biotecnologa

Laura Delgado-Soler y Jaime Rubio-Martnez.

Dept. de Qumica Fsica, Universitat de Barcelona (UB),
Institut de Recerca en Qumica Terica i Computacional
(IQTCUB) . Mart i Franqus 1, y Xarxa de Referencia en
Qumica Terica i Computacional (XRQTC)

Si se conoce la base biolgica de un proceso patolgico a nivel molecular y se pueden identificar las molculas implicadas en el mismo
as como su interaccin con otras rutas metablicas, es posible encontrar un punto sobre el cual se pueda intervenir para modificar
el curso del proceso.

Quimiogenmica: una nueva aproximacin al

diseo de frmacos

l descubrimiento y utilizacin de sustancias con fines curativos ha sido uno

de los objetivos perseguidos por ser
humano desde el inicio de su existencia,
siendo la naturaleza su principal fuente de
estas sustancias durante siglos. Gracias a
los avances en las tcnicas de separacin,
se logr aislar los principios activos de sus
fuentes naturales y as identificar aquellos
compuestos responsables de su actividad
farmacolgica. Por este motivo, la mayora
de frmacos que se encuentran hoy en da
en el mercado son compuestos de origen
natural modificados con el fin de obtener
molculas ms potentes y menos txicas
que las originales.
Gran parte de la actividad cientfica actual se dirige a cubrir esta necesidad social
condicionada, adems, por la obligacin
moral y legal de que surjan molculas cada
vez ms efectivas y seguras. Esto requiere,
por un lado, identificar o disear molculas
biolgicamente activas y, por otro, desarrollar estas molculas con el fin de incrementar
su especificidad y reducir los efectos secundarios que puedan presentar (1). Durante el
ltimo siglo, los avances cientficos y tecnolgicos han permitido dar un nuevo enfoque
al diseo de frmacos para cumplir as con
las exigencias del mercado farmacutico.
Diseo racional de frmacos: estrategia
clsica vs. aproximacin quimiogenmica
Si se conoce la base biolgica de un proceso patolgico a nivel molecular y se pueden identificar las molculas implicadas en
el mismo as como su interaccin con otras
rutas metablicas, es posible encontrar un
punto sobre el cual se pueda intervenir para
modificar el curso del proceso (2). Usualmente, ese punto resulta ser una protena cuya
funcin especfica puede ser modulada mediante la unin a un compuesto qumico y,
por lo tanto, se convierte en una diana id-

Farmespaa INDUSTRIAL

Figura 1 Matriz de interaccin receptor-ligando, con los ligandos representados en filas y los receptores en columnas,
donde los valores numricos corresponden tpicamente a las constantes de interaccin. Generalmente, esta matriz
est incompleta y la quimiogenmica predictiva trata de rellenar sus huecos mediante mtodos in silico.

nea para el diseo de nuevos agentes teraputicos capaces de modificar el progreso

de la patologa.
Clsicamente el diseo de frmacos se ha
centrado en la identificacin y optimizacin
de ligandos para una nica diana molecular.
Sin embargo, son muchos los compuestos
que son abandonados en etapas muy avanzadas del proceso de obtencin de nuevos
frmacos por los efectos adversos que presentan.
La reciente secuenciacin del genoma
humano (3-4) ha abierto un nuevo campo en
el diseo de frmacos. La determinacin de
todos los genes que codifican para las protenas humanas ha permitido estimar que
con todos los frmacos existentes en el mercado tan slo es posible regular una pequea proporcin de todas las posibles dianas
teraputicas (druggables) encontradas en el
genoma humano. Adems, cabe mencionar
que la mayora de frmacos son derivados
de productos naturales, lo cual supone un

espacio qumico muy reducido.

Todos estos hechos evidencian que tan
slo una mnima proporcin del espacio qumico sintetizable ha sido evaluada sobre una
pequea proporcin de las dianas teraputicas (5) y es por este motivo que el diseo
racional de frmacos ha tomado un nuevo
rumbo durante los ltimos aos. La quimiogenmica es una nueva aproximacin interdisciplinar que, en un principio, trata de
determinar todos los posibles compuestos
capaces de interactuar con cualquier diana
teraputica (6). Este nuevo enfoque convierte
la bsqueda de nuevos frmacos en un proceso muy complejo y costoso que requiere
la integracin de conceptos de otras disciplinas como pueden ser la biologa molecular,
gentica o bioinformtica, para dar una respuesta global al problema.
Quimiogenmica in silico
El objetivo de la quimiogenmica consiste en completar una matriz bidimensional,

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biotecnologa
donde las dianas se represento de las secuencias para su anlisis
tan en columnas y los ligandos
no siempre es una tarea sencilla. En
muchos casos se realiza una comen fila, cuyos valores numriparacin de motivos de secuencia
cos son usualmente constantes
caractersticos de ciertas familias de
de enlace (Ki o IC50) o efectos
protenas, inserciones, deleciones,
funcionales (EC50). Puesto que
etc. Para realizar comparaciones esgeneralmente los valores conotructurales de protenas, resulta ms
cidos de esta matriz mediante
til emplear descriptores 2D que
tcnicas experimentales son
escasos, la quimiogenmica
reflejan la estructura secundaria de
la molcula: distribucin de hlices
in silico debe de ser capaz de
completar los huecos predicienalfa, lminas beta o random coils.
do su valor (6).
No obstante, el principal condicioUna herramienta fundamental
nante de la funcin de una protena
en este campo es el tratamiento
es su estructura tridimensional, esde la informacin biolgica y especialmente en el sitio activo, por lo
tructural reportada. Es necesario
que en estos casos los descriptores
disponer de informacin anota3D son los ms empleados. Geneda es decir, informacin estrucralmente, para simplificar el anlisis,
tural, biolgica y bibliogrfica,
estos descriptores suelen represensobre los ligandos y sobre sus Figura 2 Representaciones moleculares 2D, a la izquierda, y campos de interaccin
tar nicamente el sitio activo de la
receptores para llenar, lo mejor hidroflica (rojo) e hidrofbica (blanco), a la derecha, para los compuestos a)
protena aunque esta aproximacin
fenbufen, b) ketoprofen y c) BM14.1224.
posible, la matriz de actividades
puede ser un inconveniente en el
y, a partir de ella, predecir nueva
caso de protenas para las que se
lcula, y 3D cuando tienen en cuenta la esinformacin mediante mtodos tericos (1,7).
desconoce la posicin de su centro activo o
Para predecir las afinidades, la quimiogetructura tridimensional.
para aquellas que poseen mltiples sitios de
nmica se basa en el principio de similitud
unin.
qumica (6,8) segn el cual ligandos qumicaDescriptores para ligandos y receptores
mente parecidos se unen a dianas terapuLos descriptores empleados para las
Aproximacin quimiogenmica basada
ticas similares; o equivalentemente, dianas
medidas de similitud son diferentes para
en el ligando
teraputicas que unen ligandos similares
ligandos y receptores. Los ligandos pueLas aproximaciones in silico empleadas
comparten un modo de unin equivalente.
den estar representados con descriptores
para asignar un perfil farmacolgico gloLa principal cuestin radica, por lo tanto, en
1D (como pueden ser el peso molecular,
bal a un determinado compuesto tienen
decidir qu medida de similitud debe de
carga, solubilidad,...) que suelen derivarse
tres componentes bsicos (6). El primero de
ellos es un grupo de molculas de referenemplearse para comparar diferentes ligande la propia frmula molecular y que permicia que posean el perfil farmacolgico que
dos o diferentes dianas teraputicas.
ten predecir propiedades farmacocinticas
se desea estudiar. El segundo componente
La similitud de ligandos y receptores puecomo la absorcin, distribucin o metaboes una base de datos de compuestos en la
de definirse mediante diversos mtodos
lismo. Sin embargo, el tipo ms utilizado
cual se espera identificar nuevas molculas
pero todos ellos se basan en la asignacin
para describir ligandos son los descriptores
con el mismo espectro de accin. Finalde una representacin numrica a cada motopolgicos (2D) que incluyen comparacin
mente, resulta imprescindible que todas
lcula, denominada conjunto de descriptode fragmentos o motivos estructurales. A
estas estructuras, tanto las de referencia
res. stos deben de reflejar la informacin
diferencia de los descriptores 3D, stos no
como la base de datos, tengan asignados
esencial del compuesto considerado que
dependen de la conformacin empleada y
unos descriptores sobre los que calcular las
puede ser tanto estructural, como qumica o
se elimina el problema de la flexibilidad del
medidas de similitud.
biolgica. Una vez elegida la representacin
ligando a la hora de comparar estructuras.
El screening virtual de ligandos se basa
molecular, debe de establecerse una mtriA pesar de ello, los descriptores 3D tamen que si la representacin molecular es
ca, tpicamente la distancia Eucldea o la sibin son muy empleados, especialmente
adecuada, cuando se tiene una molcula
militud de Tanimoto, que permita cuantificar
los farmacforos o aquellos que describen
con similitud suficiente a otra de actividad
la similitud entre los vectores de descriptores
la forma de la molcula o los campos geneconocida, ambas deben de presentar un
asignados a un determinado par de molrados por la misma (8).
Los receptores se describen tpicamenespectro de accin parecido. As pues, realiculas.
te en base a su secuencia o estructura (6).
zando una bsqueda de molculas similares
Existen muchos tipos de descriptores y
As, es frecuente trabajar con descriptores
al grupo de referencia, deberamos obtener
se clasifican usualmente en funcin de la
1D, haciendo referencia a la secuencia de
compuestos con el perfil farmacolgico dedimensionalidad de las propiedades que
la protena, lo cual resulta prcticamente
seado (7,10,11).
incluyen (6,8,9). As pues, los descriptores
pueden ser 1D, si hacen referencia a proequivalente a realizar una clasificacin por
piedades globales monodimensionales, 2D
Aproximacin quimiogenmica basada
familias. Sin embargo, la secuencia puede
si se refieren a magnitudes bidimensionales,
en el receptor
variar enormemente incluso dentro de una
como la topologa o conectividad de la moControlar la selectividad de un compuesto
misma familia de protenas y el alineamien2

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contribucin a la afinidad de ciertos motivos

de ligando o receptor y realizar as un anlisis QSAR (Quantitative Structure-Activity
Relationship) para predecir la afinidad de los
nuevos complejos. Otra posible opcin sera
clusterizar los patrones de interaccin y diferenciar distintos modos de unin posibles, e
incluso, vincularlos a una determinada funcin (13 15).

Figura 3 Esquema general del proceso de prediccin de nuevos complejos receptor-ligando

dentro de una determinada familia de protenas resulta especialmente importante en

las primeras etapas del proceso de desarrollo de frmacos (6,12,13). La conservacin o variabilidad del centro activo de los miembros
de una misma familia de protenas puede
ser una medida de la especificidad o permisividad del lugar de unin.
Existen dos estrategias para comparar
receptores: las basadas en la secuencia de
aminocidos y las basadas en la estructura.
A la prctica, se ha encontrado que son tan
slo unos pocos residuos, correspondientes
al sitio activo, los que resultan importantes
para la actividad de una protena, lo que permite reducir el anlisis comparativo a esta
regin de la protena. Es de esperar, que
dianas con centro activo equivalente, unan
los mismos ligandos(12).
El alineamiento mltiple de secuencia en
una familia de protenas es una tarea relativamente sencilla, pese a que en algunos
casos pueden haber grandes diferencias
dentro de una misma familia. Una vez alineadas las protenas, se calcula una matriz de
distancias en base a su identidad de secuencia y con ello se pueden establecer potenciales ligandos. Si se busca la especificidad
de un ligando, debern considerarse en las
medidas de similitud aquellos residuos que
confieran la selectividad deseada, mientras
que si se desea permisividad en la unin, tan
slo ser necesario incluir las regiones ms
conservadas.
Las mismas estrategias pueden ser aplicadas a la estructura tridimensional del receptor o, si se desea, tan slo al centro activo.
Sin embargo, este tipo de anlisis se restrinFarmespaa INDUSTRIAL

ge a aquellas protenas cuya estructura cristalogrfica ha sido resuelta y tan slo permite comparar familias de protenas con un
centro activo muy conservado. La mayora
de mtodos se basan en alinear la estructura
tridimensional de las protenas y comparar
los posibles puntos de interaccin del centro
activo (mapas de interaccin, puntos farmacofricos, distribucin de tomos, etc.).
Este tipo de anlisis permite, entre otras
aplicaciones, la clasificacin y anlisis funcional de los sitios de unin, es decir, determinar cules son aquellas interacciones o residuos indispensables para una determinada
funcin. Adems permite la bsqueda de
nuevos ligandos activos y con esto vislumbrar posibles efectos secundarios de un determinado ligando por unin a otros receptores similares.
Prediccin de nuevos complejos receptorligando
Para llevar a cabo esta aproximacin, es
necesario disponer de una base de datos
de complejos receptor-ligando anotada
con sus actividades correspondientes. Sobre sta se calculan descriptores equivalentes para definir el ligando y el receptor y
se realiza una bsqueda por similitud con
bases de datos tanto de ligandos como
de receptores (6). Es posible sugerir nuevos
complejos a partir de ligandos y receptores
similares a los de partida.
Si los ligandos ocupan en todos los complejos centros activos equivalentes, se pueden encontrar nuevos complejos con una
interaccin ligando-receptor similar a la de
referencia. Adems, es posible ponderar la

Nuevas perspectivas quimiogenmicas

En la era post-genmica, las aproximaciones
al diseo de frmacos basadas en una nica
diana teraputica estn dejando paso, lenta
pero inexorablemente, a una aproximacin
quimiogenmica. Se ha tomado consciencia
de que, en la actualidad, tan slo una pequea proporcin del proteoma humano
ha sido analizada y por tanto, considerar las
dianas teraputicas como entidades aisladas
que no interaccionan entre s, tiene un sentido limitado.
Una visin quimiogenmica abre nuevas
perspectivas en el proceso de desarrollo
de nuevos frmacos. Por un lado, permite prever interacciones no esperadas entre
receptores y frmacos (11,16). As, se pueden
predecir los efectos secundarios de un compuesto y reducir el nmero de compuestos
que entran en la fase de desarrollo, que
posteriormente podran fallar por efectos
no deseados. Por otro lado, es posible establecer potenciales interacciones para dianas
o ligandos en base a su similitud con otros
complejos conocidos aparentemente no vinculados entre s. Adems, el estudio global
de un perfil farmacolgico, permite identificar los motivos esenciales que aportan una
determinada funcionalidad a un receptor o
ligando y con ello una mejor comprensin
de los procesos que tienen lugar.
Referencias
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