Vous êtes sur la page 1sur 2

Maladies orphelines

3/ Le diagnostic prsymptomatique
de la maladie de Huntington
La maladie de Huntington est dune extrme gravit et aucun traitement nexiste actuellement.
Depuis quelques annes, la possibilit de pratiquer un diagnostic prsymptomatique ds la naissance
(et mme avant), alors que laffection se dclare en gnral aprs 40 ans,
en fait un cas extrme des difficults que lon peut rencontrer en consultation gntique.

Une affection dramatique


transmission dominante,
mais dbut tardif

La maladie de Huntington (MH) est une affection


hrditaire qui se traduit par des mouvements
choriques, une dmence progressive et des
troubles graves du comportement. Ces troubles
sont dus une dgnrescence neuronale touchant surtout le striatum, le noyau caud et le putamen. Ils apparaissent assez tardivement, en
moyenne aprs quarante ans, cest--dire un
ge o les personnes touches ont dj des enfants. Mais, si un diagnostic gntique existe depuis 1993, aucun traitement prventif ou curatif nest disponible lheure actuelle.
La prvalence de la MH dans les pays europens est de lordre de 1/10 000. On admet gnralement quelle touche environ 6 000 personnes
en France, reprsentant 2 000 familles, et que
30 000 personnes sont menaces.
La MH se transmet selon le mode autosomique dominant et la pntrance du gne est
quasi complte. De ce fait, les individus risque
primaire (les enfants dun patient atteint) auront
une chance sur deux de dvelopper la maladie au cours de leur existence, car presque tous
les sujets porteurs de la mutation commencent
souffrir de leur maladie avant l'ge de 70 ans.
Il existe de rares formes prcoces, commenant
entre 15 et 40 ans (5 % des cas environ), encore
plus svres que les formes habituelles et presque
toujours transmises par le pre. Il sagit dun mode
de transmission dominant vrai : les trs rares homozygotes dveloppent une maladie comparable
celle des sujets htrozygotes.

De lidentification
du gne au diagnostic
gntique

Trop de CAG sur le chromosome 4


Lutilisation des polymorphismes de lADN a
permis lquipe de J. Gusella (Etats-Unis) de localiser, en 1983, le gne responsable de la MH
sur le bras court du chromosome 4 (1), localisation prcise en 4p16.3. Dix ans plus tard, la
mme quipe (2) a identifi un gne particulier
(squence dite IT l5 ) qui prsente un triplet
CAG rpt (codant pour la glutamine), et dont
Source :
Le Pr Grard Lucotte dirige le Centre de Neurogntique
molculaire la Facult de Mdecine de Reims.

la rptition est excessive dans le gne anormal. Le nombre de triplets CAG est infrieur
30 lorsque le gne est normal, et suprieur 35-36
lorsquil est pathologique (3). La survenue de la
maladie est dautant plus prcoce que le
nombre de triplets est lev.

Test de confirmation
et test prsymptomatique
La localisation du gne et lexistence de marqueurs gntiques proches de lui et lencadrant
avaient dj permis, ds 1985, de proposer aux
sujets demandeurs un diagnostic molculaire de
laffection, mais avec un risque derreur de 5 %.
A partir de 1993, lidentification du gne responsable de la MH et la description de ses altrations
ont permis daffirmer sans erreur si un sujet
tait ou non porteur du gne de la maladie.
Nous avons depuis cette date (4) ralis toute une
srie de diagnostics molculaires de la MH en
France, dans deux situations diffrentes.
Le test de confirmation permet de confirmer un diagnostic clinique chez un patient prsentant des troubles neurologiques.
Le test prsymptomatique vise dterminer le statut gntique dune personne asymptomatique risque. La possibilit de rvler
une personne risque quelle est porteuse
dune anomalie gntique qui se manifestera
par une maladie grave sans ressource thrapeutique (et mme de prciser lge probable
dapparition) pose de nombreux problmes
thiques. Ces questions ont conduit la Fdration
Mondiale de Neurologie, en accord avec les associations de familles de malades, formuler des
recommandations concernant le diagnostic molculaire de la MH (5) . Ces recommandations, tout
particulirement pour ce qui concerne le test prsymptomatique, ont t affines en fonction du
progrs des connaissances (6).

Recommandations concernant
le test prsymptomatique
Plusieurs principes doivent tre respects.
Le consentement clair implique que le
demandeur ait reu toutes les informations sur les
aspects cliniques et gntiques de la maladie, ainsi
que les prcisions sur le droulement du test et
ses consquences.
Le respect du principe dautonomie ncessite que le demandeur ne soit pas atteint des signes
de la MH et que sa dcision de pratiquer le test
soit libre de toute pression de la part de son entourage. En particulier, le candidat demandeur du
test doit tre (sauf drogation spciale) majeur au
moment de la demande.

La confidentialit est capitale pour lavenir du candidat, surtout lorsquil reoit une rponse dfavorable, et cette confidentialit doit tre
strictement respecte vis--vis des tiers.
Le principe dgalit concerne les possibilits daccs des candidats aux centres qui pratiquent le test prsymptomatique, et ce sans discrimination, en particulier financire.
Quant au bnfice que doit en tirer le candidat au test, il ne saurait lheure actuelle tre
thrapeutique. Il est donc personnel et doit tre
valu par llucidation de ses motivations en
gnral, connatre son risque personnel et savoir
si lon peut transmettre la maladie ses enfants (1).

Notre exprience du test


prsymptomatique

Initialement, le test prdictif tait considr


comme relevant de la recherche : en labsence de
traitement, il semblait prfrable de laisser dans
lincertitude les sujets risque. Mais ce test tend

Les maladies gntiques


orphelines
Nous poursuivons, avec le concours de
lAssociation Franaise de Recherche Gntique *, la publication dune srie consacre
aux maladies rares dorigine gntique, souvent surnommes orphelines . Linformation des mdecins dans ce domaine trs mconnu de la plupart des confrres est en effet
essentielle pour diagnostiquer la maladie, pour
diriger le patient vers un service particulirement comptent et pour commencer envisager un conseil gntique.
Aprs la maladie de Von Hippel-Lindau
(AIM 60) et la maladie de Marfan (AIM 61), nous
voquons aujourdhui une de ces maladies
sous un angle particulier. En effet, nous avions
consacr il y a quelques annes (AIM 13, 1994)
un dossier complet la maladie de Huntington, lune des maladies orphelines les moins
rares, dont le diagnostic prsymptomatique
venait alors dtre mis au point. La mise en
pratique de ce diagnostic pose des problmes
psychologiques dlicats, sagissant dune affection incurable.
* AFRG, 5 rue Casimir Delavigne, 75006
Paris. Tl. 01.43.25.98.00. Signalons ici que,
dans un esprit de transparence, lAFRG a dcid, pour la premire fois dans les annales des
associations, de publier lintgralit du rapport
de lInspection gnrale des Affaires Sociales
(IGAS) la concernant sur son site internet
< www.afrg.org >.

A.I.M. - 2000 - N 62

Nombre de tests rendus par anne

29
30
25

Lge des demandeurs lanne de la ralisation du test est aussi un paramtre important
considrer : lhistogramme du nombre des demandeurs par tranche dge (figure 2) montre que
50 patients sur les 69 (soit 72,5 %) sont des adultes
de moins de 40 ans (lge moyen est de 35 ans).
Cette prpondrance de sujets en ge de procrer claire videmment les motivations des demandeurs.

14

La figure 3 donne les nombres de triplets


CAG de lallle tendu chez les 38 patients positifs. Ces valeurs vont de 40 58 triplets selon les
patients, avec un pic 45. Les patients qui en ont
fait la demande particulire ont obtenu une estimation sur lge dapparition prvisible de leurs
premiers symptmes, selon la relation tablie (11)
entre le nombre de triplets tendus et le moment
du dbut des mouvements anormaux. Ainsi, les
sujets ayant 45 triplets vont probablement voir apparatre leurs troubles autour de 37 ans.

Pr Grard Lucotte

0
1993

1994

1995

1996

1997

Nombre de patients par tranches dge


15

= 35

10

0
18-20 21-25 26-30 31-35 36-40 41-45
Tranches dge

46-50 51-55 56 et <

Figure 2. Ages des demandeurs lors de la ralisation du


test.

Nombre dindividus
6

4
3
2
1

40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58
Nombre de CAG

Figure 3. Nombre de triplets CAG chez les 38 sujets positifs, avec estimation de lge dapparition des premiers
symptmes (3).

Rfrences
1. Gusella J.F. et al. 1983. Nature 306 : 234-238.
2. The Huntingtons Disease Collaborative Research Group.
1993. Cell 72 : 971-983.
3. Kremer B., et al. 1994. New Engl. J. Med. 330 :
1401-1406.
4. Lucotte G., Aouizrate A., Loreille O., et al. and the
French HD Research Group. 1994. Genet. Couns. 5 :
321-328.
5. World Federation of Neurology. Research committee,

N 62 - 2000 - A.I.M.

research group on Huntingtons chorea. 1989. J. Neurol.


Sci. 94 : 327-332.
6. World Federation of Neurology. Research committee,
research group on Huntingtons chorea. 1994. Neurology
44 : 1533-1536.
7. The American College of Medical Genetics. American
society of human genetics Huntingtons disease genetic
testing working group. 1998. Am. J. Hum. Genet. 62 :
1243-1247.

1998

Figure 1. Nombre de diagnostics prsymptomatiques rendus au cours des cinq dernires annes.

(1) NDLR Certains patients porteurs de


lanomalie font appel la fcondation in vitro avec
slection dembryons pour tenter davoir coup
sr un enfant non porteur. Cette technique est notamment pratique en Belgique.

La demande est actuellement faible pour


le diagnostic prnatal (12), et nous navons eu
le raliser qu trois reprises jusqu prsent.
Les modalits du test prsymptomatique de la
maladie de Huntington servent actuellement de
base pour llaboration de rgles de mdecine prdictive concernant dautres affections graves survenant ltat adulte ou plus tardivement.

10

28 ans (25-32)

Sur les 69 tests prsymptomatiques rendus,


38 (soit 55 %) correspondent un test positif
les sujets dvelopperont la maladie dans lavenir, et 31 (45 %) sont ngatifs. Dans notre srie,
le pourcentage des positifs est donc suprieur
celui des ngatifs, ce qui va lencontre de ce qui
est gnralement admis.
Les autres sries publies donnent en effet des
pourcentages significativement plus levs de ngatifs, que lon interprte en gnral comme correspondant un dsir de se rassurer de sujets
risque secondaire. Comme il semble exister une
relative homochronie dans lge de dbut dapparition des symptmes parmi les membres des
fratries, tout demandeur potentiel ayant atteint ou
dpass lge fatidique serait enclin demander
le rsultat de son test afin de confirmer son statut
de normalit.
Pourquoi, dans notre srie, la proportion des
positifs est-elle suprieure celle des ngatifs ?
Nous pensons que cest parce que certains patients demandent le test aprs avoir constat
chez eux des signes alarmants (dpression,
troubles du comportement), mais non typiques
de la maladie : ctait le cas pour 17 des sujets
positifs (soit 45 %) et pour 3 (soit 9 %) des sujets ngatifs . Certains tests prsymptomatiques
seraient donc en ralit des tests de confirmation.

15

27 ans (24-30)

De 1993 et la fin 1998 (figure 1) ont t


raliss en tout 69 diagnostics prsymptomatiques.
Les mutations du gne nont t dcrites que fin
1993, et nous navons rendu que 4 diagnostics cette
anne-l; mais 1994 correspond un pic de 29 diagnostics, car de nombreuses familles taient en attente. Depuis 1995, nous effectuons une moyenne
de dix diagnostics prsymptomatiques par an, et ce
pour des familles en provenance de lensemble du
territoire national.
Dune faon gnrale, assez peu de membres
de la famille dun sujet atteint vont jusquau bout
de la dmarche du test prsymptomatique (9). Sur
130 familles indpendantes suivies ces dernires
annes, ce nest que dans 37 familles (28,5 %)
quune ou plusieurs personnes ayant demand
et subi le test en ont effectivement demand le
rsultat, parfois des annes aprs avoir subi le prlvement (10). Dans ces 37 familles, 22 dentre elles
ne comportent quun seul membre demandeur, 8 familles en comportent deux, 2 familles en comportent trois, quatre et cinq membres, enfin une famille
compte sept membres demandeurs. Il peut donc
exister un effet dentranement la demande du test,
mais celui-ci nest pas constant.
Parmi les demandeurs du test dans notre srie,
on compte (et ce rsultat va lencontre des ides
reues) autant dhommes que de femmes
(34 hommes et 35 femmes). Les deux sexes semblent donc au mme titre proccups (alors quil
est considr dhabitude que les mres sinvestissent davantage dans ce type de diagnostic).
81 % (56) des demandeurs du test sont risque
primaire (enfants de sujets atteints) et 19 % (13)
risque secondaire (frres et surs). Ce type de
disparit est observ dans toutes les sries publies.

20

33 ans (32-34)

Assez peu de demandes


et en fonction du dsir denfant

Prsymptomatique
ou de confirmation ?

59 ans (57-60)
54 ans (53-55)
49 ans (48-50)
44 ans (43-45)
42 ans (41-43)
37 ans (36-38)

actuellement devenir une prestation de service,


et est organis comme telle dans plusieurs pays
europens, dont la France. Nous rsumons ici notre
exprience en la matire, qui associe dans le cadre
de notre propre Centre neurologue, gnticien,
biologiste molculaire, psychologue et assistance
sociale.
Nous nenvisageons pas ici les problmes poss par la technique de biologie molculaire applique au test prsymptomatique de la MH (7, 8).

8. Losekoot M., Bakker B., Laccone F., Stenhouse S., Elles


R. 1999. Eur. J. Hum. Genet. 2 : 217-222.
9. Lucotte G., Aouizrate A., Grard N., et al. 1997. Sem.
Hp. Paris 73 : 504-508.
10. Lucotte G., Turpin J.C. 1996. La recherche 292 : 41-42.
11. Lucotte G., Turpin J.C., Riess O, et al. 1995. Hum. Genet. 95 : 231-232.
12. Turpin J.C., Berriche S., David F., et al. 1991. Presse
Med. 25 : 1181.