Trabajos originales

Acta Farm. Bonaerense 24 (3):383-7 (2005)

Recibido el 24 de enero de 2005
Aceptado el 10 de abril de 2005

Aplicao de Tcnicas Termoanalticas na Caracterizao,

Determinao da Pureza
e Cintica de Degradao da Zidovudina (AZT)
Patrik Oening RODRIGUES 1*, Tefilo Fernando Mazon CARDOSO 1,
Marcos Antonio Segatto SILVA 1 & Jivaldo do Rosrio MATOS 2
1

Programa de Ps-Graduao em Farmcia, Laboratrio de Controle de Qualidade,

Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).
2 Instituto de Qumica, Laboratrio de Anlise Trmica Prof. Ivo Giolito,
Universidade de So Paulo (USP).

RESUMO. Com o objetivo de determinar os parmetros trmicos do antiretroviral zidovudina (AZT) foram empregados a Calorimetria Exploratria Diferencial (DSC) e a Termogravimetria (TG). A curva
DSC do frmaco indicou uma temperatura de fuso de 122,13 C (H = 103,71 J g1), confirmando a identidade da amostra. A curva TG apresentou trs eventos de perda de massa indicando que o AZT estvel
at 185 C. Atravs da DSC e tomando como base a equao de Vant Hoff foi estabelecida uma pureza de
99,20% para a zidovudina. O estudo cintico isotrmico atravs da equao de Arrhenius permitiu o
clculo do tempo de estabilidade do AZT, quantificado em 427 dias.
SUMMARY. Aplication of Thermal Analytical Techniques on Characterization, Purity Determination and
Degradation Kinetic of Zidovudine (AZT). With the objective of to determine the thermal parameters of zidovudine (AZT) in regards to its thermal characteristics, purity, kinetic and stability, were used Differential Scanning
Calorimetry (DSC) and Thermogravimetry (TG). DSC curve of drug indicated the fusion temperature of 122.13
C (H = 103.71 J g1), confirming the sample identity. The TG curve showed three events of weight loss indicating that AZT is stable at 185 C. Through the DSC study was established the AZT purity of 99.20%. The
isothermal kinetic study although Arrheniuss equation allowed to calculate the stability time of AZT, quantified
in 427 days.

INTRODUO
O conhecimento das propriedades fsico-qumicas de frmacos fator indispensvel durante
o desenvolvimento de medicamentos. O planejamento racional de uma forma farmacutica deve, portanto, iniciar com a caracterizao do
princpio ativo em questo, de modo a otimizar
parmetros de qualidade da forma farmacutica
final.
O termo anlise trmica refere-se a um grupo de tcnicas nas quais propriedades fsicoqumicas de uma substncia so mensuradas em
funo do tempo ou da temperatura enquanto a
amostra submetida a um programa controlado
de temperatura 1. A Calorimetria Exploratria
Diferencia (DSC) e a Termogravimetria (TG) so
as tcnicas termoanalticas mais difundidas e
empregadas para o desenvolvimento de diferen-

tes estudos sendo aplicadas a uma grande variedade de materiais farmacuticos 2.

A aplicao de mtodos trmicos de anlise,
em especial o DSC e a TG tem sido de fundamental importncia no estudo de caracterizao,
desenvolvimento e controle de qualidade de
produtos farmacuticos 3. As principais aplicaes nessa rea tm visado a caracterizao
de matrias-primas e produtos acabados 4,5, a
determinao do grau de pureza 6 e a realizao
de ensaios de estabilidade e cintica de decomposio 7,8.
Sob esta perspectiva, o objetivo deste trabalho foi determinar atravs da Calorimetria Exploratria Diferencial e Termogravimetria os parmetros trmicos de caracterizao do antiretroviral zidovudina (AZT), bem como sua pureza, estabilidade e cintica de decomposio trmica.

PALAVRAS CHAVE: Anlise trmica, DSC, TG, Zidovudina.

KEYWORDS: DSC, TG, Thermal analysis, Zidovudine.
*

Autor para correspondncia. E-mail: patrikoening@yahoo.com.br

ISSN 0326-2383

383

RODRIGUES P.O., CARDOSO T.F.M., SILVA M.A.S. & MATOS J. do R.

MATERIAIS E MTODOS
O padro secundrio de AZT (SQR) foi doado pelo Laboratrio Far-Manguinhos (Fundao
Oswaldo Cruz), de acordo com a descrio:
AZT20105, grau de pureza 99,5%, data 09/08/02,
certificado analtico para substncia qumica de
referncia SQRZID-010702.
A zidovudina matria-prima foi doada pela
mesma fundao, de acordo com a descrio: n
registro 23795, lote AZT030405, NF 0306913415,
data 04/09/2003, fabricante Xiamen Mchem Laboratries Ltda, certificado analtico AZT030405.
Calorimetria Exploratria Diferencial
(DSC)
Para caracterizao termoanaltica as curvas
DSC foram obtidas em uma clula DSC-50 da
Shimadzu utilizando cpsulas de alumnio parcialmente fechadas com ~2 mg de amostra sob
atmosfera dinmica de N 2 (100 mL min 1) e
razo de aquecimento de 10 C min1 na faixa
de temperatura de 25 a 500 C. O equipamento
foi previamente calibrado com ndio (pf 156.6
C; Hfuso = 28.54 J g1) e zinco (pf 419.6 C).
Para determinao do ponto de fuso e da
pureza da zidovudina utilizou-se as mesmas
condies acima, exceto na razo de aquecimento que foi realizada a 2 C min1, na faixa
de temperatura de 25 a 160 C. As determinaes foram realizadas em triplicata.

mo no constituindo tcnicas oficiais, so muitos os trabalhos que se utilizam dessas metodologias como alternativas na caracterizao e
controle de qualidade de materiais farmacuticos 9-14.
A zidovudina foi caracterizada termicamente
atravs de DSC e TG. A curva DSC do AZT (Fig.
1) demonstra um primeiro evento endotrmico,
na faixa de temperatura de 114 C a 134 C,
com um consumo de energia de 103,71 J g1,
caracterstico do processo de fuso da substncia. A curva termogravimtrica demonstra que a
substncia apresenta uma temperatura onset de
fuso de ~122 C, confirmando o preconizada
na literatura 15,16. O processo de decomposio
tem incio na temperatura de 177 C, sendo evidenciado por dois eventos consecutivos. O primeiro, exotrmico, ocorreu na faixa de temperatura de 177 e 251 C (H= 876,74 J g1) com
temperatura de pico em 234 C. O segundo endotrmico e de menor intensidade entre 251 e
350 C (H= 286,06 J g1) representado por dois
pequenos picos em 261 C e 289 C.

Termogravimetria (TG)
A caracterizao termoanaltica atravs da
termogravimetria foi realizada em uma termobalana TGA-50 da Shimadzu. Foram utilizados cadinhos de platina com massa de amostra de ~4
mg sob atmosfera dinmica de N 2 (50 mL
min1), com razo de aquecimento de 10 C
min1 na faixa de temperatura de 25 a 900 C.
Antes dos ensaios verificou-se a calibrao do
instrumento empregando-se uma amostra de
oxalato de clcio monoidratado com perdas de
massa definidas.
Para o estudo cintico isotrmico, as curvas
TG foram obtidas a partir do aquecimento das
amostras at as temperaturas de 160, 170, 180,
190 e 200 C, e mantidas em condies isotrmicas em atmosfera de N2 (50 mL min1) durante o
tempo necessrio para uma perda de massa superior a 5%.

A curva termogravimtrica da zidovudina

(Fig. 2) apresenta trs eventos bem definidos. O
primeiro ocorre entre 185 e 254 C com perda
de massa (m) de 25,6%. O segundo evento
ocorre entre 256 e 336 C com m = 46,6%. O
ltimo evento est relacionado carbonizao e
eliminao do material carbonceo do AZT ocorrendo na faixa de 333 a 889 C com perda de
massa de 29%. De acordo com Arajo e colaboradores (2003) 17, estes eventos so decorrentes
da degradao da zidovudina levando a formao de timina e 2-furanometanol.

RESULTADOS E DISCUSSO
Caracterizao termoanaltica do AZT
Os mtodos termoanalticos vm sendo amplamente aplicados ao estudo de frmacos. Mes-

Determinao da pureza do AZT por DSC

A determinao do ponto de fuso utilizando
mtodos calorimtricos vem sendo bastante empregada como mtodo de avaliao do grau de

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Figura 1. Curva DSC do AZT obtida em atmosfera de

N2 (50 mL min1) a 10 C min1.

acta farmacutica bonaerense - vol. 24 n 3 - ao 2005

T f = T0

Figura 2. Curva termogravimtrica e derivada primeira do AZT em atmosfera de N2 (50 mL min-1) e razo
de aquecimento de 10 C min-1.

pureza de frmacos 6,18. Atravs da DSC pode-se

determinar a faixa de fuso de uma substncia
e, baseando-se na equao de vant Hoff (1)
possvel determinar a frao molar de impurezas
contidas neste material.
T f = T0 X x

RT02
H f

(1)

onde: T f representa a temperatura de fuso das

impurezas no processo de fuso, T0 o ponto de
fuso do maior componente expresso em Kelvin
(K), R a constante dos gases (8,3143 J K 1
mol1), a concentrao molar das impurezas na
fase lquida e H f o calor de fuso do maior
componente expresso em J mol1.
Quando uma substncia submetida a um
aquecimento, o conjunto das impurezas fundido formando no sistema uma fase lquida. Acima desta temperatura ento, a fase slida consiste somente em substncia pura 19. Quando a
fase euttica das impurezas formada a temperatura decresce fazendo com que a frao molar
das impurezas na fase lquida seja constantemente diminuda desde que a substncia pura
dissolva na soluo euttica. A equao (2) descreve esta relao.
x2
X=
(2)
F
X2
F
a frao molar das impurezas na fase lquida.
A equao ( 2 ) pode ser substituda na
equao (1) dando origem a uma expresso (3)
que descreve a relao linear entre temperatura
de fuso das impurezas (T f ) e frao molar das
impurezas:
x2
F

x2
F

RT02
H f

(3)

A determinao da pureza por DSC explicada pela teoria da no linearidade, ou seja, a

rea onde normalmente iniciado o evento
decorrente da fuso das impurezas, justificando
um processo no linear.
O evento de fuso corresponde poro endotrmica da curva DSC que se afasta da linha
base, retornando posteriormente mesma. A
temperatura de fuso obtida pelo incio extrapolado da curva, sendo definida pelo ponto de
interseco da tangente com o ponto mximo
de inclinao, do lado principal do pico com a
linha base extrapolada.
A Fig. 3 apresenta a endoterma de fuso do
AZT obtida numa razo de aquecimento de 2 C
min1. De acordo com a curva, pode-se inferir
que a endoterma de fuso do AZT inicia em torno de 120 C consumindo 102,60 J g1. A pureza
da zidovudina foi calculada atravs da aplicao
da equao 3 na linearizao do evento de
fuso, verificado em triplicata. Neste modelo a
pureza determinada atravs do desvio da linearidade do evento de fuso, o qual ocorre pela
presena de impurezas. Conhecendo-se o desvio da linearidade, pode-se inferir sobre o fator
de correo na linearizao da reta (para 100 %
de pureza, o que est diretamente associado
presena de impurezas. Logo, a pureza do AZT
mostrou-se em torno de 99,20% 0,03 %, com
um fator de correo calculados para as impurezas de 8,30% (Fig. 4).

onde:

( )

Figura 3. Curva DSC do AZT matria-prima sob atmosfera de N2 (100 mL min1) e razo de aquecimento de 2 C min1, evidenciando o evento de fuso.

Estudo Cintico de Decomposio do AZT

A literatura relata inmeros estudos cinticos
baseados em termogravimetria (TG) com o intuito de elucidar mecanismos de reao no estado slido, tais como: decomposio trmica,
385

RODRIGUES P.O., CARDOSO T.F.M., SILVA M.A.S. & MATOS J. do R.

Figura 4. Grfico de linearizao de vant Hoff obtido

a partir da curva DSC do AZT.

oxidao, reduo, cristalizao e outros 20-22.

Um dos mtodos empregados no estudo cintico de frmacos o que utiliza um plat de
aquecimento constante, prximo da temperatura
de decomposio da amostra, dito mtodo isotrmico.
No mtodo isotrmico o clculo da energia
de ativao baseado na equao de Arrhenius
(4).
E

k(T) = A x e RT

(4)

onde: A representa o fator freqncia, E a energia de ativao, R a constante geral dos gases e
T a temperatura absoluta.
A Fig. 5 demonstra as isotermas utilizadas na
determinao da energia de ativao (E) do
AZT. Esta foi realizada utilizando-se os dados
referentes ao tempo necessrio para que houvesse uma perda de massa mnima de 5%.

Figura 5. Curvas isotrmicas do AZT em diferentes

temperaturas na atmosfera de N2 (50 mL min-1).

A Fig. 6 apresenta o grfico de regresso linear da perda de massa relacionando tempo (t)
e temperatura (T). A inclinao da reta definida pelo coeficiente angular (a), onde a energia
de ativao pode ser definida multiplicando-se

386

Figura 6. Linearizao da razo tempo (t) e temperatura (T) utilizando dados das isotermas para 5% de
perda de massa.

(a) pela constante geral dos gases R (8,314 J

mol1 K1). A regresso linear calculada para os
dados cinticos do AZT da origem a uma
equao (5), com coeficiente de correlao linear de 0,9952 (r2).
y = 12,71767x + 24,16053

(5)

A energia de ativao calculada para o AZT

foi de 105,74 KJ mol1. Sendo o tempo de estabilidade de um frmaco aquele onde no mximo 10 % da substncia esteja na forma degradada 23 calculou-se a estabilidade (em dias) da zidovudina com base na equao (5), utilizando
25 C como padro de temperatura ambiente.
Dessa forma, e levando-se em considerao que
a equao fornece o resultado em tempo (min)
para que 5% do frmaco tenha sido degradado,
calculou-se atravs da linearidade que a
equao permite, uma diminuio de 10%. O resultado foi um tempo estimado de estabilidade
trmica de 427 dias, ou seja, aproximadamente
14 meses a partir da data da anlise.
CONCLUSES
As tcnicas termoanalticas empregadas no
presente trabalho forneceram parmetros acerca
da zidovudina que so de extrema importncia
quando na identificao e controle de qualidade
de frmacos. A calorimetria exploratria diferencial permitiu identificar o AZT atravs de sua
faixa e entalpia de fuso, fornecendo ainda dados quantitativos sobre sua pureza. A DSC
considerada uma tcnica rpida e confivel na
determinao da pureza em sistemas onde a
fuso no acompanhada da decomposio do
material. O estudo cintico por TG no objetiva
a substituio ou a iseno dos estudos de estabilidade comumente realizados, no entanto possui vantagens relacionadas simplicidade e ra-

acta farmacutica bonaerense - vol. 24 n 3 - ao 2005

pidez da tcnica, em detrimento dos onerosos

estudos de estabilidade. Desta forma a utilizao
da anlise trmica traduz uma alternativa de indubitvel interesse no campo farmacutico.
Agradecimentos. Os autores agradecem o apoio da
Coordenao de Aperfeioamento de Pessoa de Nvel
Superior (CAPES) pelas bolsas de mestrado. Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPQ), a Universidade Federal de Santa
Catarina (UFSC) e a Universidade de So Paulo (USP)
pelo apoio logstico.
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