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Du bon usage du mdicament

B
A

CNRI

J.C. Rvy/CNRI

Visibles sur le clich de gauche,


les cellules A, B et C des lots de
Langerhans (clich de gauche) cooprent pour assurer le contrle
du taux sanguin de glucose (clich de droite : reprsentation tridimensionnelle dune molcule
de glucose).

Cet article est le treizime


de la srie

HORMONOLOGIE
Dj parus :

Endocrinologie
et maladies mtaboliques
(AIM n 42)

Les hormones pancratiques


et la glycmie

Les hormones
surrnaliennes
(1) Laldostrone et le systme
rnine-angiotensine-aldostrone
(AIM n 43)
(2) Les glucocorticodes
(AIM n 44)
(3) Les corticodes en thrapeutique
(AIM n 46)

Les hormones
hypothalamo-hypophysaires
(AIM n 47)

Les hormones
thyrodiennes
(AIM n 48)

Les hormones mles


(1) Gnralits (AIM n 49)
(2) Prostate (AIM n 50)

Les hormones
fminines
(1) Physiologie (AIM n 52)
(2) Contraception et mnopause
(AIM n 53)
(3) Hormones, strilit et
mdicaments (AIM n 54)
(4) Hormones, grossesse et
mdicaments (AIM n 55)

Prochains chapitres :
Hormones de croissance
Hormones et calcium
Hormones et nutrition
Scrtions cellulaires
diverses (cytokines)

e pancras a deux fonctions indpendantes : exocrine avec la libration du


suc pancratique dans le duodnum, et endocrine avec la libration dhormones dans le
sang. Mais si ces fonctions sont
indpendantes, les cellules responsables sont troitement intriques : la dcouverte de linsuline par Banting et Best, en 1922,
na t possible quen induisant
la dgnrescence des acini qui
synthtisent des enzymes protolytiques, sans altrer la fonction des lots de Langerhans, producteurs dhormones.

Le pancras humain pse


70 80 grammes. Les lots de
Langerhans ne reprsentent
que 1 % de ce poids, mais leur
vascularisation est trs importante (10 % de la vascularisation
totale). Ils sont innervs par des
terminaisons sympathiques, parasympathiques et peptidergiques, d'o limportance de ces
systmes dans la rgulation hormonale pancratique.
Les lots sont au nombre de
1 million et chacun comprend
2 500 cellules.
Les cellules B, ou bta, de
loin les plus nombreuses (70 %),

sont situes au centre des lots et


scrtent de linsuline. Les cellules A scrtent du glucagon,
les cellules D synthtisent la somatostatine et les cellules PP
produisent le polypeptide pancratique. La proximit anatomique de ces diffrentes cellules
explique les interactions entre
ces hormones : ainsi, la somatostatine inhibe la libration dinsuline et de glucagon.
Le rle principal du pancras endocrine est la rgulation de la glycmie. Celle-ci
dpend dune part de la
consommation du glucose par
les cellules, dautre part de la
disponibilit du glucose extrait
du stock de rserve (glycogne)
et apport par lalimentation.
Le glucose est transfr
lintrieur des cellules par des
transporteurs, les Glut.
Linsuline est synthtise
dans les cellules B. Elle agit sur
des rcepteurs spcifiques qui
sont internaliss dans les cellules, dclenchant une srie
dinteractions enzymatiques.
Linsuline est bien sr hypoglycmiante par activation du
glut 4, mais elle a de nombreuses autres actions : effet

anabolisant, formation du glycogne, la lipogense, linhibition de la lipolyse.


Le glucagon fait partie
dune superfamille de peptides.
Il est synthtis dans les cellules A. Il soppose aux effets de
linsuline en agissant sur un rcepteur li une protine G
avec augmentation de lAMPc.
Lhyperglycmie de linsuffisance en insuline est classiquement explique par un
dfaut de transport du glucose, mais lhypothse dune
altration du mtabolisme de
celui-ci nest pas exclure. En
effet, si les Glut 4 sont inactifs en
labsence dinsuline, les autres
Glut devraient prendre le relais
pour suppler cette dficience.
Comme ce nest pas le cas, cest
quun autre mcanisme, encore
inconnu, est mis en jeu.
Bien des mcanismes du diabte, lune des maladies les plus
importantes, en prvalence, de
cette fin de sicle, sont encore
lucider.

Pr Jean-Robert Rapin
Centre Europen
de Biotechnologie (Rouen)

Contrle de la scrtion
dinsuline :
le glucose nest pas tout

Une mme hormone pour plusieurs espces


de connexion, le peptide C. Lin Linsuline est un peptide compos
suline forme facilement des dide deux chanes, A et B, runies
mres et parfois des trimres, en
par deux ponts disulfures, la
Peptide C
prsence de Zinc par exemple.
chane A comportant un pont
Linsuline et le peptide C
disulfure interne. Les insusont librs dans la circulation en
lines de nombreuses esInsuline
A
quantit quimolculaire. Une fois
pces (porc, buf, poulet,
dans le sang, linsuline circule sous
poissons etc) ne diffB
sa forme monomre et libre sans tre
rent de linsuline humaine
lie une protine.
que par un ou deux acides
Sa concentration varie au cours de la jouramins et sont actives chez
ne et surtout lors de la prise des repas. A jeun,
lHomme.
elle est de lordre de 10 mU/l, mais cette valeur
Cette insuline est synthtise par les celpeut tre multiplie par 5 ou mme 10, en
lules B des lots de Langerhans sous forme
fonction de la glycmie.
dune prpro-insuline, qui est clive en pro-inLa demi-vie plasmatique de linsuline est
suline au niveau du rticulum endoplasmique des
courte, de lordre de 5 10 minutes. Elle est
cellules B, puis emmagasine dans des granules
dgrade par le foie et les tissus insulino-sende stockage. L, cette pro-insuline est transforsibles.
me en insuline par dcoupage dun peptide

Le rcepteur linsuline, que lon retrouve sur les organes cibles (foie, muscles et adipocytes) est un ttramre
compos de deux sous units alpha qui se lient lhormone et de deux sous units bta transmembranaires,
qui sont des protines kinases spcifiques de la tyrosine.
Le complexe Insuline rcepteur est internalis et linsuline est mtabolise alors que le rcepteur se reforme.
Lactivation de la tyrosine kinase entrane une srie dinteractions protiques qui font intervenir lIRS 1 (Insuline receptor substrate 1) et des domaines de reconnaissance SH2 et
SH3, la base de lactivation de la voie des MAP-kinases.
Parmi les nombreux effets de lactivation de ces enzymes, on trouve lactivation de la glucokinase et de la
glycogne synthase, do une synthse de glycogne,
effet principal de linsuline au niveau hpatique.

Glucose
Insuline

Sous-unit
Sous-unit
(tyrosine kinase)

Fixation de linsuline
sur son rcepteur
I

Rcepteur de linsuline

Glucose
Phosphorylation
Rcepteur Glut 4
Translocation du rcepteur
Glut 4 vers la
membrane
cellulaire

Dessin extrait de lAtlas de Diabtologie, par Nathalie Cartier. Ed. AIM, linitiative de lInstitut Servier du Diabte.

Le rcepteur linsuline

De nombreux facteurs stimulent la scrtion dinsuline. Le plus important est certainement la glycmie.
Le glucose entrane une rponse scrtoire biphasique :
une rponse rapide (moins dune minute aprs ladministration I.V. de glucose) par libration de linsuline
prforme stocke dans des granules ;
une rponse plus lente, lie une nouvelle synthse partir de la prpro-insuline.
Le glucose pntre dans les cellules des lots de Langerhans grce au transporteur spcifique Glut 2 (non dpendant de linsuline), puis est phosphoryl par une glucokinase trs active. Son mtabolisme entrane une
formation dATP et de NADH, provoquant la fermeture
du canal K+, suivie de louverture du canal Ca++ avec formation dAMPc puis libration dinsuline.
Les sulfonylures stimulent la libration dinsuline en provoquant la fermeture du canal K+ et, dans
une moindre mesure, en inhibant la dgradation de
lAMPc.
Dautres facteurs stimulent la libration dinsuline :
les acides amins (arginine, lysine, leucine), les acides
gras libres, les corps ctoniques, des hormones gastrointestinales comme le Gastric inhibitory peptide (GIP) ou
le Glucagon like peptide 1 (GLP 1), et le glucagon luimme.
A linverse, la somatostatine inhibe cette scrtion, ainsi que de nombreux agents pharmacologiques
qui entrent en comptition avec le glucose (dsoxyglucose, mannoheptulose) ou qui sont utiliss par les pharmacologues pour provoquer des diabtes exprimentaux (alloxane, streptozotocine).
Le systme nerveux autonome est aussi trs impliqu. Le systme parasympathique augmente la libration dinsuline, alors que le systme sympathique
linhibe. Les catcholamines agissent surtout par lintermdiaire des rcepteurs alpha 2, en diminuant la production dAMPc, donc la libration dinsuline. Remarquons que la stimulation des rcepteurs bta provoque
la raction inverse.

Lamyline
Les cellules B des lots de Langerhans, qui scrtent
linsuline, librent aussi de lamyline, polypeptide proche
de la calcitonine et qui possde dailleurs une action
hypocalcmiante analogue. Elle doit son nom au fait
davoir t initialement isole partir de fibrilles damylode qui saccumulent dans les lots de Langerhans de
diabtiques non insulinodpendants.
Lamyline agit comme inhibiteur non comptitif de
linsuline, surtout au niveau du muscle (voir AIM 17).

Non seulement linsuline contrle lutilisation du glucose, donc la glycmie, mais elle intervient aussi dans les
mtabolismes lipidique et protique et, dune faon plus
gnrale, dans la rgulation des apports nergtiques.
De plus, cest un facteur de croissance tissulaire.
Mtabolisme glucidique
Dans le foie, linsuline stimule la glucokinase, responsable de la premire phosphorylation du glucose,
et stimule aussi la glycogne synthase. Ainsi, linsuline
augmente la synthse du glycogne, dont elle inhibe
la dgradation.
Dans les muscles et les tissus adipeux, linsuline
stimule le transporteur Glut 4, qui assure lentre du
glucose dans les cellules. Ces transporteurs sont insulino-dpendants, alors que les Glut 1, que lon retrouve
de faon ubiquitaire sur toutes les cellules, et les Glut 2,
des lots de Langerhans, ne le sont pas. La stimulation
des Glut 4 accrot la vitesse du transport entre lextrieur
et lintrieur des cellules. Dans le tissu adipeux, le glu-

Le glucagon est synthtis dans les cellules A des lots de


Langerhans sous forme dun prproglucagon, transform en glucagon par clivage protolytique. Dans le sang, le glucagon circule
sous forme libre. Sa demi-vie est courte (5 6 minutes). Il est rapidement mtabolis par le foie et le rein.
Le glucagon est libr lorsquil y a simultanment une
hypoglycmie et une insulinmie basse. Inversement lhyperglycmie associe une hyperinsulinmie inhibe la scrtion de
glucagon.
Sa scrtion est stimule par lexercice physique, le jene
(la faim), la stimulation vagale, le stress (stimulation sympathique
via les rcepteurs bta), ou par un repas protique riche en arginine et en alanine, en l'absence d'apports glucidiques et lipidiques.

Le glucose sanguin tombe


au-dessous de la normale (5 mmol/l)
Hypoglycmie

Glucokinase
Glucose 6 phosphate

Le glucose sanguin passe


au-dessus de la normale (5 mmol/l)
Hyperglycmie

MDULLOSURRNALE

HYPOTHALAMUS
HYPOPHYSE

Activation de la voie
des MAP-kinases :
expression denzymes

+
ACTH
CORTICOSURRNALE

Glycogne

+
Glut 4

Synthse
du glycogne

Glycogne

TISSU ADIPEUX

Triglycrides

Glucose
Glut 4
Entre et stockage du glucose

Principaux effets mtaboliques de linsuline


et substances influenant sa scrtion

Le glucagon est lantagoniste physiologique de linsuline et soppose pratiquement


toutes les actions de cette dernire. Globalement, cest lhormone hyperglycmiante.
Le glucagon se lie un rcepteur transmembranaire li une protine G. Le complexe ligand-rcepteur active ladnylcyclase, augmentant la production dAMPc et la concentration cytoplasmique en Ca++.
Le glucagon mobilise les stocks
de glycogne en activant la glycogne phosphorylase qui assure la
glycognolyse (surtout au niveau du
foie, peu dans le muscle). De plus, il
stimule la noglycognse partir
des acides amins, des lactates et
du glycrol.
Au niveau des tissus adipeux, le
glucagon augmente la lipolyse, ce
qui se traduit la libration dacides
gras libres et un effet ctogne.
Par ailleurs, le glucagon est natriurtique et augmente la force de
contraction du myocarde.

FOIE
Glycognolyse
Glycogne

TISSU ADIPEUX

Glucose

Lipolyse
Acides
amins

Glucagon

Cortisol

Insuline

Synthse de glycogne
Le glucose sanguin redevient normal

Lipides

Noglycogense

Corps ctoniques
Acides amins
Principaux effets mtaboliques du glucagon

La balance de la glycmie
En conclusion de cet article, et avant denvisager au prochain numro les approches thrapeutiques du diabte sucr, rsumons schmatiquement la rgulation de la glycmie.

une rponse hypothalamique du centre de la


faim, entranant la sensation de faim. ;
une rponse de laxe hypothalamo-hypophyso-corticosurrnalien, librant du cortisol hyperglycmiant.
Une hyperglycmie, linverse, provoque :
une inhibition directe de la scrtion de glucagon et une stimulation directe de la libration
dinsuline ;
la suppression de la scrtion mdullosurrnalienne dadrnaline (absence deffet stimulant
sur le glucagon et suppression de linhibition de la
scrtion dinsuline) ;
la stimulation du centre de la satit.

Glycogne synthase

Oxydation

MDICAMENTS
-dsoxyglucose
Diphnylhydantone
Mannoheptulose
Prostaglandines
Streptozotocine

FOIE

MUSCLE

Une hypoglycmie entrane :


une stimulation directe de la scrtion de
glucagon et une inhibition de la scrtion dinsuline ;
une libration par la mdullo-surrnale
dadrnaline : celle-ci est hyperglycmiante, car
elle stimule la libration de glucagon en agissant
sur les rcepteurs bta-adrnergiques des cellules
A du pancras et inhibe la scrtion dinsuline en
agissant sur les rcepteurs alpha des cellules B ;

ARNm

2-adrnergique
Somatostatine
Sympathique

Lantagoniste de linsuline

Le glucagon est un polypeptide de 29 acides amins, qui fait


partie dune superfamille comprenant le VIP, le GIP, la scrtine,
les GLP 1 et 2, le PACAP importants mdiateurs de diverses
fonctions de lorganisme.

MDICAMENTS
Salicylates
Sulfonylures
Thophylline

Mtabolisme protique
Linsuline est anabolisante. Elle stimule la synthse protique, surtout au niveau du foie, et diminue par consquent les taux dacides amins
circulants. Elle inhibe de plus la fonte protique.

Un membre dune grande famille

Cellules A

transcription
de gnes spcifiques

transport du glucose

Mtabolisme lipidique
Dans ladipocyte, en dehors de son effet lipogntique, linsuline inhibe la lipolyse par inhibition de la lipase et rduit par consquent la production dacides gras libres. Elle diminue galement
la production de corps ctoniques.

Linsuline apparat donc comme lhormone,


non tant de lhypoglycmie que du stockage
nergtique lors des repas.

Insuline

Corps ctoniques
Glucagon
Glucose
Hormones
intestinales
Parasympathique

cose est mtabolis et stock sous forme de triglycrides, alors quau niveau des muscles, le glucose est stock sous forme de glycogne.

Le glucagon

PANCRAS Cellules B

Glucose

-adrnergique

Lhormone du stockage de lnergie

Adrnaline

Acides amins

Linsuline

Rgulation hormonale de la glycmie


Lhomostasie glycmique est obtenue par la stimulation
(ou non) des scrtions dinsuline et dadrnaline, et par
linhibition (ou non) de la scrtion de glucagon.

Prochain article :
Les diabtes sucrs
et leur traitement