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Comment fonctionne

Une cphalosporine orale


de 3me gnration,
le cefpodoxime proxetil (Orelox)
Depuis la dcouverte en mer mditerranenne dans les annes 40, dun champignon, Cephalosporium
acremonium, dot de proprits anti-bactriennes, la recherche a donn naissance plusieurs gnrations
de cphalosporines orales, appartenant la famille des btalactamines, antibiotiques parmi les plus utiliss dans
le traitement des infections respiratoires. Parmi les cphalosporines orales de 3me gnration, le cefpodoxime proxtil,
est un traitement de choix, en particulier dans lotite moyenne aigu de lenfant et la sinusite aigu de ladulte.
Trois gnrations de cphalosporines
Lindividualisation des cpahalosporines au sein de la famille des
bta-lactamines est lie la nature du noyau accol au cycle bta-lactame et des radicaux de substitution. Depuis leur apparition dans les
annes 60, les cphalosporines ont prsent au niveau structural diffrentes substitutions sur les carbones en position 3 et 7, modifiant
ainsi respectivement leurs caractristiques pharmacocintiques et leur
activit antibactrienne. Progressivement, lactivit intrinsque des
cphalosporines a, dune faon gnrale, augment vis vis des bactries Gram ngatif. Les cphalosporines sont habituellement classes en gnrations, davantage en raison de leurs proprits antibactriennes et pharmacocintiques quen fonction dune chronologie.
Les cphalosporines de premire gnration ont un spectre
limit aux bactries Gram positif et quelques entrobactries (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella, espces ne produisant pas de
cphalosporinases inductibles). Elles sont peu stables lhydrolyse
par les btalactamases.
Les cphalosporines de deuxime gnration ont un spectre
un peu plus tendu parmi les entrobactries.
Les cphalosporines de troisime gnration ont une meilleure
diffusion travers la paroi des bactries Gram ngatif ainsi
quune plus grande stabilit aux btalactamases.

Porine

Capsule
polysaccharidique

Paroi

Antibiotique

Antibiotique
Espace
priplasmique

PLP

PLP

Infections ORL et bronchopulmonaires :


une antibiothrapie le plus souvent probabiliste
Les cphalosporines orales de 3me gnration sont essentiellement indiques
dans les infections respiratoires hautes
et basses.
Le choix de la meilleure antibiothrapie
initiale repose sur la connaissance prcise
des germes probablement impliqus.
Dans les otites moyennes aigus, pathologie infectieuse frquente de lenfant, les
deux espces bactriennes les plus frquemment rencontres sont H. influenzae
(40 45 % des cas) et S. pneumoniae (25
30 % des cas) (1). Parmi les souches isoles par paracentse, 30 60 % des pneumocoques prsentent une sensibilit diminue aux pnicillines (PSD) (1). Un tiers
des souches dH. influenzae sont productrices de btalactamases : dans ce cas,
lactivit des cphalosporines de 1re gnration est diminue (1).

MODE DACTION
DES BETALACTAMINES

La synthse du peptidoglycane,
constituant commun de la paroi des bactries Gram + et
Gram - est assure ltat
normal par les PLP (protine
de liaison la pnicilline).
A En prsence dun H. influenzae non rsistant, non
producteur de bta-lactamases, lantibiotique se fixe
aux PLP, inhibant ainsi la
synthse de la paroi de la
bactrie ce qui aboutit secondairement sa lyse.
B En prsence dun pneumocoque sensible, lantibiotique diffuse travers la paroi bactrienne jusquaux
PLP, sur lesquelles il se fixe.
Lactivit de ces enzymes est
alors inhibe et la synthse
du peptidoglycane stoppe,
favorisant la destruction de
la paroi bactrienne et la
mort cellulaire.

MCANISME DE RSISTANCE
DHAEMOPHILUS INFLUENZAE

Dans le traitement probabiliste de lotite


moyenne aigu (OMA) de lenfant et du
nourrisson, parmi les molcules retenues
lors de la Confrence de consensus sur les
infections ORL (1) , trois peuvent tre prescrites dans toutes les situations en particulier en cas de risque de pneumocoque
de sensibilit diminue (PSD) la pnicilline (ge infrieur 2 ans, collectivit,
fivre suprieure 38,5, otalgie importante,
antcdent dOMA, prise rcente de btalactamine), ou de suspicion d H. influenzae (syndrome otite conjonctivite purulente).
Par ordre alphabtique, on trouve :
- amoxicilline + acide clavulanique (80
mg/kg/j en 3 prises)
- cefpodoxime-proxtil (8 mg/kg/j en 2
prises).
- cefuroxime-axetil (30 mg/kg/j en 2 prises).
Porine

ET DU PNEUMOCOQUE

A En

prsence dun H. influenzae rsistant, producteur de bta-lactamases, lantibiotique est


dtruit avant de pouvoir se
fixer aux PLP qui restent
fonctionnelles. Le germe est
protg.
En cas de pneumocoque
sensibilit diminue (PSD),
il y a modification de
configuration des PLP dont
laffinit pour lantibiotique diminue. Les PLP demeurent fonctionnelles et
la synthse de la paroi se
poursuit. Le pneumocoque
est protg.

Antibiotique

Antibiotique
Bta-lactamase

Destruction
de lantibiotique

PLP de
configuration
modifie

PLP

Membrane
cytoplasmique

Le prsent article de cette rubrique a t ralis avec le soutien des Laboratoires Roussel Diamant
N 55 - 1998 - A.I.M.

Diminution
daffinit des
PLP pour
lantibiotique

SUR HAEMOPHILUS INFLUENZAE (bacille Gram ngatif)


Membrane externe

SUR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE** (cocci Gram positif)

1- Le cefpodoxime pntre travers la membrane


externe par lintermdiaire dune porine ...

1 Le cefpodoxime diffuse travers la paroi


bactrienne...

Capsule polysaccharidique

Espace priplasmique et peptidoglycanes

Peptidoglycanes

Membrane cytoplasmique

Membrane cytoplasmique

Membrane externe

H. INFLUENZAE

2- ... puis traverse lespace priplasmique sans


tre hydrolys par les bta-lactamases grce
son groupement protecteur

S. PNEUMONIAE
2- ... puis traverse les peptidoglycanes

Espace priplasmique
Btalactamase

Peptidoglycanes

3- Le cefpodoxime se lie sa cible, les PLP, avec une

CEFPODOXIME

forte affinit, et exerce son activit anti-bactrienne


aboutissant la destruction des germes sensibles

3- Le cefpodoxime se lie sa cible, les PLP, avec une

forte affinit, et exerce son activit anti-bactrienne


aboutissant la destruction des germes sensibles

Groupement O-mthyloxime,
protecteur vis vis des btalactamases
Groupement btalactame porteur dun radical amino-2-thiazole qui augmente laffinit de
la molcule pour les PLP

PLP
PLP

CEFPODOXIME

Membrane cytoplasmique
Membrane cytoplasmique

Comment fonctionne
le cefpodoxime
proxtil (Orelox )

Prodrogue du cefpodoxime, le cefpodoxime proxtil est une cphalosporine de


3me gnration dont lhydrolyse du radical
proxtil par les estrases intestinales libre
le principe actif, le cefpodoxime.
La prsence de 4 radicaux spcifiques lui
confre dune manire gnrale les proprits suivantes :
- une puissante activit sur un grand
nombre de bacilles Gram ngatif*,
- une activit maintenue sur un grand
nombre de cocci Gram positif*,

- une grande stabilit lhydrolyse par les


bta-lactamases,
- une administration possible par voie
orale
Le mcanisme daction du cefpodoxime
repose sur linhibition de la synthse de la
paroi bactrienne. Trois tapes sont ainsi
successivement franchies par le cefpodoxime :
- la pntration de la membrane externe
(chez les bactries Gram ngatif) et du pepti-

doglycane qui assure la rigidit de la paroi bactrienne. Grce au systme de protines membranaires ou porines, le passage du cefpodoxime,
molcule de faible poids molculaire, est rapide.
- la traverse de lespace priplasmique : grce
son groupemement O-mthyloxime qui joue
le rle de bouclier protecteur, le cefpodoxime
franchit cette tape sans tre hydrolys par
les btalactamases produites par Haemophilus
influenzae et Moraxella catarrhalis.
- la liaison aux cibles spcifiques, les PLP,
protines liant la pnicilline et qui permettent

lassemblage des peptidoglycanes membranaires. Le cefpodoxime possde une trs forte


affinit pour les PLP ce qui explique des CMI
basses sur un certain nombre de souches de
pneumocoque sensibilit diminue la pnicilline, compatibles avec une efficacit thrapeutique (2)**.
Sur le plan clinique, le cefpodoxime proxtil est un antibiotique bien tolr (3) qui sadministre en 2 prises par jour et figure parmi
les btalactamines orales les plus actives (1)

sur les principaux pathognes responsables


des infections respiratoires hautes et basses
de lenfant et de ladulte***.
(1) Confrence de consensus de la
SPILF sur les infections ORL, Md.
Mal. Infect.1996 ; 26 : 344-7.
(2) Geslin P. Evolution de la rsistance aux btalactamines et autres
antibiotiques des pneumocoques isols dotite moyenne aigu en France :
bilan du centre national de rfrence,
Arch. Ped. 1998 ; 5 .
(3) Cohen R., Med. Mal. Infect.
1997 ; 27 : 1-7.

* Le spectre prcis du cefpodoxime


figure dans les mentions lgales
jointes cet article
** Activit du cefpodoxime sur pneumocoque pni-S : sensible, sur
pneumocoque pni I et R : inconstamment sensible
*** Pour une information complte
sur les indications du cefpodoxime,
consulter les mentions lgales jointes