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Perspectives thrapeutiques

Alzheimer et stress oxydatif


Pr Mark P. Mattson
La gntique molculaire a rvl lexistence, dans la maladie dAlzheimer, daltrations cellulaires qui
provoquent une dgnrescence lie lge des neurones crbraux. Des mutations responsables dune
augmentation du stress oxydatif et une dsorganisation des mouvements du calcium peuvent aggraver les
modifications normalement lies lge. Face ces anomalies, des expriences in vitro et chez lanimal ont
identifi divers agents capables de favoriser la survie des neurones.

tude histologique post-mortem des tissus


crbraux prlevs sur des patients atteints
de maladie dAlzheimer rvle de frappantes anomalies.

PA

istologie du cerveau
alzheimrien

ANF

Les neurones en voie de dgnrescence prsentent des filaments insolubles, les amas neurofibrillaires. Ces amas sont composs dune protine
du cytosquelette, la protine Tau, qui se lie normalement aux microtubules, dont elle rgule ltat de
polymrisation. Dans la maladie dAlzheimer, la Tau
est hyperphosphoryle et forme des auto-agrgats ; ces altrations sont associes une dpolymrisation des microtubules et une dgnrescence
des dendrites et des axones des cellules nerveuses.
Autre anomalie majeure du cerveau alzheimrien : laccumulation de dpts extra-celllulaires dune protine baptise -amylode (A).
Celle-ci forme des structures sphriques, les plaques,
dont le diamtre peut atteindre plusieurs centaines
de microns (un neurone crbral typique fait 20 m
de diamtre). Les plaques revtent deux formes.
Dans la forme diffuse, A ne forme pas dagrgats
et nest pas associe une dgnrescence neuronale. Dans la forme compacte, A constitue des
fibres insolubles associes des neurites dgnrs.

Source
Le Pr Mark Mattson est diplm de Biologie de
lUniversit de lIowa. Ses travaux dans lquipe
de Stan Kater (Universit du Colorado) ont permis dclairer le rle des neurotransmetteurs et
du calcium dans la croissance et la survie des
neurones.
Il est actuellement Professeur dAnatomie et de
Neurobiologie, Associ du Centre de recherche
sur lAge Sanders-Brown et Directeur-Assistant
de recherche fondamentale en Neurosciences
au Centre Mdical de lUniversit du Kentucky,
Lexington.
Reprinted with permission from Science & Medicine. 1998 by Science & Medicine, Inc. All
Rights reserved.
pour la traduction franaise : AIM, 1998.

N 54 1998 A.I.M.

Tmoin

-amylode

Tmoin

-amylode

Relation de cause effet entre les dpts de protine bta-amylode dune part, la dgnrescence
des neurones et des cellules endothliales dans la maladie dAlzheimer dautre part.
En haut gauche Les deux principales anomalies observes au microscope dans les tissus crbraux prlevs chez
des patients alzheimriens : les amas neurofibrillaires (ANF)
et les dpts de protine bta-amylode (PA).
En haut droite Vaisseaux sanguins crbraux dun patient alzheimrien. Les vaisseaux ont t colors grce un
anticorps anti-protine A, qui saccumule dans les parois
vasculaires.
En bas gauche Exemple de la nocivit de la protine A
sur des neurones hippocampiques en culture. Quand les cel-

Les neurones les plus vulnrables, qui dgnrent invariablement lors de la maladie dAlzheimer, sont ceux du cortex entorhinal, de lhippocampe et de la base du lobe frontal. Lhippocampe
joue un rle clef dans lapprentissage et la mmoire
de rappel, car il joue un rle dintgration, assortissant des lments dinformation sensorielle en
fonction du temps. Des atteintes bilatrales lhippocampe provoquent des troubles graves de lapprentissage et de la mmoire de rappel, chez
lhomme comme chez lanimal de laboratoire. Une

lules sont exposes un peptide tmoin ou de la protine


A, puis soumises un anticorps anti-protine Tau (en blanc),
on constate que la protine A provoquait laccumulation
de filaments de Tau phosphoryle et une dgnrescence
neuronale.
En bas droite Les cellules dendothlium vasculaire exposes la protine A, puis colores laide dun produit
fluorescent liant lADN, prsentent une condensation et une
fragmentation tendues de lADN nuclaire, indiquant lapoptose des cellules exposes.

fonction hippocampique correcte est particulirement importante dans lapprentissage spatial, par
exemple pour mmoriser sa position par rapport aux
repres de lenvironnement.
Ltude de ltiologie et de la pathognie de la
maladie dAlzheimer a t grandement facilite
par le dveloppement de modles exprimentaux.
Jvoque dans cet article de rcentes dcouvertes
sur les bases gntiques et molculaires de cette
affection.

Neurone
cholinergique
Acth

IP3
G

Mitochondrie

Ca++
Canal
calcique

GSSG

Les taux de protine A et de fer sont augments paralllement la dgnrescence neuronale dans
le cerveau des patients atteints dAlzheimer, ce qui
suggre quils pourraient induire la peroxydation lipidique. Des altrations des taux des enzymes antioxydantes sont aussi associes laccroissement du
stress oxydatif des neurones.

Catalase

SOD
H2O2

Stress oxydatif

Fe++
OH

NOS
NO

Phospholipase A2

GSH

O2
ONOO

Acide arachidonique
Lipoxygnase

GSHPx

O2

Ca++

H2O

O2

Ca++
Dpolarisation

GSH

GSHR

Rcepteur
glutamatergique
NMDA
Glutamate

cence prsentaient des taux levs doxydation des


protines, des lipides membranaires et de lADN.
Les produits de la peroxydation lipidique sont augments dans les neurones associs des plaques amylodes. Certains de ces produits saccumulent mme
dans le LCR et peuvent reprsenter un marqueur clinique de la progression du processus dgnratif.

Rticulum
endoplasmique

Rcepteur
muscarinique

Peroxydation
lipidique

Cyclo-oxygnase
Nitration
Canal
calcique

Leucotrines

Na+
4-hydroxynonenal

Thromboxane A2
Prostaglandines
Ca++

Transporteur
de glucose

Pompe sodium
Na+-K+ ATPase

-amylode

K+

Dysrgulation du calcium et production des radicaux libres de loxygne


Llvation du taux de calcium intracellulaire, qui
survient dans les neurones exposs au glutamate ou
la protine -amylode, induit un stress oxydatif.
1 Laugmentation des concentrations de Ca ++ intracellulaire altre le mtabolisme des mitochondries, accroissant la production de radicaux libres
et notamment danions superoxydes O2. Normalement, la superoxyde dismutase transforme O 2
en H2O2, et celui-ci est transform en eau par lac-

tion dune catalase et de la glutathion peroxydase


(GSH Px).
Mais des radicaux hydroxyles (OH) hautement
ractifs peuvent tre produits en prsence dions ferreux (Fe++). Ces radicaux vont alors lser la membrane
et faciliter laction dltre de la bta-amylode.
2 Le Ca++, avec la calmoduline, active la NO-synthase (NOS), ce qui produit des radicaux doxyde nitrique (NO), lesquels ragissent avec O2. Cette r-

action forme du peroxynitrite (ONOO ), qui peut lui


aussi endommager les acides nucliques et les protines, et dclencher la peroxydation lipidique de la
membrane malgr laction du glutathion (GSSG/GSH).
3 De plus, lion Ca++ favorise lactivation de la phospholipase A2 et la libration dacide arachidonique.
Celui-ci est attaqu par la lipoxygnase et la cyclooxygnase, donnant naissance de nombreux mdiateurs pro-inflammatoires.

Des donnes exprimentales soutiennent solidement lhypothse que le stress oxydatif joue un
rle dans la pathognie de la maladie dAlzheimer. Lexposition dune culture de neurones hippocampiques la protine A est responsable dune
augmentation des taux de divers radicaux oxydants
et des lsions des lipides membranaires, des protines et de lADN mdies par les radicaux libres.
La protine A elle-mme peut gnrer des radicaux
libres par interaction avec certains mtaux, comme
le fer et le zinc, ce qui parat curieux, car des observations indiquent que les taux de fer et de zinc
sont rduits dans le cerveau alzheimrien.
Diffrents anti-oxydants sont capables de
protger les neurones contre les dommages dus
la protine A : la vitamine E, le glutathion,
lacide urique. Il est intressant de noter que, selon les donnes pidmiologiques, il existerait une
corrlation inverse entre le taux dacide urique
dans le srum et lincidence des troubles neurodgnratifs lis lge. Ces tudes fondamentales
se sont rcemment montr fructueuses : il semble
que les patients atteints de maladie dAlzheimer
et prenant de la vitamine E prsentent un dclin
cognitif moins rapide.

Des anticalciques pourraient


protger les neurones
Lion calcium agit comme un signal qui r-

a protine -amylode
favorise la dgnrescence
neuronale
Des tudes sur des cultures de neurones hippo-

campiques et corticaux de rat et dhomme ont montr


que la protine A peut endommager et tuer des neurones. Cette toxicit est directement corrle la propension de A sauto-agrger et former des dpts
fibreux. Il est frappant dobserver que lexposition
des neurones la protine A accrot grandement
leur vulnrabilit des stress apparemment minimes. Ainsi, une stimulation par du glutamate (principal neurotransmetteur excitateur) tuera des neurones
exposs une dose mme peu leve de protine A.
Cette notion est tonnante, car les neurones qui dgnrent lors de la maladie dAlzheimer expriment de
nombreux rcepteurs au glutamate!
La protine A peut provoquer des anomalies
du cytosquelette similaires celles observes dans
les amas neurofibrillaires. Si des neurones de cor-

tex crbral sont exposs la protine A, ils prsentent des accumulations de protine Tau phosphoryle.
La protine A pourrait aussi jouer un rle

dans les lsions des cellules endothliales des vaisseaux crbraux qui ont t observes plusieurs
reprises dans des tudes ncropsiques de tissu crbral alzheimrien. Il apparat que lexposition de cellules dendothlium vasculaire la protine A peut
induire lapoptose. De plus, la protine A peut perturber les fonctions de barrire et de transport des
cellules endothliales vasculaires, ce qui peut contribuer altrer lapport de nutriments aux neurones.
La protine A peut galement perturber les

communications entre les neurones. Des neurones


de cortex crbral en culture exposs la protine
A deviennent insensibles lactylcholine, qui active normalement les rcepteurs muscariniques
membranaires pour stimuler une protine liant le
GTP, la Gq11. La protine A induit des changements de la membrane et de la Gq11 qui empchent
lactivation de la protine par le rcepteur cholinergique. Cet effet nocif de la protine A pourrait

expliquer les rsultats dtudes qui montrent des


perturbations de la transduction du signal cholinergique dans les membranes des neurones de patients
atteints dAlzheimer.

tress oxydatif et
dysrgulation du calcium
peuvent endommager
les neurones

gule plusieurs fonctions crbrales fondamentales,


comme la libration des neurotransmetteurs synaptiques, les processus dapprentissage et de rappel mmoriel, la stimulation de lexpression gnique. Les neurones maintiennent une grande
diffrence entre les concentrations de Ca++ de part
et dautre de leur membrane grce une pompe
ions calcium nergie-dpendante (la Ca++ATPase)
et une protine membranaire changeuse dions
Na+/Ca++. Le Ca++ peut aussi tre limin du cytoplasme par captation dans le rticulum endoplasmique et dans les mitochondries, ou par s-

questration par des protines spcifiques de liaison


du calcium.
A linverse, les neurones ayant besoin de calcium, ils sont dots de canaux calciques qui permettent au Ca++ de passer des compartiments
concentration calcique leve (secteur extracellulaire, rticulum endoplasmique, mitochondries) dans
le cytoplasme. Louverture des canaux de la membrane plasmique est dclenche par divers signaux,
dont la dpolarisation de la membrane ou le glutamate. Louverture des canaux du rticulum est dclenche par linositol triphosphate (IP3), une petite
molcule drive des lipides membranaires.
Les travaux sur des tissus crbraux alzheimriens et les expriences effectues sur des cultures de neurones et chez lanimal ont tabli quune
perturbation de lhomostasie calcique jouait un
rle dans la pathognie de la maladie. On observe
un lien entre lexistence damas neurofibrillaires
dune part, laccroissement des taux de calcium intracellulaire et une activation excessive de protases
calcium-dpendantes dautre part. Il apparat aussi
que lactivit Ca++ATPase est diminue dans des rgions vulnrables du cerveau alzheimrien.

Par ailleurs, soumettre des rats adultes des manipulations qui rduisent lapport dnergie la cellule crbrale (ischmie, hypoglycmie, glucocorticodes forte dose) induit une augmentation du
calcium intracellulaire et des changements dgnratifs des neurones hippocampiques similaires ceux
observs dans la maladie dAlzheimer.
Les altrations du cytosquelette et la mort cellulaire qui survient quand des cultures de neurones
sont exposes la protine A et au glutamate peuvent tre prvenues par un traitement des neurones avec des agents capables de prvenir la
hausse des taux intracellulaires de calcium, tels
que des inhibiteurs calciques (nifdipine) et des chlateurs du calcium.

ertaines mutations
provoquent
un Alzheimer prcoce
dorigine gntique

Environ 85 % des cas de maladie dAlzheimer ne


sont pas dus un dfaut gntique spcifique et sont
caractriss par une survenue relativement tardive,
typiquement entre 65 et 85 ans. Cependant, dans certaines familles, la maladie dAlzheimer est hrite
par transmission autosomique dominante, et les
membres de la famille qui sont touchs dveloppent

des symptmes un ge plus jeune. Ces dix dernires


annes, de trs grands progrs ont t effectus dans
lidentification des dfauts gntiques responsables
des formes dAlzheimer familial de survenue prcoce.
Le premier gne li la maladie est celui de
la protine prcurseur de la -amylode (APP).
Dans plusieurs familles, des mutations de ce gne provoquent une maladie dAlzheimer, et lanalyse gntique na relev quun petit nombre de mutations.
Dautres dfauts gntiques responsables dune
grande partie des formes familiales dAlzheimer
concernent deux gnes qui encodent des protines de
structures presque identiques. Ces protines sont aujourdhui baptises prsnilines 1 et 2 (PS-1 et PS2).

Les mutations des prsnilines sont transmises


de faon autosomique dominante, avec une pntrance de 100 % le plus souvent. De trs nombreuses
mutations de la PS-1 ont t identifies (44 au moment o cet article tait crit) et la plupart ne sont
observes que dans une seule famille, ce qui laisse
penser que dautres mutations seront observes dans
dautres familles. Toutes ces mutations sauf une sont
des substitutions dun seul acide amin, conserv
dans PS-1 et PS-2, et presque tous les acides amins
touchs se situent dans le domaine transmembranaire
de la protine, ou juste ct. Ces rgions des prsnilines sont videmment essentielles pour le ou les
mcanismes pathognes et ces protines sont probablement impliques dans dimportantes fonctions
physiologiques.
Dautres gnes dont la mutation provoque un
Alzheimer de survenue prcoce restent identifier.
Dans certaines familles, par exemple, le gne dfectif est sur le chromosome 12. Le clonage de ce
gne fournira dimportantes informations pour comprendre la maladie dAlzheimer.

es mutations de lAPP
provoquent
un stress oxydatif et une
dysrgulation du calcium
Le mtabolisme normal de
lAPP produit une protine
neuroprotectrice
Le prcurseur de la protine amylode
(APP) est une grande protine transmembranaire
qui est exprime dans les neurones et les cellules
gliales dans tout le systme nerveux et dans bien

Gntique de la maladie dAlzheimer


Des anti-oxydants pourraient
protger les neurones
contre le stress oxydatif
Les cellules crbrales des victimes dAlzhei-

mer sont soumises un stress oxydatif dune intensit inhabituellement leve, qui joue un rle central
dans les dommages subis par les neurones et leur
mort. Des analyses de tissus crbraux alzheimriens
ont montr que les neurones en voie de dgnresA.I.M. - 1998 N 54

Gne de

Chromosome

Prvalence

Age de survenue

Mcanisme pathogne

FACTEUR CAUSAL

Protine prcurseur de la A
Prsniline 1
Prsniline 2
?

21
14
1
12

1%
8%
1%
5%

45 65 ans
28 50 ans
40 55 ans
40 55 ans

Dpt de A, rduction de la S-APP


Dysrgulation du Ca++, apoptose
Apoptose
?

FACTEUR DE RISQUE

Apolipoprotine E
ADN mitochondrial

19

60 85 ans
45 65 ans

Lsions vasculaires, dpt de A


Perturbation du mtabolisme, stress oxydatif

N 54 1998 A.I.M.

Voie normale du mtabolisme de lAPP


Axone
prsynaptique

-scrtase

Dendrite
post-synaptique

S-APP

dautres tissus. Aprs sa synthse dans le neurone,


lAPP est transport le long de laxone et saccumule dans les terminaisons prsynaptiques.
Le clivage normal de lAPP libre le S-APP,
forme scrte par lextrmit de laxone. Le site du
clivage scrtoire se trouve au milieu de la portion
bta-amylode du prcurseur, ce qui fait que le clivage empche la production de la protine btaamylode (A). Il est intressant dobserver que le
clivage scrtoire de lAPP est dclench lorsque le
neurone est lectriquement actif.

Perturbation de la rgulation
du calcium endoplasmique

De la mutation
de lAPP
la mort neuronale

Stress oxydatif

Altration du mtabolisme du prcurseur


de la protine bta-amylode

Un clivage anormal de lAPP


libre la dangereuse A
Un clivage anormal de lAPP au niveau du Nterminal de la squence A produit un fragment protique membranaire qui contient de la A intacte et
dont la mtabolisation libre de la A. Les mutations de lAPP altrent son clivage protolytique
de telle sorte que la production de S-APP est
rduite et la production de A augmente.
Les tudes sur des neurones en culture et sur
des souris transgniques exprimant les mutations
de lAPP lies la maladie dAlzheimer ont prouv
que ces mutations conduisent un accroissement
de la production de radicaux libres dans les neurones. De plus, lexpression de lAPP mut saccompagne dune production accrue de A, et en
particulier de la forme la plus longue ( 42 acides
amins) de cette protine.

La A rend les neurones


vulnrables lexcitotoxicit
et les prive de glucose
Mes collgues et moi avons constat que, en prsence de traces de Fe++, la A forme des fibrilles,
tandis que des radicaux libres de loxygne sont
produits, provoquant la peroxydation des lipides
membranaires des neurones. Robert Mark et Jeff
Keller, travaillant dans mon laboratoire, ont dcouvert que cette peroxydation lipidique libre du 4hydroxynonenal, un aldhyde qui tablit une liaison covalente avec les protines membranaires
mises en jeu dans la rgulation de lhomostasie
ionique et perturbe leur fonction. Ces protines
comprennent la NA+/K+ ATPase, la Ca++ ATPase,
et des transporteurs du glutamate et du glucose.
La dcouverte que la A perturbe la fonction
de ces transporteurs membranaires par un mcanisme mdi par les radicaux libres peut expliquer
pourquoi seuls les neurones, et non les cellules
gliales, dgnrent et meurent dans la maladie
dAlzheimer. En effet, les neurones sont des cellules hautement excitables et transmettent lexcitation en librant dans la fente synaptique un neurotransmetteur excitant, principalement le
glutamate. Les neurones qui expriment des rcepteurs au glutamate sont vulnrables la destruction par excitotoxicit, mcanisme par lequel
lactivation de ces rcepteurs dans de mauvaises
conditions (comme lorsque les cellules sont sujettes
un stress oxydatif et mtabolique li lge) pro-

Type normal

Dysfonction mitochondriale

Dysfonction
et mort neuronale

Les mutations des prsnilines et leurs effets


Les prsnilines sont des protines de la membrane du rticulum endoplasmique. Les mutations connues favorisent lapoptose des neurones en
perturbant lhomostasie calcique et en provoquant un stress oxydatif.

Type mutant

Une des anomalies mtaboliques principales


de la maladie dAlzheimer est que laptitude des
cellules crbrales capter le glucose est gravement compromise. Cette anomalie a t documente par des tudes dimagerie crbrale permettant
de quantifier la captation de glucose radiomarqu
par les cellules crbrales. Un dficit du transport
de glucose peut mme tre dtect avant lapparition des symptmes cliniques, chez les patients
risque de maladie dAlzheimer.

Le stress oxydatif li au dpt de A et aux modifications crbrales lies lge joue probablement un rle important dans la perturbation de la
captation du glucose, car lexposition de neurones
en culture la A gne le transport de glucose. La
A perturbe aussi la captation du glucose par les cellules endothliales, par lesquelles passe la principale voie dapport de glucose sanguin aux cellules
crbrales. Leffet nocif de la A sur le transport
de glucose peut tre vit en traitant les neurones
et les cellules de lendothlium avec des anti-oxydants tels que la vitamine E, lthyl-ester de glutathion, ou le 17-estradiol.

-A

es mutations de
la prsniline perturbent
la rgulation du calcium
dans les neurones
La dcouverte des gnes des prsnilines a permis des progrs rapides dans la comprhension des
bases molculaires et cellulaires de la dgnrescence
neuronale dans la maladie dAlzheimer. Tant la PS1 que la PS-2 sont largement exprims dans les
neurones crbraux, o ils paraissent principalement
localiss dans les dendrites. Dans un effort pour comprendre le mcanisme pathogne des mutations de la
prsniline, plusieurs laboratoires ont introduit des
gnes muts de prsniline humaine dans des neurones en culture et dans des souris transgniques, pour
tudier limpact des mutations sur le mtabolisme de
lAPP, la fonction neuronale et la mort cellulaire.

Le mcanisme spcifique par lequel les mutations de la prsniline menacent les neurones commence tre identifi. Les prsnilines sont localises dans le rticulum endoplasmique, lequel, dans
les neurones, est rparti dans le corps cellulaire,
laxone, les dendrites et les terminaisons synaptiques.
Travaillant dans mon laboratoire, Qing Guo a dcouvert que, lorsque des gnes muts de prsniline
humaine sont exprims dans des cultures neuronales
et que ces neurones sont stimuls avec des agents
qui provoquent louverture des canaux calciques du
rticulum sensibles lIP3, la quantit de calcium
passant du rticulum dans le cytoplasme est beaucoup plus abondante.

Les mutations de PS-1


fragilisent les neurones

La dysrgulation calcique
serait lie au stress oxydatif

Dans les cultures cellulaires et les souris transgniques, les prsnilines mutantes provoquent un
accroissement de la production de A 1-42, ce qui
suggre un lien direct avec la formation de dpts
amylodes dans le cerveau. Mes collgues et moimme avons dcouvert que les neurones expri-

Plusieurs observations suggrent que cette rgulation anormale du calcium est au centre du
mcanisme pathognique des mutations de la prsniline. Dabord, leffet dstabilisant de ces mutations sur lhomostasie calcique du neurone est
fortement corrl une vulnrabilit accrue
N 54 1998 A.I.M.

La baisse du potentiel lectrique


(donc de lexcitabilit neuronale)
en prsence de PPAs amliore
la rsistance cellulaire.

Ca++
Rcepteur NMDA
glutamatergique
Mtabolisme de lAPP dans lAlzheimer

Corps
cellulaire

Le taux dH2O2 slve dans des


neurones hippocampiques exposs la A. Le taux de cet oxydant est beaucoup plus lev dans
les neurones exposs (coloration
rouge) que dans des neurones tmoins (coloration bleue).

mant la PS-1 mutante deviennent extrmement


vulnrables diverses agressions observes dans
la maladie dAlzheimer, comme lexposition la
A et la suppression de facteurs de croissance.
Dans ces circonstances, les neurones meurent par
apoptose.

A.I.M. 1998 N 54

-60mV
K+
Canal
potassique

Expos la A

Distribution de lADN nuclaire dans des cellules nerveuses exprimant une


prsniline 1 humaine de type sauvage (normal), et dans des cellules
nerveuses gntiquement modifies pour exprimer une forme mute de la
protine, identifie dans une famille japonaise prsentant une maladie dAlzheimer gntique de survenue prcoce. Si les cellules sont prives de facteur
neurotrope pendant une journe, celles exprimant la PS-1 mute subissent
lapoptose, comme le montrent la condensation et la fragmentation de lADN.

voque une entre massive de calcium et dsorganise les composants structuraux et les voies mtaboliques. Les neurones sont beaucoup plus vulnrables lexcitotoxicit lorsquils sont exposs
des inducteurs de la peroxydation des lipides
membranaires, comme la A.

+
NF-B

-amylode

tique normal du prcurseur de la


protine bta-amylode (APP) libre
une forme scrtoire de la protine
(S-APP). La liaison de la S-APP
ses rcepteurs post-synaptiques provoque une augmentation du taux de
GMP cyclique, activant ( 2 ) les canaux potassiques et le facteur de transcription NFB.
Glutamate
Il en rsulte une diminution de lexcitabilit neuronale, objective par lenregistrement du potentiel lectrique transmembranaire, 3 , et un accroissement de la rsistance la mort cellulaire 4 .
1 Des mutations de lAPP ou des modifications du tissu crbral lies
lge (accroissement du stress oxydatif, diminution de lapport dnergie) altrent le clivage enzymatique de lAPP, diminuant le taux de S-APP et augmentant le taux de protine -amylode (A) ( 2 ). Celle-ci favorise ( 3 ) laction du glutamate et lentre de calcium dans le neurone post-synaptique,
avec leurs effets dltres : mort neuronale 4 .

Tmoin

1 Le mtabolisme protoly-

Glutamate

Les travaux effectus dans mon laboratoire suggrent que le S-APP pourrait jouer un rle dans
les processus dapprentissage et de rappel mmoriel. De plus, le S-APP pourrait protger les
neurones contre les lsions dues aux agressions
oxydatives et lexposition la bta-amylode.

- et -scrtases

PPAs

GMPc

Prsniline

Site des
mutations

Augmentation du
taux de Ca++
intracytoplasmique

APP

MUTATIONS DE LA PRSNILINE

lapoptose. Ensuite, les drogues qui bloquent la libration du calcium du rticulum ou lentre de
calcium par les canaux de la membrane plasmique
peuvent prvenir lapoptose dans des cellules exprimant la prsniline mute. Enfin, les tudes de
fibroblastes prlevs chez des patients ayant une
maladie dAlzheimer avec mutation de la prsniline suggrent quil existe une altration tendue
de la rgulation calcique, similaire celle que lon
observe dans les cultures de neurones dans lesquels
des gnes muts de prsniline sont introduits. Finalement, selon des dcouvertes rcentes, la rgulation du calcium est perturbe dans les neurones
crbraux des souris transgniques exprimant la
PS-1 mute.
Il est intressant de noter que les perturbations
de la rgulation du calcium dues aux mutations
de la prsniline paraissent lies laugmentation de la production de radicaux libres et aux altrations mitochondriales. Aprs exposition la
A ou suppression de facteurs neurotrophiques, le
niveau du stress oxydatif est trs augment dans les
cultures de cellules exprimant les prsnilines mutes. Mes associs et moi avons aussi observ que
des anomalies mitochondriales et un puisement en
ATP suivent lexposition de cellules exprimant la
prsniline mute la A et aux agressions oxydatives. De plus, la vitamine E et le glutathion permettent de prvenir la mort de neurones exprimant
la prsniline mute.

Gne protecteur

4
Gne dapoptose

Si on les rapproche des tudes sur les mutations de lAPP, les tudes sur les mutations de la
prsniline suggrent fortement une voie finale commune conduisant la mort cellulaire par lintermdiaire du stress oxydatif et de la dysrgulation
du calcium dans tous les cas de maladie dAlzheimer.

ivers facteurs de
risque prdisposent
une maladie dAlzheimer
de survenue tardive
La nocivit de lapo E4
Deux facteurs de risque gntiques identifis prdisposent une maladie dAlzheimer de survenue
tardive. Le premier est un polymorphisme du
gne codant pour lapolipoprotine E, dont trois
isoformes, E2, E3 et E4, existent chez lhomme. Les
sujets qui ont un ou deux exemplaires du gne de
lisoforme E4 courent un risque accru de maladie
dAlzheimer.
On ignore encore pourquoi lApo E4 est nocive pour le cerveau, mais plusieurs hypothses
existent. LApo E4 est un facteur de risque dathrosclrose, et les vaisseaux sanguins crbraux

Les estrognes protgent les neurones contre le stress oxydatif et les mutations qui provoquent la maladie dAlzheimer.

Tmoin

Tmoin

17-estradiol

17-estradiol

Excipient

Protine A

Accroissement
de lactivit Na+/K+ATPase

Accroissement
de la peroxydation lipidique

FeSO4

1 Un prtraitement par le 17-estradiol prvient

en grande partie laccroissement de la peroxydation lipidique ( gauche) et la perturbation de lac-

Excipient

Les atteintes des cellules endothliales des vaisseaux crbraux rduisent lapport de nutriments
aux neurones, et les apoprotines peuvent aussi avoir
des effets directs sur le mtabolisme amylode et sur
la fonction neuronale, qui peuvent influencer la pathognie de la maladie dAlzheimer. Des donnes
rcentes suggrent que lapo E4 favorise lagrgation de A, rduit laction neurotrope du S-APP,
et quelle a moins dactivit anti-oxydante que les
autres isoformes de lapoprotine E.

Neurone
Perturbation de lactivit Na+/K+ATPase :
dpolarisation membranaire, excitotoxicit.
Perturbation de lactivit Ca++ATPase : perte
de lhomostasie calcique, apoptose.
Perturbation du transport du glucose : carence dapport nergtique, mort cellulaire.
Perturbation du couplage entre rcepteur
et protine G : chec de la neurotransmission
muscarinique.
Astrocyte
Perturbation du transport du glutamate :
accroissement de la vulnrabilit neuronale
lexcitotoxicit.
Microglie
Activation : rponse inflammatoire, neurotoxicit.
Cellule endothliale
Perturbation du transport du glucose : carence dapport nergtique.
Perturbation de la fonction de barrire :
permabilit de la barrire hmato-encphalique.

Tmoin
Exposition la protine A
Retrait dun facteur
neurotrophique
17-estradiol + Protine A
17-estradiol + retrait dun
facteur neurotrophique

FeSO4

tivit Na+/K+ATPase ( droite) lis la protine A


et au FeSO4.

prsentent, dans la maladie dAlzheimer, des altrations qui peuvent rsulter de modifications similaires celles de lathrosclrose et de dpts
de A dans la paroi vasculaire. Selon certaines
donnes, la prvalence de la maladie dAlzheimer
est augmente chez les hypertendus et les athrosclreux.

Effets nocifs
de la protine bta-amylode
sur les cellules crbrales

Protine A

Maladie dAlzheimer : le suicide des neurones

% de cellules en apoptose

Prsniline 1 normale

On dcrit deux formes diffrentes de mort cellulaire.


Lune, appele ncrose, comporte un gonflement cellulaire et une rapide dsorganisation
des membranes, bouleversant les gradients ioniques transmembranaires et aboutissant la lyse
cellulaire. Lexamen des tissus o des cellules sont
mortes de ncrose rvle typiquement des groupes
importants de cellules contigus dgnres.

Prsniline 1 mute

2 Les cellules exprimant la prsniline 1 humaine mute sont plus

Une forme de mort cellulaire tout fait diffrente, lapoptose, comporte une rtraction cellulaire, lapparition de bulles nuclaires et une
condensation et fragmentation de lADN. Lapoptose met en jeu lactivation denzymes baptises
caspases, qui provoquent une dysfonction des mitochondries et la dsintgration du noyau. Lapoptose peut tre prvenue par un traitement des cellules avec un inhibiteur de lARN ou de la synthse

des protines, ce qui veut dire que les cellules se


tuent elles-mmes en induisant lexpression de
gnes tueurs , quoique lidentit de tels gnes
reste incertaine.
Lexamen des tissus o lapoptose est survenue montre typiquement des cellules dgnres isoles, entoures de cellules saines .
Cette scne ressemble au champ de bataille cellulaire que lon peut dcouvrir en examinant des
tissus crbraux prlevs chez des patients alzheimriens. Lexamen plus prcis de ces tissus
rvle des preuves de lexistence des caractristiques typiques de lapoptose, dont la fragmentation de lADN.
La dcouverte que les neurones meurent par
apoptose dans la maladie dAlzheimer suggre
des stratgies de prvention innovantes, comme
ladministration de mdicaments capables dinhiber les caspases.

vulnrables la destruction par suppression dun facteur neurotrophique ou par exposition la protine A. Le 17-estradiol protge
ces cellules contre les effets nocifs de la mutation de la PS-1.

Les mutations de lADN


mitochondrial
Autre facteur de risque gntique : laccroissement de frquence de mutations spcifiques de
lADN mitochondrial. Les mutations de lADN
mitochondrial sont transmises de gnration en gnration dune faon trs diffrente de celle des
mutations de lADN nuclaire. Le sperme napporte aucune participation la synthse des mitochondries dans luf fertilis, ce qui fait que les
anomalies mitochondriales sont transmises seulement de mre enfant. Des tudes suggrent quil
existe un facteur gntique maternel dans la
maladie dAlzheimer, quoiquil ne semble pas sagir
dun facteur cl.

Le rle des facteurs


hormonaux
Des facteurs hormonaux semblent aussi impliqus dans la maladie dAlzheimer. Il existe en particulier des preuves que les estrognes sont protecteurs, tandis que les glucocorticodes favorisent
les troubles.

systme neuro-endocrinien contrlant la production de cortisol, telle que le taux de celui-ci


circulant augmente.
Les tudes chez lanimal ont montr que des
taux levs de glucocorticodes accroissent la
vulnrabilit des neurones de lhippocampe aux
agressions ischmiques et oxydatives, apparemment en rduisant la captation de glucose. Des donnes exprimentales montrent que les glucocorticodes augmentent la vulnrabilit des neurones
hippocampiques aux agressions oxydatives et
lexposition la A, ce qui suggre que les glucocorticodes pourraient ainsi favoriser la dgnrescence neuronale dans la maladie dAlzheimer. Une dysrgulation de lhomostasie du
calcium cellulaire est associe cet effet nocif des
glucocorticodes.

omment le cerveau
lutte contre lge
et lAlzheimer

Les femmes mnopauses recevant un trai-

tement hormonal substitutif ont un risque dAlzheimer rduit et pourraient mme bnficier dun
ralentissement du dclin cognitif normal li lge.
Des travaux effectus dans mon laboratoire ont
observ que le 17-estradiol est particulirement
efficace pour protger les neurones contre les
agressions excitotoxiques, mtaboliques et oxydatives, dont lexposition la A. Il apparat que le
17-estradiol possde une activit anti-oxydante
qui diminue la peroxydation des membranes lipidiques et stabilise lhomostasie calcique. Mes associs et moi avons aussi dcouvert que les estrognes peuvent prvenir lapoptose des cellules
exprimant la PS-1 mutante, ce qui suggre que les
estrognes peuvent viter la neurodgnrescence
des formes hrites comme des formes sporadiques
de maladie dAlzheimer.
Les glucocorticodes (le cortisol chez
lhomme) sont produits par les cellules du cortex
surrnalien et librs dans le sang en rponse un
stress physique ou psychologique. Il semble exister
dans la maladie dAlzheimer une dysrgulation du

Il est peut-tre tout aussi important de comprendre pourquoi les neurones rsistent et mme
spanouissent chez les personnes qui vieillissent
heureusement, que dexpliquer pourquoi ils dgnrent et meurent dans la maladie dAlzheimer.
Lexamen de cerveaux de centenaires dont les performances cognitives sont restes jusquau bout parfaitement aiguises rvle des neurones dots darborescences luxuriantes et aucune perte synaptique.

Lactivit intellectuelle
a un effet protecteur
Des donnes pidmiologiques ont dmontr une
relation inverse trs claire entre le niveau dducation et lincidence de la maladie dAlzheimer.
Elles ont mme suggr que les personnes ayant ds
leur jeune ge de grandes capacits linguistiques sont
prserves. Ces notions suggrent que le cerveau ne
suse que si lon ne sen sert pas , quil sagisse du
vieillissement ou de la maladie dAlzheimer.
Des travaux exprimentaux chez lanimal soutiennent la notion quun enrichissement intellectuel puisse produire des changements dans le cerA.I.M. 1998 N 54

veau qui permettent aux neurones de rsister aux


agressions et favorisent leur rcupration. Si des
rats sont maintenus dans un environnement enrichi o ils ont beaucoup dobjets avec lesquels jouer,
la taille des dendrites de leurs neurones augmente.
Mais surtout, les lsions neuronales provoques par
une ischmie crbrale sont rduites chez les rats
placs dans un tel environnement.

dont on commence
claircir les bases biologiques
Les premiers indices expliquant les bases molculaires et cellulaires de cette relation entre activit
intellectuelle et rsistance des neurones au vieillissement sont venus de ltude du dveloppement
du systme nerveux au tout dbut de la vie. Les
axones et dendrites poussent alors jusqu atteindre
les cellules avec lesquelles se formeront des synapses.
A ce moment, certains neurones se fltrissent et meurent. Ces derniers sont ceux qui communiquent le
moins bien avec leurs partenaires cellulaires prsomptifs. Plus exactement, les neurones qui sont
actifs, donc qui librent des neurotransmetteurs,
stimulent la production de protines appeles facteurs neurotrophiques. Ces derniers, en retour, favorisent la croissance des dendrites, la formation des
synapses et leur stabilisation.

des facteurs neurotrophiques est accrue quand


les neurones sont actifs, comme cela se produit chez
un animal qui doit effectuer des tches dapprentissage ou de rappel mmoriel, et que les taux dau
moins certains facteurs neurotrophiques peuvent tre
rduits dans les cerveaux de patients atteints de maladie dAlzheimer. Egalement intressant : il a t
dmontr que lactivit physique accrot le taux
de facteurs neurotrophiques dans le cerveau, et
pourrait de ce fait prvenir lamoindrissement li
lge de la fonction crbrale.

Par exemple, mes associs et moi avons dcouvert que le FGF et le BDNF peuvent protger les
neurones de lhippocampe contre les agressions
excitotoxiques, mtaboliques et oxydatives. Ils
semblent stimuler lexpression de gnes qui combattent les radicaux libres (comme ceux des enzymes
anti-oxydantes) ou stabilisent lhomostasie calcique
(comme ceux des protines chlatrices du calcium).
Dautres travaux ont montr que la production
N 54 1998 A.I.M.

ACTIVIT
MENTALE

ACTIVIT
PHYSIQUE

ACCROISSEMENT
DE LACTIVIT
NEURONALE

PRODUCTION
DE FACTEUR
NEUROTROPHIQUE

Rduction du stress oxydatif


Stabilisation du Ca++
intracytoplasmique

Amlioration de la plasticit
Rduction de la
dgnrescence

Quelques consquences
pratiques pour la lutte
contre lAlzheimer
Certaines mesures concernant la vie de tous les
jours peuvent ds prsent tre envisages pour prvenir la maladie dAlzheimer, en fonction de la comprhension actuelle de ses bases biochimiques.

Bibliographie
Revues rcentes

Limiter la consommation calorique 1 600


2 000 calories par jour durant la vie adulte.

M.P. Mattson : Cellular actions of -amylod


precursor protein and its soluble and fibrillogenic
peptides derivatives. Physiologial Reviews 1997,
77 : 1081-132.

Apporter un supplment danti-oxydants,

C.E. Finch and R.E. Tanzi : Genetics of aging.


Science 1997, 278 : 407-11.

tels que la vitamine E (400 UI/jour) et la vitamine


C (plusieurs grammes par jour).
Maintenir un niveau lev dactivit intel-

Les facteurs neurotrophiques tels que le facteur


de croissance nerveuse (NGF, Nerve Growth Factor), le facteur neurotrophique dorigine crbrale
(BDNF, Brain-Derived Neurotrophic Factor) et le
facteur de croissance des fibroblastes (FGF, Fibroblast Growth Factor), pourraient aussi jouer des rles
majeurs dans la rponse des neurones au vieillissement et aux agressions. Ces dix dernires annes, ce
sont littralement des centaines de travaux sur cultures cellulaires ou sur modles animaux qui ont montr quun ou plusieurs facteurs neurotrophiques peuvent prvenir la dgnrescence neuronale.

Le cerveau ne suse
que si lon ne sen sert pas

lectuelle.
Adopter un style de vie comportant une activit physique vigoureuse.
Assurer un traitement hormonal substitutif

chez les femmes mnopauses.


Ces recommandations peuvent rsonner de faon familire, parce que ce sont les mmes que celles
destines rduire le risque de maladie cardiovasculaire et de cancer. La raison en est vidente. Le
stress oxydatif cellulaire joue un rle majeur dans
tous les dsordres lis lge. Rduire le taux de
stress oxydatif rduit donc le risque de lensemble
de ces troubles.
Mark P. Mattson
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un
cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

M.P. Mattson and J.W. Geddes : The aging


brain. Greenwich CT, JAI Press, 1997.
M.P. Mattson et al. : Presenilins, the endoplasmic reticulum, and neuronal apoptosis in Alzheimers disease. Journal of Neurochemistry 1998, 70 :
1-14.

Articles originaux
R.J. Mark et al. Journal of Neuroscience 1995,
15 : 6239-49. [Perturbation de lATPase par la A]
K. Hsaio et al. Science 1996, 274 : 99-103. [Corrlation entre dficits mnsiques, lvation de la A
et plaques amylodes chez les souris transgniques]
K. Furukawa et al. Nature 1996, 379 : 74-8.
[Fonctions du PPA scrtoire]
K. Duff et al. Nature 1996, 383 : 710-3. [Augmentation de la A 1-42 dans les cerveaux de souris exprimant la prsniline 1 mutante]
Q. Guo et al. Journal of Neuroscience 1997,
17 : 4212-22. [Les mutations de la prsniline sensibilisent les neurones la suppression du facteur
trophique et lexposition la A]
K.R. Bales et al. Nature Genetics 1997, 17 :
263-4. [Labsence dapolipoprotine E rduit le dpt de A]

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