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istologie du cerveau
alzheimrien
ANF
Les neurones en voie de dgnrescence prsentent des filaments insolubles, les amas neurofibrillaires. Ces amas sont composs dune protine
du cytosquelette, la protine Tau, qui se lie normalement aux microtubules, dont elle rgule ltat de
polymrisation. Dans la maladie dAlzheimer, la Tau
est hyperphosphoryle et forme des auto-agrgats ; ces altrations sont associes une dpolymrisation des microtubules et une dgnrescence
des dendrites et des axones des cellules nerveuses.
Autre anomalie majeure du cerveau alzheimrien : laccumulation de dpts extra-celllulaires dune protine baptise -amylode (A).
Celle-ci forme des structures sphriques, les plaques,
dont le diamtre peut atteindre plusieurs centaines
de microns (un neurone crbral typique fait 20 m
de diamtre). Les plaques revtent deux formes.
Dans la forme diffuse, A ne forme pas dagrgats
et nest pas associe une dgnrescence neuronale. Dans la forme compacte, A constitue des
fibres insolubles associes des neurites dgnrs.
Source
Le Pr Mark Mattson est diplm de Biologie de
lUniversit de lIowa. Ses travaux dans lquipe
de Stan Kater (Universit du Colorado) ont permis dclairer le rle des neurotransmetteurs et
du calcium dans la croissance et la survie des
neurones.
Il est actuellement Professeur dAnatomie et de
Neurobiologie, Associ du Centre de recherche
sur lAge Sanders-Brown et Directeur-Assistant
de recherche fondamentale en Neurosciences
au Centre Mdical de lUniversit du Kentucky,
Lexington.
Reprinted with permission from Science & Medicine. 1998 by Science & Medicine, Inc. All
Rights reserved.
pour la traduction franaise : AIM, 1998.
N 54 1998 A.I.M.
Tmoin
-amylode
Tmoin
-amylode
Relation de cause effet entre les dpts de protine bta-amylode dune part, la dgnrescence
des neurones et des cellules endothliales dans la maladie dAlzheimer dautre part.
En haut gauche Les deux principales anomalies observes au microscope dans les tissus crbraux prlevs chez
des patients alzheimriens : les amas neurofibrillaires (ANF)
et les dpts de protine bta-amylode (PA).
En haut droite Vaisseaux sanguins crbraux dun patient alzheimrien. Les vaisseaux ont t colors grce un
anticorps anti-protine A, qui saccumule dans les parois
vasculaires.
En bas gauche Exemple de la nocivit de la protine A
sur des neurones hippocampiques en culture. Quand les cel-
Les neurones les plus vulnrables, qui dgnrent invariablement lors de la maladie dAlzheimer, sont ceux du cortex entorhinal, de lhippocampe et de la base du lobe frontal. Lhippocampe
joue un rle clef dans lapprentissage et la mmoire
de rappel, car il joue un rle dintgration, assortissant des lments dinformation sensorielle en
fonction du temps. Des atteintes bilatrales lhippocampe provoquent des troubles graves de lapprentissage et de la mmoire de rappel, chez
lhomme comme chez lanimal de laboratoire. Une
fonction hippocampique correcte est particulirement importante dans lapprentissage spatial, par
exemple pour mmoriser sa position par rapport aux
repres de lenvironnement.
Ltude de ltiologie et de la pathognie de la
maladie dAlzheimer a t grandement facilite
par le dveloppement de modles exprimentaux.
Jvoque dans cet article de rcentes dcouvertes
sur les bases gntiques et molculaires de cette
affection.
Neurone
cholinergique
Acth
IP3
G
Mitochondrie
Ca++
Canal
calcique
GSSG
Les taux de protine A et de fer sont augments paralllement la dgnrescence neuronale dans
le cerveau des patients atteints dAlzheimer, ce qui
suggre quils pourraient induire la peroxydation lipidique. Des altrations des taux des enzymes antioxydantes sont aussi associes laccroissement du
stress oxydatif des neurones.
Catalase
SOD
H2O2
Stress oxydatif
Fe++
OH
NOS
NO
Phospholipase A2
GSH
O2
ONOO
Acide arachidonique
Lipoxygnase
GSHPx
O2
Ca++
H2O
O2
Ca++
Dpolarisation
GSH
GSHR
Rcepteur
glutamatergique
NMDA
Glutamate
Rticulum
endoplasmique
Rcepteur
muscarinique
Peroxydation
lipidique
Cyclo-oxygnase
Nitration
Canal
calcique
Leucotrines
Na+
4-hydroxynonenal
Thromboxane A2
Prostaglandines
Ca++
Transporteur
de glucose
Pompe sodium
Na+-K+ ATPase
-amylode
K+
Des donnes exprimentales soutiennent solidement lhypothse que le stress oxydatif joue un
rle dans la pathognie de la maladie dAlzheimer. Lexposition dune culture de neurones hippocampiques la protine A est responsable dune
augmentation des taux de divers radicaux oxydants
et des lsions des lipides membranaires, des protines et de lADN mdies par les radicaux libres.
La protine A elle-mme peut gnrer des radicaux
libres par interaction avec certains mtaux, comme
le fer et le zinc, ce qui parat curieux, car des observations indiquent que les taux de fer et de zinc
sont rduits dans le cerveau alzheimrien.
Diffrents anti-oxydants sont capables de
protger les neurones contre les dommages dus
la protine A : la vitamine E, le glutathion,
lacide urique. Il est intressant de noter que, selon les donnes pidmiologiques, il existerait une
corrlation inverse entre le taux dacide urique
dans le srum et lincidence des troubles neurodgnratifs lis lge. Ces tudes fondamentales
se sont rcemment montr fructueuses : il semble
que les patients atteints de maladie dAlzheimer
et prenant de la vitamine E prsentent un dclin
cognitif moins rapide.
a protine -amylode
favorise la dgnrescence
neuronale
Des tudes sur des cultures de neurones hippo-
tex crbral sont exposs la protine A, ils prsentent des accumulations de protine Tau phosphoryle.
La protine A pourrait aussi jouer un rle
dans les lsions des cellules endothliales des vaisseaux crbraux qui ont t observes plusieurs
reprises dans des tudes ncropsiques de tissu crbral alzheimrien. Il apparat que lexposition de cellules dendothlium vasculaire la protine A peut
induire lapoptose. De plus, la protine A peut perturber les fonctions de barrire et de transport des
cellules endothliales vasculaires, ce qui peut contribuer altrer lapport de nutriments aux neurones.
La protine A peut galement perturber les
tress oxydatif et
dysrgulation du calcium
peuvent endommager
les neurones
Par ailleurs, soumettre des rats adultes des manipulations qui rduisent lapport dnergie la cellule crbrale (ischmie, hypoglycmie, glucocorticodes forte dose) induit une augmentation du
calcium intracellulaire et des changements dgnratifs des neurones hippocampiques similaires ceux
observs dans la maladie dAlzheimer.
Les altrations du cytosquelette et la mort cellulaire qui survient quand des cultures de neurones
sont exposes la protine A et au glutamate peuvent tre prvenues par un traitement des neurones avec des agents capables de prvenir la
hausse des taux intracellulaires de calcium, tels
que des inhibiteurs calciques (nifdipine) et des chlateurs du calcium.
ertaines mutations
provoquent
un Alzheimer prcoce
dorigine gntique
es mutations de lAPP
provoquent
un stress oxydatif et une
dysrgulation du calcium
Le mtabolisme normal de
lAPP produit une protine
neuroprotectrice
Le prcurseur de la protine amylode
(APP) est une grande protine transmembranaire
qui est exprime dans les neurones et les cellules
gliales dans tout le systme nerveux et dans bien
mer sont soumises un stress oxydatif dune intensit inhabituellement leve, qui joue un rle central
dans les dommages subis par les neurones et leur
mort. Des analyses de tissus crbraux alzheimriens
ont montr que les neurones en voie de dgnresA.I.M. - 1998 N 54
Gne de
Chromosome
Prvalence
Age de survenue
Mcanisme pathogne
FACTEUR CAUSAL
Protine prcurseur de la A
Prsniline 1
Prsniline 2
?
21
14
1
12
1%
8%
1%
5%
45 65 ans
28 50 ans
40 55 ans
40 55 ans
FACTEUR DE RISQUE
Apolipoprotine E
ADN mitochondrial
19
60 85 ans
45 65 ans
N 54 1998 A.I.M.
-scrtase
Dendrite
post-synaptique
S-APP
Perturbation de la rgulation
du calcium endoplasmique
De la mutation
de lAPP
la mort neuronale
Stress oxydatif
Type normal
Dysfonction mitochondriale
Dysfonction
et mort neuronale
Type mutant
Le stress oxydatif li au dpt de A et aux modifications crbrales lies lge joue probablement un rle important dans la perturbation de la
captation du glucose, car lexposition de neurones
en culture la A gne le transport de glucose. La
A perturbe aussi la captation du glucose par les cellules endothliales, par lesquelles passe la principale voie dapport de glucose sanguin aux cellules
crbrales. Leffet nocif de la A sur le transport
de glucose peut tre vit en traitant les neurones
et les cellules de lendothlium avec des anti-oxydants tels que la vitamine E, lthyl-ester de glutathion, ou le 17-estradiol.
-A
es mutations de
la prsniline perturbent
la rgulation du calcium
dans les neurones
La dcouverte des gnes des prsnilines a permis des progrs rapides dans la comprhension des
bases molculaires et cellulaires de la dgnrescence
neuronale dans la maladie dAlzheimer. Tant la PS1 que la PS-2 sont largement exprims dans les
neurones crbraux, o ils paraissent principalement
localiss dans les dendrites. Dans un effort pour comprendre le mcanisme pathogne des mutations de la
prsniline, plusieurs laboratoires ont introduit des
gnes muts de prsniline humaine dans des neurones en culture et dans des souris transgniques, pour
tudier limpact des mutations sur le mtabolisme de
lAPP, la fonction neuronale et la mort cellulaire.
Le mcanisme spcifique par lequel les mutations de la prsniline menacent les neurones commence tre identifi. Les prsnilines sont localises dans le rticulum endoplasmique, lequel, dans
les neurones, est rparti dans le corps cellulaire,
laxone, les dendrites et les terminaisons synaptiques.
Travaillant dans mon laboratoire, Qing Guo a dcouvert que, lorsque des gnes muts de prsniline
humaine sont exprims dans des cultures neuronales
et que ces neurones sont stimuls avec des agents
qui provoquent louverture des canaux calciques du
rticulum sensibles lIP3, la quantit de calcium
passant du rticulum dans le cytoplasme est beaucoup plus abondante.
La dysrgulation calcique
serait lie au stress oxydatif
Dans les cultures cellulaires et les souris transgniques, les prsnilines mutantes provoquent un
accroissement de la production de A 1-42, ce qui
suggre un lien direct avec la formation de dpts
amylodes dans le cerveau. Mes collgues et moimme avons dcouvert que les neurones expri-
Plusieurs observations suggrent que cette rgulation anormale du calcium est au centre du
mcanisme pathognique des mutations de la prsniline. Dabord, leffet dstabilisant de ces mutations sur lhomostasie calcique du neurone est
fortement corrl une vulnrabilit accrue
N 54 1998 A.I.M.
Ca++
Rcepteur NMDA
glutamatergique
Mtabolisme de lAPP dans lAlzheimer
Corps
cellulaire
A.I.M. 1998 N 54
-60mV
K+
Canal
potassique
Expos la A
voque une entre massive de calcium et dsorganise les composants structuraux et les voies mtaboliques. Les neurones sont beaucoup plus vulnrables lexcitotoxicit lorsquils sont exposs
des inducteurs de la peroxydation des lipides
membranaires, comme la A.
+
NF-B
-amylode
Tmoin
1 Le mtabolisme protoly-
Glutamate
Les travaux effectus dans mon laboratoire suggrent que le S-APP pourrait jouer un rle dans
les processus dapprentissage et de rappel mmoriel. De plus, le S-APP pourrait protger les
neurones contre les lsions dues aux agressions
oxydatives et lexposition la bta-amylode.
- et -scrtases
PPAs
GMPc
Prsniline
Site des
mutations
Augmentation du
taux de Ca++
intracytoplasmique
APP
MUTATIONS DE LA PRSNILINE
lapoptose. Ensuite, les drogues qui bloquent la libration du calcium du rticulum ou lentre de
calcium par les canaux de la membrane plasmique
peuvent prvenir lapoptose dans des cellules exprimant la prsniline mute. Enfin, les tudes de
fibroblastes prlevs chez des patients ayant une
maladie dAlzheimer avec mutation de la prsniline suggrent quil existe une altration tendue
de la rgulation calcique, similaire celle que lon
observe dans les cultures de neurones dans lesquels
des gnes muts de prsniline sont introduits. Finalement, selon des dcouvertes rcentes, la rgulation du calcium est perturbe dans les neurones
crbraux des souris transgniques exprimant la
PS-1 mute.
Il est intressant de noter que les perturbations
de la rgulation du calcium dues aux mutations
de la prsniline paraissent lies laugmentation de la production de radicaux libres et aux altrations mitochondriales. Aprs exposition la
A ou suppression de facteurs neurotrophiques, le
niveau du stress oxydatif est trs augment dans les
cultures de cellules exprimant les prsnilines mutes. Mes associs et moi avons aussi observ que
des anomalies mitochondriales et un puisement en
ATP suivent lexposition de cellules exprimant la
prsniline mute la A et aux agressions oxydatives. De plus, la vitamine E et le glutathion permettent de prvenir la mort de neurones exprimant
la prsniline mute.
Gne protecteur
4
Gne dapoptose
Si on les rapproche des tudes sur les mutations de lAPP, les tudes sur les mutations de la
prsniline suggrent fortement une voie finale commune conduisant la mort cellulaire par lintermdiaire du stress oxydatif et de la dysrgulation
du calcium dans tous les cas de maladie dAlzheimer.
ivers facteurs de
risque prdisposent
une maladie dAlzheimer
de survenue tardive
La nocivit de lapo E4
Deux facteurs de risque gntiques identifis prdisposent une maladie dAlzheimer de survenue
tardive. Le premier est un polymorphisme du
gne codant pour lapolipoprotine E, dont trois
isoformes, E2, E3 et E4, existent chez lhomme. Les
sujets qui ont un ou deux exemplaires du gne de
lisoforme E4 courent un risque accru de maladie
dAlzheimer.
On ignore encore pourquoi lApo E4 est nocive pour le cerveau, mais plusieurs hypothses
existent. LApo E4 est un facteur de risque dathrosclrose, et les vaisseaux sanguins crbraux
Les estrognes protgent les neurones contre le stress oxydatif et les mutations qui provoquent la maladie dAlzheimer.
Tmoin
Tmoin
17-estradiol
17-estradiol
Excipient
Protine A
Accroissement
de lactivit Na+/K+ATPase
Accroissement
de la peroxydation lipidique
FeSO4
Excipient
Les atteintes des cellules endothliales des vaisseaux crbraux rduisent lapport de nutriments
aux neurones, et les apoprotines peuvent aussi avoir
des effets directs sur le mtabolisme amylode et sur
la fonction neuronale, qui peuvent influencer la pathognie de la maladie dAlzheimer. Des donnes
rcentes suggrent que lapo E4 favorise lagrgation de A, rduit laction neurotrope du S-APP,
et quelle a moins dactivit anti-oxydante que les
autres isoformes de lapoprotine E.
Neurone
Perturbation de lactivit Na+/K+ATPase :
dpolarisation membranaire, excitotoxicit.
Perturbation de lactivit Ca++ATPase : perte
de lhomostasie calcique, apoptose.
Perturbation du transport du glucose : carence dapport nergtique, mort cellulaire.
Perturbation du couplage entre rcepteur
et protine G : chec de la neurotransmission
muscarinique.
Astrocyte
Perturbation du transport du glutamate :
accroissement de la vulnrabilit neuronale
lexcitotoxicit.
Microglie
Activation : rponse inflammatoire, neurotoxicit.
Cellule endothliale
Perturbation du transport du glucose : carence dapport nergtique.
Perturbation de la fonction de barrire :
permabilit de la barrire hmato-encphalique.
Tmoin
Exposition la protine A
Retrait dun facteur
neurotrophique
17-estradiol + Protine A
17-estradiol + retrait dun
facteur neurotrophique
FeSO4
prsentent, dans la maladie dAlzheimer, des altrations qui peuvent rsulter de modifications similaires celles de lathrosclrose et de dpts
de A dans la paroi vasculaire. Selon certaines
donnes, la prvalence de la maladie dAlzheimer
est augmente chez les hypertendus et les athrosclreux.
Effets nocifs
de la protine bta-amylode
sur les cellules crbrales
Protine A
% de cellules en apoptose
Prsniline 1 normale
Prsniline 1 mute
Une forme de mort cellulaire tout fait diffrente, lapoptose, comporte une rtraction cellulaire, lapparition de bulles nuclaires et une
condensation et fragmentation de lADN. Lapoptose met en jeu lactivation denzymes baptises
caspases, qui provoquent une dysfonction des mitochondries et la dsintgration du noyau. Lapoptose peut tre prvenue par un traitement des cellules avec un inhibiteur de lARN ou de la synthse
vulnrables la destruction par suppression dun facteur neurotrophique ou par exposition la protine A. Le 17-estradiol protge
ces cellules contre les effets nocifs de la mutation de la PS-1.
omment le cerveau
lutte contre lge
et lAlzheimer
tement hormonal substitutif ont un risque dAlzheimer rduit et pourraient mme bnficier dun
ralentissement du dclin cognitif normal li lge.
Des travaux effectus dans mon laboratoire ont
observ que le 17-estradiol est particulirement
efficace pour protger les neurones contre les
agressions excitotoxiques, mtaboliques et oxydatives, dont lexposition la A. Il apparat que le
17-estradiol possde une activit anti-oxydante
qui diminue la peroxydation des membranes lipidiques et stabilise lhomostasie calcique. Mes associs et moi avons aussi dcouvert que les estrognes peuvent prvenir lapoptose des cellules
exprimant la PS-1 mutante, ce qui suggre que les
estrognes peuvent viter la neurodgnrescence
des formes hrites comme des formes sporadiques
de maladie dAlzheimer.
Les glucocorticodes (le cortisol chez
lhomme) sont produits par les cellules du cortex
surrnalien et librs dans le sang en rponse un
stress physique ou psychologique. Il semble exister
dans la maladie dAlzheimer une dysrgulation du
Il est peut-tre tout aussi important de comprendre pourquoi les neurones rsistent et mme
spanouissent chez les personnes qui vieillissent
heureusement, que dexpliquer pourquoi ils dgnrent et meurent dans la maladie dAlzheimer.
Lexamen de cerveaux de centenaires dont les performances cognitives sont restes jusquau bout parfaitement aiguises rvle des neurones dots darborescences luxuriantes et aucune perte synaptique.
Lactivit intellectuelle
a un effet protecteur
Des donnes pidmiologiques ont dmontr une
relation inverse trs claire entre le niveau dducation et lincidence de la maladie dAlzheimer.
Elles ont mme suggr que les personnes ayant ds
leur jeune ge de grandes capacits linguistiques sont
prserves. Ces notions suggrent que le cerveau ne
suse que si lon ne sen sert pas , quil sagisse du
vieillissement ou de la maladie dAlzheimer.
Des travaux exprimentaux chez lanimal soutiennent la notion quun enrichissement intellectuel puisse produire des changements dans le cerA.I.M. 1998 N 54
dont on commence
claircir les bases biologiques
Les premiers indices expliquant les bases molculaires et cellulaires de cette relation entre activit
intellectuelle et rsistance des neurones au vieillissement sont venus de ltude du dveloppement
du systme nerveux au tout dbut de la vie. Les
axones et dendrites poussent alors jusqu atteindre
les cellules avec lesquelles se formeront des synapses.
A ce moment, certains neurones se fltrissent et meurent. Ces derniers sont ceux qui communiquent le
moins bien avec leurs partenaires cellulaires prsomptifs. Plus exactement, les neurones qui sont
actifs, donc qui librent des neurotransmetteurs,
stimulent la production de protines appeles facteurs neurotrophiques. Ces derniers, en retour, favorisent la croissance des dendrites, la formation des
synapses et leur stabilisation.
Par exemple, mes associs et moi avons dcouvert que le FGF et le BDNF peuvent protger les
neurones de lhippocampe contre les agressions
excitotoxiques, mtaboliques et oxydatives. Ils
semblent stimuler lexpression de gnes qui combattent les radicaux libres (comme ceux des enzymes
anti-oxydantes) ou stabilisent lhomostasie calcique
(comme ceux des protines chlatrices du calcium).
Dautres travaux ont montr que la production
N 54 1998 A.I.M.
ACTIVIT
MENTALE
ACTIVIT
PHYSIQUE
ACCROISSEMENT
DE LACTIVIT
NEURONALE
PRODUCTION
DE FACTEUR
NEUROTROPHIQUE
Amlioration de la plasticit
Rduction de la
dgnrescence
Quelques consquences
pratiques pour la lutte
contre lAlzheimer
Certaines mesures concernant la vie de tous les
jours peuvent ds prsent tre envisages pour prvenir la maladie dAlzheimer, en fonction de la comprhension actuelle de ses bases biochimiques.
Bibliographie
Revues rcentes
Le cerveau ne suse
que si lon ne sen sert pas
lectuelle.
Adopter un style de vie comportant une activit physique vigoureuse.
Assurer un traitement hormonal substitutif
Articles originaux
R.J. Mark et al. Journal of Neuroscience 1995,
15 : 6239-49. [Perturbation de lATPase par la A]
K. Hsaio et al. Science 1996, 274 : 99-103. [Corrlation entre dficits mnsiques, lvation de la A
et plaques amylodes chez les souris transgniques]
K. Furukawa et al. Nature 1996, 379 : 74-8.
[Fonctions du PPA scrtoire]
K. Duff et al. Nature 1996, 383 : 710-3. [Augmentation de la A 1-42 dans les cerveaux de souris exprimant la prsniline 1 mutante]
Q. Guo et al. Journal of Neuroscience 1997,
17 : 4212-22. [Les mutations de la prsniline sensibilisent les neurones la suppression du facteur
trophique et lexposition la A]
K.R. Bales et al. Nature Genetics 1997, 17 :
263-4. [Labsence dapolipoprotine E rduit le dpt de A]