Vous êtes sur la page 1sur 2

Gros plan sur

Les Acteurs de la Maladie dAlzheimer

La complexit de ce schma reflte bien celle des mcanismes envisags de la


maladie dAlzheimer Nos commentaires (page suivante) reviennent sur les six
principaux rles de ce drame.

Gne de lactylcholinestrase

Prsnilines (PSI)

(Chromosomes 14,1)

Gne APP

Le NACP (= -synucline),
prcurseur du NAC
(Non-amylod- -component),
est impliqu dans la formation
des vsicules synaptiques (?)

Rgulation de la
scrtase et du
transport axonal
Effet anti-apoptose

(Chromosome 21)

Gne APO E
(Chromosome 12)

Maturation de lAPP
dans les lysosomes

Clivage
normal
de lAPP

S APP

PSI
PSI 1
mutante

Transport
axonal
Rinternalisation et
retour axonal

COOH
713

APP

671

O2-.
RAGE

soluble

NH2

Dgradation
de la A soluble
par des
mtalloprotases
microgliales

Stimulation de la
division cellulaire
et de la croissance
neuritique

Neurone sain

Longue (42AA)
Dpts
diffus

Activation de NFB par S APP


responsable dune raction
inflammatoire et deffets nfastes

APO E4

APO E

Cellule microgliale

O2.-

O2.-

APO E
cotransporte
A

Apo E 4
oxyde
favorise la
fibrillation de
la A

A plisse

Cytokines

NAC (Non-amylod -component =


-synucline) favorise
lagrgation de la A (?)

Recrutement dastrocytes
et de cellules microgliales

IL1, IL6, TNF


TGF

PS

sie
osta m

m
Ho calciu
du

1m

C
Clivage de
PS 1 par des
caspases

Perturbations
de la rgulation
endoplasmique
du Ca++ (?)

qu
idi

tio
yda

Per

GLUT

-macroglobuline
mutante (A2M-2)

Actylcholine (ACh)
Rcepteur
muscarinique

DNF

(Dgnrescences
neurofibrillaires Tau hyperphosphoryl)

O2-.

lip

n
tio ire
c
a
u
tr ran
s
De mb
e
m

Rcepteur
glutamatergique NMDA

du glucose

rcepteurs
glutamatergiques
( toxicit)

Protine
kinase C

Activation
enzymatique

O2-.

Ca++ NOS NO ONOO-

La PKC
augmente
le niveau
cellulaire
de PS1

Glutamate

Perte de son rle


dinhibition de
protases et
dpuration de la
A (?)

Apoptose
Ca++

A2M

APO E4

Plaque snile
Perte
synaptique

Cortisol circulant :
vulnrabilit au
stress ischmique
ou oxydatif

n
uta

Perte du rle
anti-apoptose
de PS1 (?)

transport
LDL like
receptor

Radicaux
libres

Neurone
cholinergique

se rt
ii ne t se r
l
n e u
ls PS apte
a
c la c
La e me ium
li om alc
c ec
d

ox

A + Fe radicaux libres

(insoluble)

te

Calcium

OH.

+activit
+

Agrgation

Substance
amylode

O2-.

Na /K ATPase
NFB

ADN mut
Cytochrome C
oxydase dficient

LDL like
receptor

Courte (40AA)

Apoptose
Dysfonctionnement
mitochondrial

Stress
oxydatif

scrtase

1
67 13
7

amylode

S APP

Protine
1B
kinase

n
tio
da ue
xy iq
ro pid
Pe li

7
68 scrtase
Clivage
normal
de lAPP
688

GMPc

scrtase

Activation de
gnes
protecteurs et
de gnes
impliqus dans
lapoptose

Activation
de NFB

APP

Clivage producteur
de amylode

La P 53
(proapoptose)
inhibe la PS1

de la protine G

scrtase

Cholinestrase

Gne de la P53

A dysfonctionnement

Rcepteur
muscarinique
Rgnration
membranaire
par le cholestrol
transport par APO
E 2 et 3

Gne A2M

NFB constitutive

ACh

(Chromosome19)

Gne
Egr-1

M
R C
PA AN
R IS
Sy AP ATE ME
nu O
U S
ne Fa cl E RS
ur ct ine
ot eu
(?
ro
ph rs )
iqu
es

Gnes PSI 1 et 2

Protine Tau

Activation
de lastrocyte

APO E3

APO E4

Chlamydia (?)

Inflammation

Anomalies de fixation de
Mauvaise
APO
E4 sur la protine Tau
rparation
membranaire par
le biais de APO E4
Phosphorylation
anormale de Tau

Astrocyte

Rparation des membranes


cellulaires par le cholestrol
transport par APO E2 et APO E3
Fixation de APO E2 et
APO E3 sur
la protine Tau
(Protection contre la
phosphorylation ?)

Protine Tau

Cytokines
PHF
(Paires de filaments
hlicodales)

Anomalies
du transport
axonal

Transport
axonal

Neurites
Dpts de fibrilles
et de -amylode
libres

Fantme

Les acteurs de la maladie dAlzheimer


(voir illustration page prcdente)

Un grand nombre de molcules ont t impliques dans la pathogense de la maladie dAlzheimer. Nous avons voulu les prsenter dans
leurs interactions probables, telles que les donnes disponibles au
moment de llaboration de ce tableau permettent de les suspecter.
Il ne faut pas oublier que lalzheimrologie est une discipline trs dynamique et que de nouvelles observations vont sajouter celles illus-

tres ici. Il ne sagit donc pas dun schma dfinitif de la maladie. Il


ne faut pas oublier non plus que la maladie dAlzheimer nest pas
une affection de lensemble des neurones, mais une pathologie qui
affecte prfrentiellement, et selon une squence prcise, des rseaux
de neurones particuliers. Bien entendu, un schma tel que celui-ci ne
peut donner aucune indication ce sujet.

1 La -amylode et la plaque snile


Les plaques sniles constituent la caractristique
extra-neuronale essentielle de la maladie d'Alzheimer.
Leur principal composant est un peptide de 39 43
acides amins : la -amylode, qui drive d'un prcurseur (l'APP) d'environ 700 acides amins (et dont
il existe plusieurs formes obtenues par splicing alternatif). Des mutations du gne de l'APP (situ sur le
chromosome 21) se traduisent par des formes fami-

liales prcoces et rares de la maladie. Les scrtases


sectionnent l'APP en divers points : l'-scrtase coupe
au sein du peptide -amylode de sorte qu'elle empche
sa formation, les et -scrtases sectionnent lAPP
aux extrmits du peptide -amylode et sont donc potentiellement amylodognes. L'APP constitue un rcepteur cellulaire et, sous sa forme scrte, il exerce
une fonction bnfique (mmoire, croissance neuri-

tique, etc.). Il semble que les peptides -amylodes


exerant un effet dltre soient les plus longs (42 ou
43 acides amins).
Dtail remarquable : les mutations des gnes des
prsnilines (indpendant de celui de l'APP) se traduisent par une production accrue du peptide -amylode
de 42 acides amins. Il semble donc que l'amylodogense constitue un processus essentiel de la pathogense.

2 La protine Tau et les dgnrescences neurofibrillaires


Les dgnrescences neurofibrillaires caractrisent
les modifications intracellulaires visibles dans la maladie d'Alzheimer sous forme de paires hlicodales
de filaments. Elles sont pour l'essentiel composes de
protines Tau, lesquelles se lient normalement au cytosquelette. Dans la maladie d'Alzheimer, les protines
Tau apparaissent anormalement phosphoryles, ce

qui laisse souponner un effet des kinases (enzymes


charges des phosphorylations) ou des phosphatases
(enzymes qui dphosphorylent). On ne connat pas de
mutations du gne de Tau (situ sur le chromosome
17) qui soit implique dans la maladie d'Alzheimer. Il
existe par contre des mutations de ce gne dans des
dmences fronto-temporales particulires.

Les dgnrescences neurofibrillaires empchent


le bon fonctionnement du transport axonal, essentiel
pour amener les substances chimiques du corps cellulaire la synapse et vice versa.
On connat mal les relations existant entre les deux
principales modifications de la maladie d'Alzheimer :
plaques sniles et dgnrescences neurofibrillaires.

3 Les cytokines et linflammation


On croyait jusqu' ces dernires annes que le cerveau bnficiait d'un privilge immunitaire et qu'il chappait largement la surveillance immunitaire. Il n'en est
rien. La maladie d'Alzheimer s'accompagne d'une activation des cellules microgliales, lquivalent des macrophages dans le cerveau. Cette activation provoque
une raction inflammatoire au cours de laquelle s'ex-

priment une bonne centaine de molcules diffrentes


(cytokines, notamment l'interleukine 1, le transforming
growth factor-, le macrophage-colony stimulating factor, etc.). Il en rsulte un cercle vicieux dans lequel les
dpts amylodes stimulent l'action de la microglie, ce
qui excite neurones et cellules gliales, qui fabriquent davantage d'APP et de -amylode, et ainsi de suite.

Contrairement aux ractions inflammatoires priphriques, celles qui se produisent dans le cerveau sont
lentes et faibles, raison pour laquelle la maladie d'Alzheimer met des annes pour se dvelopper. L'existence
de ces processus inflammatoires explique l'effet prventif apparent des anti-inflammatoires.

4 Les apolipoprotines E et l 2-macroglobuline


Indpendamment des systmes gntiques directement lis la maladie et dont on connat des mutations responsables de cette pathologie, existent d'autres
systmes qui prdisposent la survenue d'une dmence
sans l'imposer obligatoirement. Le gne de l'apolipoprotine E, situ sur le chromosome 19, est le mieux
connu. On en connat trois allles : 2, 3, 4. La prsence de ce dernier allle, 4, se traduit de faon sta-

tistique par une plus grande probabilit de dmence et


par sa survenue un ge plus prcoce. L'apolipoprotine E joue un rle important dans le systme nerveux
central o elle est l'unique transporteur du cholestrol,
composant essentiel des membranes cellulaires. Il
semble que l'apolipoprotine E4 soit moins efficace
dans cette fonction que les autres isoformes, moins
qu'elle n'exerce un effet dltre.

Plus rcemment, un autre systme gntique a t


impliqu dans la maladie d'Alzheimer, celui de l' 2macroglobuline (situ sur le chromosome 12), dont
lallle A2M-2 aussi favorise la survenue de la dmence. L' 2-macroglobuline est une protase bien
connue, qui pourrait normalement contribuer llimination des dpts amylodes.

frquentes de formes familiales prcoces de maladie


d'Alzheimer.
Les prsnilines interviennent sans doute dans le
trafic intracellulaire d'autres protines ; il semble en
outre qu'elles jouent un rle protecteur contre
l'apoptose, processus de mort cellulaire program-

me qui semble impliqu dans les maladies neurodgnratives. Ce rle protecteur ne fonctionnerait
plus efficacement en cas de mutation dltre. La
fonction des prsnilines dans l'apoptose implique
sans doute d'autres molcules : calsniline, -catnine, caspases, etc.

ductrice de radicaux libres et que son action cytotoxique


implique la participation de mcanismes oxydatifs,
puisque les antioxydants l'inhibent. Les radicaux libres
interviennent aussi dans le contrle de l'expression gnique, puisque quand leur taux intracellulaire devient
trop lev, l'expression du facteur de transcription
NFB active des gnes protecteurs.
En outre, les mcanismes oxydatifs jouent un grand
rle dans l'nergtique cellulaire et le fonctionnement

des mitochondries. Le mtabolisme est affect dans la


maladie d'Alzheimer, ce que confirment les tudes par
imagerie crbrale, et le complexe de la cytochrome C
oxydase est touch. Les mitochondries interviennent
donc de deux faons : par production de radicaux libres
nfastes et par diminution de leur efficacit mtabolique.
Ces phnomnes expliquent sans doute l'efficacit prventive (et, pour certains d'entre eux, symptomatique)
des antioxydants dans la maladie d'Alzheimer.

5 Les prsnilines et lapoptose


Les prsnilines constituent une nouvelle famille
de protines situes sur les membranes intracellulaires. On en connat deux : prsniline 1 et 2, codes
par des gnes situs respectivement sur les chromosomes 14 et 1. Les mutations de la prsniline 1 (il
en existe plusieurs dizaines) sont les causes les plus

6 Le stress oxydatif
Quel que soit le mcanisme que l'on privilgie pour
rendre compte de la pathogense de la maladie d'Alzheimer, il faut expliquer l'existence de lsions et mme
de morts cellulaires.
Les radicaux libres, impliqus dans de nombreux aspects du vieillissement, jouent galement un rle dltre au niveau crbral, d'autant plus que le mtabolisme oxydatif est particulirement important dans le
cerveau. On sait en outre que la -amylode est pro-

A.I.M. 1998 N 54