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Futurs

Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique

M. Kage/Peter Arnold, Inc./CNRI

Rtinite pigmentaire :
un espoir de retarder la ccit
L

La survie des cellules cne de la rtine


serait lie celle des cellules btonnet.

a rtinopathie pigmentaire,
affection hrditaire,
concerne environ 40 000 personnes en France. Elle se caractrise par une dgnrescence
des cellules sensorielles de la
rtine, les photorcepteurs. Les
premiers signes cliniques sont
une ccit nocturne et une altration du champ visuel priphrique. Lvolution se fait vers
une atteinte de la vision centrale
aboutissant inluctablement la
ccit totale. Cette maladie este
encore totalement incurable.
Pourtant, certains mcanismes impliqus commencent
tre compris et plusieurs centaines de mutations gntiques
sont dsormais connues. La
plupart concernent les btonnets. Alors pourquoi les cnes,

peu affects par les mutations,


finissent-ils eux aussi par disparatre ?
Lexplication, fournie lan
dernier par lquipe de J. Sahel
(Inserm EPI 9918, Universit
Louis Pasteur, Strasbourg), est
la suivante : les btonnets produisent des facteurs de survie
indispensables aux cnes.
Ces chercheurs ont tent de
vrifier lhypothse selon laquelle la survie des btonnets
pourrait empcher la dgnrescence des cnes. Pour cela,
ils ont test les effets du D-cisdiltiazem, inhibiteur calcique
utilis en cardiologie depuis de
nombreuses annes. Le produit
a t inject quotidiennement,
jusqu lge de 36 jours, des
souris porteuses dune mutation

du gne de la phosphodiestrase, qui dveloppent une dgnrescence rtinienne en seulement 3 4 semaines. Les
rsultats ont montr une survie
suprieure des btonnets, mais
aussi des cnes, chez les souris
traites au diltiazem.
Selon les auteurs, il serait
possible de ralentir la dgnrescence des photorcepteurs
humains, ce qui permettrait aux
sujets atteints de gagner plusieurs annes de vision. La
bonne connaissance du diltiazem en clinique humaine pourrait permettre denvisager assez rapidement des premiers
essais chez lhomme.
Nature Medicine
1999, 5 (10) : 1183-7.

Longue vie aux souris mutantes


U

ne protine vous manque


et voil votre esprance de
vie considrablement augmente ! Cest du moins le rsultat
des travaux de gntique mens par des chercheurs italiens
de lUniversit de Prouse sur
des souris mutantes, baptises
Mathusalem, chez lesquelles
on a knock-out le gne de
la protine P66. Celle-ci joue
un rle important (mais mal
connu) dans la lutte contre le
stress oxydatif, facteur capital du vieillissement cellulaire.
Labsence de P66 chez les
souris mutantes sest traduite
par une augmentation de leur
dure de vie de lordre de
30 % ! Par ailleurs, un tiers seulement des cellules fibroblastiques prleves chez ces souris meurent lors quelles sont
mises en prsence dagents
oxydants, contre 70 % de fibroblastes de souris normales.
Mais comment expliquer les
effets de cette mutation ?
La P66 parat au centre dun
mcanisme la fois trs sen-

Stress
oxydatif

A QUOI SERT LA P66 ? Une hypothse.

P66

Mcanismes de
rparation cellulaire

Stress
oxydatif

Les dgts cellulaires dus au stress oxydatif sont

normalement corrigs par des mcanismes de rparation.

Selon une hypothse (qui, mme si elle est exacte,

nexclut pas dautres possibilits), lorsque le stress


oxydatif saccrot, la protine P66 est active (par
phosphorylation) et induit lapoptose des cellules
endommages, alors que les mcanismes de rparation cellulaire nont pas forcment dit leur dernier mot.

Apoptose : mort cellulaire


Mutations

P66 phosphoryle
Mcanismes de
rparation cellulaire

sible et efficace, destin liminer rapidement les cellules


endommages, en particulier les
gamtes, optimisant les possibilits de reproduction. En revanche, ce mcanisme excessivement sensible pourrait
devenir nfaste lanimal une
fois sa vie de reproduction
acheve, lempchant mme de

maintenir ses capacits vitales.


Cest pourquoi labsence de
P66 prolongerait la vie.
Des travaux antrieurs visant augmenter la dure de vie
de la souris, en particulier les
rgimes alimentaires restrictifs,
avaient donn des rsultats intressants mais au prix de
troubles de la fertilit et de la

croissance. La manipulation gntique effectue par les Italiens


ne semble pas entraner de
dsordres de ce type, mais soulve une question intrigante :
quoi sert rellement cette protine P 66, dont la suppression
semble si bnfique ?
E. Migliaccio et al.
Nature 1999 ; 402 : 243-5.

Hmophilie A : une thrapie gnique efficace chez lanimal

es chercheurs californiens (de la socit de


biotechnologie Avigen) ont
expriment avec succs chez
lanimal une thrapie gnique
dans le traitement de lhmophilie A.

Aprs une seule administration dun adnovirus porteur du gne du facteur VIII,
ils ont observ chez lanimal
malade la production des
taux physiologiques du facteur de coagulation. Des taux

significatifs se sont maintenus


pendant environ deux ans. Il
sagit dune tape importante
dans le dveloppement de la
thrapie gnique de lhmophilie, car elle montre pour la premire fois que lutilisation dun

adnovirus comme vecteur


constitue une approche possible.
Communiqu Avigen.
Proceedings of the
National Academy of Sciences
1999 ; 96 (22) : 12725-30

Sida : rsultats
encourageants pour
le premier inhibiteur
de fusion
Le T-20 est le premier
dune nouvelle classe de produits anti-VIH, les inhibiteurs
de fusion. Ce peptide inhibe la
fusion du VIH avec la paroi
de la cellule. Dans ltude, les
patients recevaient du T-20 en
sous-cutane (2 SC/jour), associ aux anti-VIH habituels.
Selon le Dr J. Lazery, investigateur principal (Quest Clinical Research, San Francisco),
les rsultats de ltude sont
encourageants, car les taux de
rponse sont suprieurs aux
taux normalement observs
chez des sujets dont la maladie
est au stade avanc .
Communiqu de Roche.
Travaux publis lors de
la 7e confrence europenne
sur les infections par le VIH.

Cancer du sein :
un anticorps monoclonal
dans les formes HER2 +
Environ 30 % des femmes
atteintes dun cancer du sein
prsentent une surexpression
du rcepteur HER2, qui est
associe aux formes les plus
agressives de la maladie. Le
blocage du rcepteur HER2
(Human Epidermal growth factor Receptor 2) par un anticorps monoclonal, le trastuzumab (Herceptin), semble
exercer des effets prometteurs
chez les femmes atteintes dun
cancer du sein HER-2 positif
avec mtastases. Un premier
essai clinique a obtenu environ
4 % de rponses compltes
(disparition de la tumeur), 11 %
de rponses incompltes (rduction de la tumeur dau
moins 50 %) et 22 % dinterruption de la progression
6 mois.
Communiqu de Roche.
Journal of Clinical Oncology,
septembre 1999.

Le squenage du CMH
est termin
En 1980, le Pr Jean Dausset recevait le prix Nobel pour
ses travaux sur les groupes tissulaires (molcules HLA), support du complexe majeur
dhistocompatibilit (CMH).
Prs de 20 ans plus tard, tous
les gnes du CMH ont t squencs chez lhomme et le
poulet.
Nature, 28 octobre 1999.

A.I.M. 1999 N 61

ARNm

Prix Nobel 1999


Le poisson-pilote
des protines cellulaires

e prix Nobel de physiologie et de mdecine 1999 a


t attribu Gnter Blobel,
professeur lUniversit Rockefeller de New-York, pour ses
travaux concernant les signaux internes des protines
commandant leur transport et
leur localisation dans la cellule . De quoi sagit-il ?
Chaque cellule comporte
un grand nombre de compartiments internes dlimits par des
membranes lipidiques : membrane plasmique, noyau, rticulum endoplasmique, lysosomes, appareil de Golgi,
mitochondries, etc. Chacune de
ces membranes est impermable aux substances hydrosolubles et constitue un obstacle
leur circulation, surtout
lorsque ces molcules sont de
grande taille. Cest le cas des
protines. Comment les protines nouvellement formes
peuvent-elles franchir ces
membranes et tre achemines vers leur site daction
dans la cellule, ou encore scrtes vers lextrieur ?
Les travaux de Gnter Blobel ont montr que le passage
des protines travers des
membranes cellulaires repose
sur lexistence de ce quil a appel le peptide signal . Le
peptide signal est constitu
dune quinzaine dacides amins, accrochs le plus souvent
une extrmit de la protine.
Il joue ainsi le rle de poisson-

pilote pour la protine. Aprs


avoir accompli sa mission, le
peptide signal peut tre limin,
par laction dune protase, ou
rester inclus dans la protine
quil guide.
Le peptide signal est conu
comme un ligand capable dinteragir de manire spcifique
avec des protines membranaires qui constituent des canaux. On suppose quil existe
pour chaque type de membrane
un canal diffrent. Le diamtre
du pore hydrophile du canal,
travers lequel la protine va traverser la membrane, mesure environ 2 nanomtres. La protine
ne peut donc passer que si elle
est totalement dplie. Cest le
peptide signal qui va reconnatre la protine canal et dclencher son ouverture. Dans
certains cas, le peptide signal est
suivi dun second signal capable
darrter le transfert de la protine alors quelle est encore engage dans le canal. La protine
va alors se dgager du canal latralement, et se retrouver insre dans la membrane : cest
ainsi que sont positionnes les
protines transmembranaires.
Pour le passage du cytoplasme
vers le noyau, les mcanismes
sont lgrement diffrents. Les
protines qui gardent lentre du
noyau, au niveau de ce que lon
appelle le pore nuclaire, forment un canal beaucoup plus
large. Les protines nont pas
besoin dtre dplies pour tra-

Ribosome

Peptide
signal

N 61 1999 A.I.M.

thse : les anticorps dirigs


contre les streptocoques -hmolytiques du groupe A ragissent de faon croise avec les
cellules neuronales, provoquant
des phnomnes inflammatoires
du systme nerveux central.
A partir du principe que les
tics et les TOC pouvaient relever de la mme tiologie, Susan
Perlmutter et coll. (NIH, Bethesda) ont test contre placebo
deux thrapeutiques immunomodulatrices chez des enfants
svrement atteints, notamment
du redoutable syndrome des tics
de Gilles de la Tourette.
Les 29 enfants enrls dans
ltude ont t rpartis en trois
groupes : changes plasmatiques (n = 10), perfusions

Protine
acheve

Canal
Le peptide signal
reconnatre le canal et
dclencher son ouverture

puis se dtache

Rticulum endoplasmique
Fig. 1 UN PEPTIDE SIGNAL GUIDE LES PROTINES EXPORTER VERS LE RTICULUM ENDOPLASMIQUE.
Les protines qui doivent tre exportes de la cellule sont synthtises par des ribosomes accols au rticulum endoplasmique. LARN messager (ARNm), qui retransmet linformation gntique de lADN,
contrle ensuite lassemblage des acides amins constituant la protine. Dabord se forme un peptide
signal, lment prcurseur de la protine (). Il guide la protine en cours de synthse vers un canal de la membrane du rticulum endoplasmique (). La chane de la protine en croissance pntre
ensuite dans le canal. Le peptide de signalisation se scinde () et la protine acheve est libre dans
le rticulum endoplasmique (), do elle sera par la suite libre lextrieur de la cellule.
Figures daprs le communiqu de presse de la fondation Nobel

verser, et ne peuvent tre insres dans la membrane nuclaire.


Les travaux de Blobel
permettent daborder les mcanismes qui induisent lapparition de diverses maladies
congnitales. Ainsi, laltration
du peptide signal peut entraner
un mauvais positionnement de
la protine dans la cellule. Une
telle anomalie est constate par
exemple dans lhyperoxalurie
congnitale, dans certaines
formes congnitales dhypercholestrolmie svre, ou encore dans la mucoviscidose.
Dans le cadre des biotechnologies, la manipulation des
peptides signaux peut permettre
doptimiser la production de
protines recombinantes en
amliorant leur scrtion lextrieur des bactries, des levures
ou des cellules animales utilises.
Dr Pierre Sonigo

Tics et TOC
rpondent limmunomodulation
n deux pour cent des enfants dge scolaire et des
adolescents souffrent de tics ou
de TOC (Troubles Obsessionnels-Compulsifs), une frquence considrable. Le dterminisme de ces pathologies
semble tre la fois gntique
et environnemental. On a notamment suggr que lauto-immunit post-streptococcique
figurait parmi les facteurs impliqus, plusieurs tudes ayant
mis en vidence des anticorps
antistreptococciques croiss chez
les enfants atteints de ces
troubles. La chore de Sydenham, manifestation neurologique
du rhumatisme articulaire aigu,
sert de modle physiopathologique en faveur de cette hypo-

dimmunoglobulines (n = 9) et
placebo (n = 10). Lvolution de
leurs symptmes a t value
un mois, puis un an dans les
deux groupes traits, sur des
chelles standard valides (tics,
TOC, anxit, dpression et
fonctionnement global).
A un mois, les changes
plasmatiques et les perfusions dimmunoglobulines
ont permis une nette amlioration des TOC (45 et 58 %
respectivement), de lanxit
(31 et 47 % respectivement) et
du fonctionnement global (33
et 35 % respectivement). Les
tics ont galement t significativement amliors par les
changes plasmatiques (49 %
damlioration des symptmes

Scrtion
Appareil de
Golgi
Rticulum
endoplasmique

Peptide signal

Mitochondrie

Protine
Noyau

Peptide signal

Protine

Peptide
signal

Protine
Protine
Peroxisome Peptide signal

Membrane
cellulaire

Fig. 2 AUTRES GUIDAGES PAR LES PEPTIDES SIGNAUX.


Les protines nouvellement formes sont pourvues dtiquettes spcifiques, les peptides signaux, grce auxquelles elles peuvent tre achemines vers le site appropri de la cellule et traverser les membranes des
organites. Ces peptides se composent dun certain nombre dacides amins, souvent localiss une extrmit de la protine.
Figures daprs le communiqu de presse de la fondation Nobel.

EVOLUTION DES TICS ET DES TROUBLES OBSESSIONNELS COMPULSIFS


1 MOIS (3 GROUPES) ET 1 AN (2 GROUPES TRAITS)
Total des scores dvaluation
50

40

30

41,8
34

33,4

Groupe placebo
Groupe immunoglobulines
Groupe changes plasmatiques

31,8

20
20,2 19,8
10

17,1 15,8

0
Etat basal

du syndrome de Gilles de la
Tourette).
Le bnfice de ces traitements sest maintenu un
an avec 82 % denfants

1 mois

1 an

mieux ou beaucoup
mieux quavant les traitements immunomodulateurs.
Perlmutter S., Lancet,
1999 ; 354 : 1153-8

Prostate : le PSA, marqueur tumoral


et antitumoral naturel ?
Le PSA est-il une arme de lorgaa protine PSA, dcouverte
en 1985, est produite par les
cellules prostatiques, mais en trs
faibles quantits en dehors de
certaines circonstances : inflammation, infection, tumeur, dans
lesquelles elle diffuse dans le
sang o elle devient dosable. Elle
constitue alors un marqueur
dvolution de laffection prostatique, couramment utilis dans
le dpistage du cancer.
Selon une quipe de chercheurs amricains (de la firme
biotechnologique Entremed),
le PSA serait galement une
substance anti-cancreuse,
inhibiteur naturel de langiogense. Aprs avoir mis en
culture des cellules endothliales vasculaires humaines
avec des facteurs de croissance, les chercheurs y ont
ajout du PSA et ont eu la sur-

prise de constater que leur prolifration ainsi que leur migration tait stoppe. Intrigus,
ils ont ensuite tudi les effets
du PSA chez des souris dont
les poumons avaient t pralablement coloniss par des
cellules cancreuses. Ladministration quotidienne de PSA
sest traduite par une rduction
de prs de 40 % de la formation de mtastases par rapport
un groupe contrle.
Cependant, cette dcouverte
ne permet pas de conclure sur
le rle exact du PSA dans la
lutte contre le cancer. Rien pour
le moment ne permet denvisager de futurs traitements utilisant cette protine.
Journal of the National
Cancer Institute,
octobre 1999.

Douleur chronique : cibler


les neurones substance P

es neurones exprimant
les rcepteurs de la substance P semblent jouer un
rle important dans le dveloppement de lhyperalgie et
dans le maintien de la douleur
chronique (dans le syndrome
du membre fantme notamment).
Des chercheurs de lUniversit de Minneapolis (Minnesota) ont expriment chez
le rat une association entre
la substance P et une cytotoxine, la saporine, inactivant
les ribosomes. Linjection de
ce compos dans la moelle
pinire des rats sest traduite
par une destruction slective
des neurones substance
Le Professeur

Barazu

N 58 1999 A.I.M.

P. Chez les animaux traits,


on a observ une rduction
importante de lhyperalgie
thermique et de lallodynie
mcanique, associes aux
douleurs inflammatoires et
neurologiques. Le soulagement obtenu semble durable
et le traitement ne parat affecter ni la rponse la morphine, ni la sensibilit aux stimuli douloureux modrs.
Il sagirait donc dune thrapeutique tout fait indique
dans les douleurs de type cancreuses. Les chercheurs envisagent dailleurs den valuer les effets chez des
patients en stade terminal.
Science, 19 novembre 1999.
par Got et Lewis

Un premier gne impliqu


dans les angiomes caverneux,
malformations vasculaires crbrales frquentes (0,5 % de la population), vient dtre identifi
par lquipe dE. TournierLasserve (U. Inserm 25 et laboratoire de gntique du CHU
Lariboisire, Paris). Ce gne,
lorigine de la synthse de la
protine Krit 1, semble jouer un
rle important dans la rgulation
de langiogense. Sa dcouverte
laisse entrevoir des perspectives
de contrle de langiognse,
quil sagisse de malformation
vasculaire ou daffection cancreuse.
Nature Genetics
1999, 23 (2) : 189-93.

nisme pour tenter dliminer des


cellules de cancer prostatique
comme celle-ci ?

Phototake/CNRI

Identification dun gne


des angiomes caverneux

Le manque de sommeil
favoriserait le diabte et lHTA

epuis 1910, la dure


moyenne de sommeil est
passe de 9 heures par nuit environ 7 heures et demi. Certains
ne dorment que 5 heures par
nuit, alors que leurs besoins
(comme ceux de la plupart des
humains) sont denviron
8 heures. Une quipe amricaine
de Chicago a valu le retentissement dune dette de sommeil sur certaines fonctions
mtaboliques et endocrines.
Les chercheurs ont ainsi tudi le mtabolisme glucidique,
les fonctions thyrodiennes, les
scrtions hypothalamo-hypophysaires et lactivit sympathique chez 11 hommes jeunes
ayant rduit pendant six nuits

leur dure de sommeil 4 heures


par nuit. Ils ont compar les donnes recueillies celles obtenues
chez les mmes individus aprs
six nuits dun sommeil de
12 heures par nuit.
Rsultat : une dure de sommeil insuffisante a des effets dltres sur le mtabolisme glucidique (diminution de la
tolrance au glucose) et les fonctions endocrines (rduction de
la cortisolmie de fin de journe).
Les auteurs concluent quune
dette de sommeil chronique pourrait, avec lge, aggraver ou favoriser des pathologies telles que
le diabte et lHTA.
Spiegel K. et al,
Lancet 1999 ; 354 : 1435-9.

Un vaccin antirabique
peu coteux
La rage est encore responsable de 40 000 dcs humains
chaque anne dans le monde. Si
lactuelle vaccination anti-rabique
de lhomme aprs morsure est efficace, son cot en limite gravement lutilisation dans de nombreux pays. La prvention, dont
limportance est capitale, consiste
pratiquer des campagnes de
vaccination massives chez lanimal, notamment le chien, dont
les morsures sont lorigine de
94 % des cas mortels.
Le vaccin ADN, en raison
de son faible cot de production, constitue un moyen de lutte
intressant. Il utilise un fragment
dADN contenant le gne codant
la glycoprotine du virus de la
rage et est administr par voie
intra-musculaire. Des travaux rcents montrent que ce type de
vaccination confre chez le chien
une protection efficace et totale
contre des virus sauvages.
Vaccine 1999, 18 : 479-86.