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sumario

FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Potencial teraputico de calcipotriol en


enfermedades distintas de la psoriasis
ELISABETH A. HOLM, GREGOR B.E. JEMEC
Divisin de Dermatologa, Departamento de Medicina Interna, Hospital Roskilde, Dinamarca

Resumen
Antecedentes: Calcipotriol es un anlogo de la vitamina D, que tiene efectos antiproliferativos y antiinflamatorios, y estimula la diferenciacin terminal. Se ha
establecido como tratamiento de la psoriasis desde
1991 en Europa y desde 1994 en Estados Unidos.
Objetivo: Valorar la eficacia clnica de calcipotriol
tpico en enfermedades distintas de la psoriasis.
Resultados: Se encontraron 36 artculos originales sobre 21 enfermedades diferentes, en las cuales se consigui
algn efecto con una pomada de calcipotriol. Estos artculos fueron principalmente informes de casos (n=22) y estudios de observacin (n=5), pero en 9 artculos se describieron pequeos ensayos controlados y aleatorios.
Conclusiones: Calcipotriol puede ser eficaz generalmente en enfermedades que se caracterizan por la presencia de elementos patognicos, como reduccin de la diferenciacin o mayor proliferacin de queratinocitos y
linfocitos T activados. Este estudio de la literatura existente
sugiere que los ensayos aleatorios, doble-ciegos y controlados por placebo sobre el tratamiento con calcipotriol pueden ser tiles en mltiples enfermedades.
Nombre del frmaco: Calcipotriol/calcipotrieno: Dovonex.
Introduccin
Aparecen nuevas indicaciones para los frmacos ya
existentes cuando uno de ellos se ha usado durante
mucho tiempo en una indicacin, por ejemplo, metotrexato en la psoriasis y retinoides en el linfoma. En la
ltima dcada se ha demostrado que la psoriasis puede
tratarse con anlogos de vitamina D3 y calcipotriol/calcipotrieno se ha convertido en un tratamiento prescrito
muy extensamente para la psoriasis en placa.
Los resultados de estudios de corta duracin han
demostrado que calcipotriol es ms eficaz que el alquitrn de hulla, ditranol de contacto corto y tacalci-

tol. Slo los corticosteroides tpicos potentes parecen


tener una eficacia similar a las ocho semanas de tratamiento (1).
La psoriasis, sin embargo, comparte algunos elementos patognicos con otras enfermedades de la piel,
como, por ejemplo, una reduccin de la diferenciacin o una mayor proliferacin de queratinocitos y
linfocitos T activados (2). Calcipotriol afecta a algunos
de estos procesos (2) y, por tanto, puede ser una ventaja potencial para los pacientes con enfermedades distintas de la psoriasis. Este estudio se realiz para valorar la eficacia clnica y el potencial de la
administracin tpica de calcipotriol en enfermedades
distintas de la psoriasis.
Mtodos
Se hizo una revisin sistemtica de la literatura describiendo el uso de calcipotriol tpico en enfermedades de la piel distinta de la psoriasis, mediante bsqueda en MEDLINE y EMBASE. Se introdujeron las
palabras clave "calcipotriol/calcipotrieno en tratamientos distintos de la psoriasis". Nuestro inters se centr
en estudios que describan un tratamiento clnico directo, no una investigacin preclnica, puesto que dichos
estudios de observacin pueden generar hiptesis y datos que constituyen la base de estudios aleatorios y
controlados (EAC) futuros.
Se seleccionaron todos los artculos y se extrajeron
datos, como se muestra en la Tabla 1. No se incluyeron
resmenes porque la escasez de datos en este tipo de
publicaciones hace difcil la valoracin del contenido.
Slo se estudiaron revisiones como fuentes posibles de
publicaciones primarias adicionales y no se intent la
extraccin de ningn dato de revisiones generales.
Cuando se sospechaba que dos artculos describan el
mismo caso, a partir de las caractersticas del paciente
o del mbito del estudio, por ejemplo, slo se inclua
la primera publicacin.

Holm EA, Jemec GBE. The therapeutic potential of calcipotriol in diseases other than psoriasis. International Journal
of Dermatology 2002; 41: 38-43. Blackwell Science Ltd.

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Potencial teraputico de calcipotriol

Tabla 1
Trastornos en los que se ha descrito el tratamiento eficaz
con calcipotriol tpico
N de
Referencia Primer
pacientes bibliogrfica estudio

Trastorno

Comentario

Acantosis nigricans (tipo mixto)

1 caso

23

Bhm et al., Hautzarzt 1999

Acrodermatitis continua
de Hallopeau

2 casos
1 caso L/R

2
1

25, 26
27

Kuijpers et al., Dermatology 1996

Papilomatosis confluyente y reticulada

4 casos

16-19

Krkcoglu y Celebi, Dermatology 1995

19

Bower et al., Lancet 1991

Metstasis cutneas (cncer de mama) 1 estudio abierto


Poroqueratosis actnica superficial
diseminada

1 caso

15

Harrison y Stollery,
Clin Exp Dermatol 1994

Queratodermia palmoplantar
epidermoltica (Vrner)

1 caso L/R

22

Lucker et al., Br J Dermatol 1994

Eritema anular centrfugo

1 caso

37

Gniadecki, Br J Dermatol en prensa

Enfermedad de Grover

2 casos

20, 21

Keohane and Cork, Br J Dermatol 1995

Trastornos de queratinizacin:
ictiosis, enfermedad de Darier,
enfermedad de Coml-Netherton

1 caso L/R
2 RCT estudios
1 comparativo

13
2, 3
7

Lucker et al., Br J Dermatol 1994

NEVLI

5 casos

28-32

Gatti et al., Br J Dermatol 1995

Queratosis liquenoide crnica

2 casos

34, 35

Grunwald et al., J Am Acad Dermatol 1997

Amiloidosis liqunica

1 EAC estudio

16

Khoo et al., Int J Dermatol 1999

Esclerodermia localizada

1 caso

36

Koeger et al., J Rheumatol 1999

Morbus Reiter

1 casp

33

Korge et al., HGZ Hauthr 1994

Morfea/esclerodermia lineal

1 estudio abierto

12

11

Cunningham et al., J Am Acad


Dermatol 1998

Pitiriasis rubra pilosa

1 caso

24

van de Kerkhof y Steijlen, Br J


Dermatol 1994

Prurigo nodular

1 EAC estudio

10

Wong y Goh, Arch Dermatol 2000

Dermatitis seborreica

1 estudio abierto

10

Kowalzick y Schlehaider, J Dermatol


Treat 1998

Sndrome de Sjgren-Larsson

1 EAC estudio

14

Lucker et al., Dermatology 1995

Linfoma cutneo de linfocitos T

1 caso

38

Scott-Mackie et al., Lancet 1993

Vitligo

1 EAC
1 estudio abierto

19
21

6
12

Parsad et al., Dermatology 1998

1
73
20

L/R=comparacin izquierda/derecha; NEVLI=nevus epidrmico verrucoso lineal inflamatorio; EAC=estudio aleatorio y controlado.

Resultados
Se encontraron en total 36 artculos originales
que describan el uso clnico (incluidas las enfermedades donde no se observaba ningn efecto) de
una pomada de calcipotriol en enfermedades de la
piel no psorisicas. Estos artculos fueron principalmente informes de casos (n=22) y estudios de ob-

servacin (n=6), pero en 10 artculos se describieron EAC que mostraban evidencias de clase C, es
decir, pequeos estudios que no aportaban indicaciones estadsticas firmes. Slo se resumen, de
acuerdo con el tipo de estudio y no con el principio patognico predominante de la enfermedad, las
investigaciones en las que calcipotriol ejerci algn
efecto.

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Tabla 2
Mecanismo de accin de calcipotriol tpico
Trastorno

Mejora de la
diferenciacin terminal

Efecto
antiproliferativo

Acantosis nigricans (tipo mixto)

Acrodermatitis continua de Hallopeau


Papilomatosis confluyente y reticulada

Efecto
antiinflamatorio

X
X

Metstasis cutneas (cncer de mama)

Poroqueratosis actnica superficial diseminada

Queratodermia palmoplantar epidermoltica

Eritema anular centrfugo

Enfermedad de Grover

Trastornos de queratinizacin: ictiosis, enfermedad


de Darier, enfermedad de Coml-Netherton

NEVLI

Queratosis liquenoide crnica

Amiloidosis liqunica

Esclerodermia localizada
Morbus Reiter

X
X

Morfea/esclerodermia lineal

Pitiriasis rubra pilosa

Prurigo nodular

Dermatitis seborreica

Sndrome de Sjgren-Larsson

Linfoma cutneo de linfocitos T

Vitligo

Modificacin de la homeostasis
defectuosa del calcio

X
X

NEVLI=nevus epidrmico verrucoso lineal inflamatorio.

Estudios aleatorios y controlados


Enfermedades congnitas de la piel
Se han publicado dos artculos con diseo doble
ciego, controlados por vehculo, de comparacin derecha/izquierda. En un estudio participaron 67 pacientes
con varios trastornos queratsicos (2) y en el otro, 6 pacientes con ictiosis congnita (3).
En ambos estudios se aplic una pomada de calcipotriol (50 mg/g) o de placebo dos veces al da durante
doce semanas. En la mayora de los pacientes se observ una reduccin de la descamacin y de la rugosidad
en la regin tratada con calcipotriol. En ambos estudios, la eficacia de calcipotriol fue moderada. La queratodermia palmoplantar y la queratosis pilosa no res-

158

pondieron a calcipotriol. Siete de 12 pacientes con enfermedad de Darier abandonaron el estudio por experimentar irritacin de la zona de la lesin o de alrededor
o por empeoramiento de la misma (2).

Amiloidosis liqunica
Diecisis pacientes participaron en un estudio piloto,
comparativo y doble-ciego, de derecha/izquierda, para
evaluar la eficacia de la pomada de calcipotriol frente a
la pomada de 17-valerato de betametasona (0,1%), aplicadas dos veces al da durante un perodo de doce semanas. Las dos pomadas tuvieron una eficacia similar en
cuanto a la respuesta al tratamiento de la rugosidad, hiperpigmentacin y prurito, aunque betametasona produjo menos irritacin y tuvo un coste ms bajo (4).

Potencial teraputico de calcipotriol

Prurigo nodular
Se ha publicado un estudio aleatorio, doble-ciego,
comparativo, de derecha/izquierda de pacientes con esta enfermedad. Diez individuos fueron tratados con pomada de calcipotriol y betametasona al 0,1% dos veces
al da. Despus de ocho semanas de tratamiento, la reduccin del nmero de ndulos fue del 49% con calcipotriol y del 18% con betametasona; la reduccin del
tamao de los ndulos fue del 56 y del 25% con cada
uno de los frmacos (5).

Vitligo
Diecinueve pacientes recibieron una dosis oral de
0,6 mg/kg de 8-metoxipsoraleno 2 horas antes de la exposicin a la luz solar dos veces a la semana. Se compar calcipotriol con un placebo en un estudio aleatorio, doble ciego, comparativo, de derecha/izquierda, en
el que se administr la pomada dos veces al da. La
duracin del estudio fue de 18 meses. Al final del tratamiento, mostraron una mejora en la zona 13 pacientes
tratados con calcipotriol (76%) y 9 pacientes tratados
con placebo (53%)6.

Estudios experimentales abiertos


Ictiosis
En un estudio de observacin se valoraron 20 pacientes con necrosis. Diez de ellos fueron tratados con
crema de calcipotriol al 0,05% y 10 con cido lctico al
8%, dos veces al da durante dos meses. Todos los pacientes tratados con calcipotriol mostraron una mejora
significativa en la sequedad despus de cuatro semanas
de tratamiento y una remisin completa despus de dos
meses. En el grupo que recibi cido lctico, los pacientes con ictiosis ligada al cromosoma X tambin exhibieron una remisin casi completa despus de dos meses
de tratamiento, mientras que los pacientes con ictiosis lamelar tratados con cido lctico no experimentaron una
mejora significativa en la sequedad y ninguna reduccin
de las descamaciones hiperqueratsicas (7).

Dermatitis seborreica
Diez pacientes con dermatitis seborreica participaron en un estudio piloto abierto de calcipotriol tpico
que se aplic dos veces al da durante quince das.
Cinco pacientes fueron tratados con crema de calcipotriol y cinco con una solucin de calcipotriol.
En la mayora de los pacientes de los dos grupos de
tratamiento se consigui una mejora importante o una
eliminacin completa de le enfermedad (8).

metstasis cutneas con calcipotriol (100 mg/g), bajo


oclusin una vez al da durante seis semanas. Catorce pacientes terminaron el tratamiento. Tres pacientes mostraron una respuesta parcial (reduccin del 50% del dimetro bidimensional de los ndulos), una paciente mostr
una respuesta mnima, 5 pacientes no mostraron ninguna
respuesta y en 5 pacientes progres la enfermedad (9).
En otro estudio, el tratamiento de 15 pacientes con
infiltracin maligna de al menos 8 cm2 de la piel por
cncer de mama fueron tratadas con calcipotriol (50
mg/g) dos veces al da durante 3 meses, pero no se observ ninguna respuesta (10).

Morfea/esclerodermia lineal
En un estudio abierto de 3 meses, en 12 pacientes
con morfea activa o esclerodermia lineal documentadas
mediante biopsia se aplic calcipotriol (50 mg/g) dos
veces al da con oclusin con plstico por la noche.
Despus de tres meses, el eritema, la telangiectasia, la
dispigmentacin y la induracin haban disminuido significativamente. Todos los pacientes manifestaron que
la textura y color de las lesiones de esclerodermia haban mejorado significativamente (11).

Vitligo
En un estudio abierto, 21 pacientes se aplicaron calcipotriol por la tarde, exponindose a la luz solar al da siguiente durante 10-15 minutos. Se observ repigmentacin considerable (75%) o completa en 10 de 18
pacientes.
En cuatro pacientes se observ mejora moderada
(50%), mientras que los cuatro pacientes restantes mostraron una mejora mnima (25%) o ninguna mejora.

Pequeos EAC o estudios de casos donde


calcipotriol ha demostrado algn efecto
Varios estudios de casos han demostrado que calcipotriol puede ejercer algn efecto (Tablas 1 y 2).

Enfermedades en las cuales calcipotriol no ha


ejercido ningn efecto
Calcipotriol se ha probado en muchas otras enfermedades. No se encontr ningn efecto en las siguientes: alopecia total (39), alopecia areata (40), acn vulgar
(41), ictiosis ampollar de Siemens, queratodermia palmoplantar y queratosis pilosa (enfermedad de Darier).

Cncer de mama invasivo local (piel) o con


metstasis cutneas

Discusin

En un estudio se ha descrito el tratamiento de 19 pacientes con cncer de mama avanzado localmente o con

El EAC se ha convertido en el estndar ptimo de


los estudios teraputicos, pero los estudios descriptivos

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siguen siendo eficaces para mostrar observaciones generadoras de hiptesis y como antecedentes necesarios
para planear los EAC. Hemos revisado la literatura
existente sobre los estudios de calcipotriol en enfermedades distintas de las psoriasis para determinar qu enfermedades pueden ser candidatos potenciales de tratamiento con calcipotriol. La mayora de las referencias
bibliogrficas eran de estudios descriptivos puros y,
aunque tambin se han publicado algunos EAC menores, la evidencia presentada no alcanza ms all del nivel C (EAC pequeos que no aportan evidencias estadsticas firmes) y, por tanto, pueden considerarse como
exploratorios ms que de observacin.
Hay varios rasgos que caracterizan a estos artculos,
que reflejan, probablemente, sesgos inherentes a la publicacin ms que al contenido real.
En la mayora de los casos, los pacientes tenan enfermedades prolongadas con escasas respuestas a los
tratamientos, que haban sido tratadas sin xito, por
ejemplo, con esteroides. Con el tratamiento de uno a
cuatro meses con calcipotriol pudo conseguirse una
mejora.
Por razones obvias, no es posible estandarizar la
cuantificacin del resultado del tratamiento en este estudio. La remisin clnica completa es fcil de interpretar y en algunos casos se observ remisin completa:
ictiosis, papilomatosis confluyente y reticulada, enfermedad de Grover, pitiriasis rubra pilosa, dermatitis seborreica y eritema anular centrfugo.
En la remisin parcial debera definirse un criterio
especfico a priori para hacer la descripcin ms exacta
y ms fcil de ser interpretada por el lector. Generalmente, ste no fue el caso, pero a menudo se observ
una reduccin significativa de algunas caractersticas
especficas de una enfermedad dada, por ejemplo, reduccin de la hiperqueratosis en la poroqueratosis actnica superficial o en el nevus epidrmico verrucoso lineal inflamatorio (NEVLI). En ictiosis, NEVLI y
amiloidosis liqunica se describieron cambios generales
en los sntomas objetivos, como el prurito, pero de
nuevo sin emplear medidas especficas. Igualmente, el
eritema parece reducirse por el tratamiento con calcipotriol de NEVLI, morfea y pitiriasis rubra pilosa, usando una valoracin clnica simplemente. El valor clnico
de esta observacin, sin embargo, aumenta por la falta
de alteraciones del eritema en todas las dems enfermedades estudiadas. En general, la valoracin clnica
global sugiere que calcipotriol puede tener un potencial teraputico considerable en varias enfermedades
(Tabla 1).
Por el contrario, calcipotriol no parece ser beneficioso en hiperqueratosis ms graves, como ictiosis ampollar de Siemens. Se ha especulado que la falta de
efecto en estos pacientes puede deberse a la reduccin
de la penetracin del frmaco activo debido a la hiperqueratosis. La explicacin es, sin embargo, probable-

160

mente, ms compleja, puesto que se han observado


efectos beneficiosos tras un tratamiento con calcipotriol
en otros trastornos con hiperqueratinizacin grave, por
ejemplo, psoriasis, y, en este estudio, en queratodermia
palmoplantar epidermoltica de Vrner. No se observ
ningn efecto de calcipotriol en enfermedades como
acn, alopecia total, alopecia areata y queratodermia
palmoplantar. De acuerdo con artculos publicados que
describen el uso de calcipotriol en la psoriasis, ninguno
de los 36 artculos iniciales revisados en este estudio se
expres que el tratamiento con calcipotriol causara un
aumento del calcio srico por encima del intervalo normal.
Calcipotriol (Dovonex) es un anlogo sinttico de la
vitamina D3, que tiene gran afinidad de unin por el
receptor de la vitamina D (RVD) de la forma biolgicamente activa de vitamina D3: 1,25-dihidroxivitamina D3
(calcitriol). Se ha encontrado RVD en queratinocitos
epidrmicos, fibroblastos drmicos, melanocitos, y muchos otros tipos de clulas. Modifica la diferenciacin
de queratinocitos humanos cultivados (2, 42). Los anlogos de la vitamina D3 inducen la diferenciacin terminal de los queratinocitos epidrmicos sin cambiar su
expresin gnica de queratina in vitro. Por tanto, puede
especularse que calcipotriol mejora los trastornos que
tienen factores histolgicos, como hiperqueratosis,
acantosis, paraqueratosis e hiperproliferacin epidrmica, modificando el modelo de crecimiento epidrmico
a travs de la estimulacin de la diferenciacin terminal y la inhibicin simultnea de la proliferacin.
Esto puede ser importante como posible efecto antitumoral en linfoma de linfocitos T de piel y en cncer
de mama metastsico cutneo, puesto que se ha detectado RVD en tejido de mama normal y en lneas celulares tumorales de mama (9).
En los casos publicados se investigaron pocas veces
los posibles mecanismos subyacentes de los efectos observados. No se piensa que el proceso de seleccin
usado para extraer los artculos fuera una causa de esto, puesto que el enfoque clnico no impide una investigacin causal. En los artculos revisados se piensa
principalmente que calcipotriol es antiproliferativo. Sin
embargo, slo en un caso de pitiriasis rubra pilosa se
estudi realmente la proliferacin (24). Se estudi el
nmero de clulas epidrmicas con actividad cclica
activa (ncleos que expresaban Ki-67) y parece que ste aumentaba durante las 12 primeras semanas de tratamiento, lo que no est de acuerdo con el efecto antiproliferativo que se haba especulado. Por el contrario,
el nmero de linfocitos y monocitos se redujo. Esto
suscita una cuestin sobre el posible efecto antiinflamatorio de calcipotriol. En los artculos seleccionados que
tratan sobre queratosis liquenoide crnica, morfea/esclerodermia, pitiriasis rubra pilosa, NEVLI, enfermedad
de Grover, linfoma cutneo de linfocitos T, cncer de
mama, dermatitis seborreica, prurigo nodular, eritema

Potencial teraputico de calcipotriol

anular centrfugo y acantosis nigricans, el efecto antiinflamatorio clnico de calcipotriol se considera un mecanismo importante. De acuerdo con esto, en estudios in
vitro se ha demostrado que la vitamina D3 ejerce efectos antiproliferativos en clulas madre hematopoyticas.
La produccin de las clulas que participan en reacciones inflamatorias, por tanto, se suprime y se inhibe la
sntesis de linfocinas que promueven el crecimiento directa e indirectamente (38).
A nivel celular se ha especulado que calcipotriol
tambin puede ejercer su efecto por medio de una influencia sobre la homeostasis del calcio intracelular
(43). Esto se ha estudiado particularmente bien en el
tratamiento del vitligo (6).
Podra parecer que los trastornos caracterizados
por hiperproliferacin y reduccin de la diferenciacin
de clulas terminales son potencialmente susceptibles
al tratamiento con calcipotriol. Sin embargo, los meca-

nismos subyacentes se conocen poco, pero, probablemente, son mecanismos inmunolgicos y estn relacionados con las concentraciones de calcio intracelular. Es necesario que consigamos mejores evidencias
clnicas en este campo. La revisin de la literatura publicada hasta ahora sugiere que los estudios sistemticos, aleatorios, doble-ciegos y controlados por placebo
pueden ser muy valiosos para aclarar qu enfermedades distintas de la psoriasis pueden tratarse usando
calcipotriol.
Agradecimientos
Partes de este original se presentaron en forma de
pster en el IX Congreso de la Academia Europea de
Dermatologa y Venereologa, Ginebra, Suiza, 11-15 de
octubre de 2000.

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