quotidienne de névirapine sont également prometteurs, indique le Dr Véronique Reliquet (Hôtel-Dieu de Nantes). Les INNTI paraissent donc au moins aussi efficaces que les antiprotéases, tout en permettant l’al- légement de la cure (voir encadré).

En deuxième intention, ces produits pourraient pallier les pro- blèmes de tolérance (vis-à-vis des antiprotéases en particulier) ou de ré- sistance des virus à d’autres classes d’anti-VIH.

Une étude en prévention chez le nouveau-né

Certains INNTI pouvant avoir des effets tératogènes, leur administra- tion est contre-indiquée chez les femmes en début de grossesse. Ce- pendant, dans le cadre de la prévention

de la transmission materno-fœtale, un essai de phase III teste l’efficacité de la névirapine en administration « péri-natale » : une première dose est donnée à la mère au moment du travail et une seconde au nouveau-né dans les 24 à 48 heures qui suivent l’accou- chement, explique le Pr. Stéphane Blanche (Hôpital Necker, Paris). On imagine le bénéfice d’un tel protocole (simplicité, coût faible, moindre toxi- cité…), en particulier dans les pays en voie de développement.

Les avantages indéniables des INNTI, en terme d’efficacité et de simplicité d’utilisation, font de ces molécules des alternatives thérapeu- tiques d’avenir pour la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Jean-Luc Prétet et Pr Cécile Butor (U. Inserm 445, Paris)

Les produits cités dans cet article peuvent l’être dans un cadre expérimental ne cor- respondant pas aux indications de l’AMM. Se reporter au Vidal.

Alors, pourquoi cette question ?

Diverses préoccupations sont venues

troubler l’enthousiasme général :

– d’une part, l’apparition d’anomalies

métaboliques, avec lipodystrophies, ano- malie de répartition des graisses (adi- posité centrale et lipolyse périphé- rique) et hyperlipidémies, augmentant le risque cardio-vasculaire des patients ;

– d’autre part, les contraintes du trai-

tement en nombre de prises, rigueur des horaires, taille des gélules, conduisant à des problèmes d’observance.

Lymphocyte envahi ● Pour faire face à ces difficultés, on a VIH Protéase envisagé soit
Lymphocyte envahi
● Pour faire face à ces difficultés, on a
VIH
Protéase
envisagé soit un allégement secondaire des
protocoles (suppression de l’inhibiteur de
protéase après quelques semaines de trai-
tement), soit le remplacement de l’antipro-
téase par un autre médicament (1) .
ADN
– Trois essais thérapeutiques concor-
dent pour dire que la première solution n’est
ARN
Transcriptase
Nouveaux virions
inverse
Modes d’action des inhibiteurs de la transcriptase inverse du VIH
ARN
Transcriptase
inverse
Inhibiteur
Inhibiteur non
nucléosidique
nucléosidique
Inhibiteur non
nucléosidique
“idéal”
ADN
La transcriptase inverse du VIH
synthétise l’ADN proviral à partir de
l’ARN du virus.
Elle est leurrée par les inhibiteurs
nucléosidiques, qui s’incorporent à
l’ADN fabriqué et bloquent sa
synthèse.
La transcriptase inverse est bloquée
par les inhibiteurs non
nucléosidiques tels que la névirapine.
L’inhibiteur non nucléosidique idéal
se fixerait en plein site actif de la
transcriptase : toute mutation
empêchant sa fixation détruirait en
même temps le site actif.