COMISIN DE AUTORIZACIN SANITARIA

ENSAYOS CLNICOS
GUA PARA SOMETIMIENTO DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIN
PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

Hoja 1 de 7

I.

OBJETIVO:
Establecer los criterios y requisitos que deben observarse en la realizacin de los protocolos de
investigacin para demostrar la intercambiabilidad o biodisponibilidad de medicamentos
susceptibles a ser genricos, en apego a la NOM-177-SSA1-1998, o la Norma de intercambiabilidad
vigente aplicable, que son sometidos para su autorizacin ante la Comisin de Autorizacin
Sanitaria, de acuerdo a las atribuciones de la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos
Sanitarios.

II.

BASES LEGALES Y TCNICAS:

-

III.
1.

Ley General de Salud.

Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud.
Reglamento de Insumos para las Salud.
Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998, Que establece las pruebas y procedimientos para
demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los
terceros autorizados que realicen las pruebas, o la normatividad de intercambiabilidad vigente
aplicable.
- NOM-059-SSA1-2006, Buenas Prcticas de Fabricacin para Establecimientos de la Industria
Qumico Farmacutica dedicados a la Fabricacin de Medicamentos.
- Acuerdo por el que se dan a conocer los trmites y servicios, as como los formatos que aplica la
Secretara de Salud (SSA), a travs de la Comisin Federal para la Proteccin Contra Riesgos
Sanitarios (COFEPRIS), inscritos en el Registro Federal de Trmites y Servicios de la Comisin
Federal de Mejora Regulatoria, vigente.
- Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar la intercambiabilidad de los
medicamentos genricos y seala al medicamento de referencia correspondiente, vigente.
- Relacin de Medicamentos de Referencia, vigente.
- Acuerdos del Grupo de Expertos en Pruebas de Intercambiabilidad para Medicamentos
Genricos del Consejo de Salubridad General.
- Disposiciones para los estudios de bioequivalencia (Intervalo de confianza), publicados por la
COFEPRIS.
- Lineamientos para cumplir las Buenas Prcticas Clnicas en la Investigacin para la Salud,
publicados por la COFEPRIS.
- Procedimiento de Operacin Interna. CAS-CAS-P-01-POI-02. Procedimientos y Formatos.
- Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.
REQUISITOS GENERALES:
Formato de solicitud con Homoclave COFEPRIS-04-010-B (Estudios de bioequivalencia,
biodisponibilidad, farmacocintica, farmacodinamia, estudios piloto), debidamente requisitado.

COMISIN DE AUTORIZACIN SANITARIA

ENSAYOS CLNICOS
GUA PARA SOMETIMIENTO DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIN
PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS
2.
3.
4.
5.

6.

7.

8.
9.

Hoja 2 de 7

Comprobante de pago de derechos con el monto correspondiente segn la Ley Federal de

Derechos, vigente.
Copia simple de la Autorizacin vigente de la Unidad clnica y Unidad analtica.
Carta de sometimiento del estudio con listado de documentos anexos. Nombres del Responsable
sanitario, Patrocinador, Investigador principal y Unidad clnica.
Carta en hoja membretada del Dictamen favorable del Comit o Comisin revisora de los
documentos aprobados para el estudio, indicando versin y fecha congruentes con los documentos
remitidos, notificando el seguimiento y vigencia de la autorizacin del estudio, en acuerdo a
Lineamientos y Guas de funcionamiento emitidas por la Comisin Nacional de Biotica. El dictamen
debe estar firmado por el Presidente o Vicepresidente del comit.
Carta en hoja membretada de aceptacin del Titular de la Unidad clnica para conducir el estudio o
institucin donde se efectuar la investigacin, si aplica, incluyendo la identificacin del estudio
congruente con los documentos remitidos.
Carta en hoja membretada de aceptacin del Investigador principal de conducir el estudio, de apego
a Buenas Prcticas Clnicas, Confidencialidad y Reporte de Eventos Adversos de acuerdo a la Norma
de Farmacovigilancia vigente, incluyendo la identificacin del estudio y datos de contacto del
investigador.
Carta, bajo protesta de decir verdad, del cumplimiento de buenas prcticas de manufactura del
fabricante del medicamento de prueba firmada por el responsable sanitario.
Certificado analtico del producto de prueba emitido por el fabricante, indicando lote y
especificaciones, FEUM.

10. Cartula del Protocolo de investigacin, incluyendo al menos:

- Ttulo, Nmero de identificacin nico, Fecha, Versin, Denominacin genrica del producto en
investigacin, Responsable sanitario, Patrocinador, Investigador principal, Monitor, Coordinador
clnico, Unidad clnica y responsable, Unidad analtica y responsable, Responsable de
aseguramiento de calidad, Estadstico.
11. Protocolo de investigacin previamente aprobado por el comit de tica e investigacin revisor, que
defina en todo momento, la forma en que se cumplir con los requerimientos regulatorios,
incluyendo los establecidos en la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998 o la normatividad de
intercambiabilidad vigente aplicable y de acuerdo al RIS; que deber establecer claramente cada
uno de los procedimientos a realizarse de acuerdo al perfil del producto de estudio, en apego a los
Lineamientos para cumplir las BPC en la investigacin para la salud, incluyendo al menos, pero no
limitado a:
11.1
11.2

Introduccin.
Resumen de la informacin Farmacodinmica y Farmacocintica (Absorcin, Distribucin,
Metabolismo y Eliminacin) previamente obtenida del medicamento de estudio que justifique

COMISIN DE AUTORIZACIN SANITARIA

ENSAYOS CLNICOS
GUA PARA SOMETIMIENTO DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIN
PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

Hoja 3 de 7

su uso, dosis, forma farmacutica, va de administracin, velocidad de administracin,

indicacin teraputica, poblacin de estudio, reacciones adversas, interacciones,
genotoxicidad, carcinogenicidad, teratognesis, precauciones generales, manejo de sobredosis,
etc. incluyendo la bibliografa pertinente.
11.3
11.4
11.5
11.6

11.7
11.8
11.9

11.10

11.11

11.12

11.13

Planteamiento del problema, justificacin.

Objetivos generales y especficos (congruentes al tipo de estudio de bioequivalencia,
biodisponibilidad, farmacocintica, farmacodinamia, piloto, etc.).
Hiptesis estadstica.
Diseo del estudio: aleatorizacin, cegamiento, condiciones de ayuno, dosis, etc.; incluyendo
una justificacin cientfica y clnica vlida de acuerdo a aspectos farmacocinticos, variabilidad
intrasujeto, aspectos de seguridad de los voluntarios, etc. para la eleccin del diseo.
Caracterizacin clnica y demogrfica de la poblacin de estudio (voluntarios sanos o pacientes
voluntarios, si aplica, incluir ambos gneros y edad).
Establecimiento de los criterios de inclusin, exclusin, eliminacin y reemplazo de voluntarios
en la investigacin de acuerdo a los objetivos del estudio.
Establecimiento del gnero de los sujetos de estudio. Cuando est bien documentada la
existencia de diferencias farmacocinticas entre gneros sobre del producto en investigacin,
debe incluirse a voluntarios de un solo gnero, enviando la evidencia correspondiente.
En el caso que se trate de pacientes, deber preestablecerse en el protocolo las etapas o
estados del padecimiento o enfermedad donde se evaluar el tratamiento, las dosis y duracin
del mismo, as como el seguimiento, si aplica.
En los casos especiales de estudios con dosis mltiples, esto deber justificarse claramente en
el protocolo. La falta de sensibilidad del mtodo analtico por s sola no justifica un estudio en
dosis mltiples.
Para el caso de estudios de excrecin urinaria, se debe cumplir con todos los requisitos
sealados en la norma de intercambiabilidad vigente para obtener datos adecuados y
confiables, considerando que el frmaco se debe eliminar por va renal en proporcin de
cuando menos 50% en forma inalterada.
Pruebas de laboratorio y gabinete completas para determinar el estado de salud de los
voluntarios dentro de los valores de referencia, en apego a la Norma de intercambiabilidad
vigente y de acuerdo con el perfil del producto. En caso de requerir pruebas especiales para
demostrar el estado de salud, antes o despus del estudio, stas deben estar claramente
justificadas en el protocolo.

11.14 Descripcin de los medicamentos de estudio: fabricante, forma farmacutica, concentracin,

denominacin genrica y denominacin distintiva, lote y fecha de caducidad de los
medicamentos; para el caso del medicamento de referencia, incluir el nmero del registro

COMISIN DE AUTORIZACIN SANITARIA

ENSAYOS CLNICOS
GUA PARA SOMETIMIENTO DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIN
PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

11.15
11.16
11.17
11.18

Hoja 4 de 7

sanitario e informacin relativa a la vigencia de la patente, de acuerdo al tercer prrafo del

Artculo 167 bis del RIS, si aplica.
El plazo de caducidad del medicamento de prueba ser de al menos un ao, sin excepcin al
momento de iniciar el estudio.
El plazo de caducidad del medicamento de referencia podr ser menor a un ao, siempre y
cuando no haya caducado al momento de iniciar el estudio.
Los medicamentos de prueba y de referencia, debern ser congruentes con:
El Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar la intercambiabilidad de los
medicamentos genricos y seala al medicamento de referencia correspondiente, vigente, y
La Relacin de Medicamentos de Referencia, vigente.
Etiquetado del medicamento.

11.19 Desarrollo del estudio: (establecer todos los procedimientos a realizarse, as como los posibles
riesgos que implican).
11.19.1 Seleccin de los voluntarios, mtodo de aleatorizacin, asignacin a la secuencia de
tratamiento, procedimientos de enmascaramiento de los tratamientos, si aplica;
condiciones de ayuno (por lo menos 10 horas antes de la administracin del medicamento)
y administracin del medicamento (en el caso de va oral con 250 ml de agua y de requerirse
un volumen diferente, debe justificarse cientficamente), as como especificar la
metodologa en caso de co-administracin con alimentos.
11.19.2 Especificar la matriz biolgica que se obtendr, los procedimientos de recoleccin, nmero y
tiempos de muestreo, anticoagulante, volumen de las muestras (entre 12 y 18 muestras
para cada formulacin, para muestras de sangre al menos 4 vidas medias y al menos 7 vidas
medias para muestras de orina).
11.19.3 Establecer los parmetros farmacocinticos a determinar, particularmente ABC y Cmx, para
cubrir al menos el 80% del ABC, que incluyan el tiempo 0, 3-4 puntos antes del Cmx, 3-5
puntos alrededor del Cmx y 4-6 puntos durante la fase de eliminacin. Definir el tiempo de
tolerancia entre la toma de muestras.
11.19.4 Periodo de lavado entre cada dosificacin de acuerdo al diseo del estudio, al tiempo de
vida media de eliminacin (por lo menos de siete vidas medias del frmaco bajo estudio) y
dems parmetros farmacocinticos del medicamento.
11.19.5 Identificacin, procesamiento, manejo, almacenamiento, etc. de las muestras biolgicas.
11.19.6 Duracin del estudio, dieta estandarizada, medicamentos concomitantes, permanencia,
variables de seguridad monitoreadas, indicaciones y restricciones de los voluntarios,
procedimientos especiales y seguimiento, si aplica. Condiciones para la suspensin o
terminacin prematura del estudio.
11.19.7 Contabilidad y almacenamiento del medicamento.

COMISIN DE AUTORIZACIN SANITARIA

ENSAYOS CLNICOS
GUA PARA SOMETIMIENTO DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIN
PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

Hoja 5 de 7

11.20 Establecimiento del tipo de frmaco(s) y (o) metabolito(s) a determinar, con lo cual van a
establecer la bioequivalencia. Cuando el medicamento de prueba contenga ms de un frmaco
de efecto sistmico, se deber realizar la prueba de intercambiabilidad para cada uno de ellos.
11.21 Parmetros farmacocinticos que sern determinados para establecer la bioequivalencia: Cmx
Concentracin plasmtica mxima, ABC0-, rea bajo la curva de concentracin plasmtica
extrapolada a infinito, ABC0-t rea bajo la curva de concentracin plasmtica desde la
administracin hasta el tiempo t. Otros parmetros: Tmx, T1/2, etc.
11.22 Presentacin del clculo del tamao de la muestra: basado en consideraciones estadsticas y
con capacidad de proveer un indicador confiable de los parmetros farmacocinticos
relevantes (Cmx, ABC0-t y ABC0-) y su variabilidad (CV%) intrasujeto que satisfaga los
requerimientos respecto del error de tipo I (alfa) de 0.05, error tipo II (beta) de 0.20 y una
diferencia mnima a detectar, con relacin a la biodisponibilidad promedio entre el
medicamento de prueba y el medicamento de referencia (delta).
11.23 Presentacin de la frmula mediante la cual se hizo el clculo del tamao de la muestra y una
tabla de datos incluyendo: los valores de alfa, beta, la potencia y coeficiente de variacin
intrasujeto para Cmx con referencias bibliogrficas.
11.24 El tamao de la muestra no debe ser inferior a 24 sujetos considerando las secuencias; el
nmero excedente deber definirse en el protocolo de investigacin.
11.25 Los estudios Piloto debern tener como mnimo 12 voluntarios.
11.26 Establecer claramente la justificacin y condiciones para considerar la posibilidad de llevar un
estudio adicional (Add on), si aplica, basndose en consideraciones estadsticas y de la
variabilidad demostrada del frmaco, el cual deber ser de la mitad del tamao de muestra
original.
11.27 La potencia estadstica no podr ser menor a 80%, con un valor alfa igual o menor a 0.05.
11.28 Describir el Anlisis estadstico. Pruebas a realizar y criterios de aceptacin.
11.28.1 Intervalos de confianza clsico y Westlake; Pruebas que se realizarn (Anderson Hauck,
Prueba de t doble unilateral de Shuirman, mediante la construccin de un intervalo de
confianza al 90% para el cociente entre los promedios de los productos de prueba y de
referencia).
11.28.2 Especificar claramente que el producto de prueba ser bioequivalente con el producto de
referencia si el intervalo de confianza se encuentra entre 80 y 125% para datos de Cmx y
ABC transformados logartmicamente, de acuerdo a la normatividad de intercambiabilidad
vigente aplicable. Cualquier excepcin, deber estar establecida en el protocolo, basada y
justificada con evidencia cientfica vlida, considerando los criterios establecidos por el
Grupo de Expertos en Pruebas de Intercambiabilidad de Medicamentos Genricos del
Consejo de Salubridad General y la CAS en concordancia con las:

COMISIN DE AUTORIZACIN SANITARIA

ENSAYOS CLNICOS
GUA PARA SOMETIMIENTO DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIN
PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

Hoja 6 de 7

Disposiciones sobre la ampliacin del Intervalo de Confianza (75-133%) para Cmx en estudios de
Bioequivalencia con medicamentos de alta variabilidad demostrada. El intervalo ampliado del
coeficiente de variacin a 75-133% slo podr emplearse cuando:

11.28.3
11.28.4
11.28.5

11.28.6

1) El medicamento presente una variabilidad intra-sujeto demostrada cientficamente, que

sea igual o mayor al 30%.
2) Demostrar que el medicamento en cuestin tenga un Margen de Seguridad Amplio.
3) Este intervalo ampliado solo podr aceptarse para el parmetro de Cmx.
4) En el protocolo deber establecerse, documentarse y justificarse la alta variabilidad
intrasujeto del medicamento en cuestin con evidencia cientfica vlida.
5) Igualmente en el protocolo deber establecerse la posibilidad de usar el intervalo
ampliado.
6) No se aceptar el uso del intervalo ampliado si no fue debidamente consignado en el
protocolo antes del inicio del estudio.
Criterios para evaluar el efecto de periodo y secuencia. Anlisis de varianza.
Criterios, anlisis y justificacin para considerar valores extremos.
Plan de anlisis estadstico. Establecer claramente cuales sujetos sern incluidos en el
anlisis, los criterios de inclusin, eliminacin y reemplazo de voluntarios en el anlisis
estadstico del estudio.
Cuando aplique un anlisis estadstico distinto, debido a la eleccin de un diseo de estudio
diferente, ste deber ser descrito claramente basado en una justificacin cientfica vlida,
as como establecer los criterios de aceptacin.

11.29 Recepcin de muestras, almacenamiento, desecho, transporte, manejo de contingencias, etc.

11.30 Metodologa analtica para la cuantificacin del(los) frmaco(s) o analito(s) a determinar de las
muestras.
11.31 Condiciones y criterios de aceptacin, rechazo, repeticin, re-anlisis, etc. de las muestras.
11.32 Establecer el reporte y manejo de eventos adversos de acuerdo a la Norma de
Farmacovigilancia vigente aplicable. Formato de reporte de casos.
11.33 Manejo de desviaciones del protocolo y manejo de la confidencialidad de la informacin del
estudio.
11.34 Consideraciones de cumplimiento ticas y regulatorias y en su caso las enmiendas
correspondientes.
11.35 Nombre, direccin, telfono y responsable de los laboratorios clnicos u otras instituciones
mdicas, tcnicas y analticas que participarn en el estudio.
11.36 Referencias bibliogrficas congruentes, completas y actuales con el protocolo de estudio.
12. Monografa del producto de estudio o documento equivalente: informacin previamente obtenida,
del medicamento de estudio que justifique su uso, dosis, forma farmacutica, va de administracin,

COMISIN DE AUTORIZACIN SANITARIA

ENSAYOS CLNICOS
GUA PARA SOMETIMIENTO DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIN
PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

Hoja 7 de 7

velocidad de administracin, indicacin teraputica, poblacin de estudio, reacciones adversas,

interacciones, genotoxicidad, carcinogenicidad, teratognesis, precauciones generales, manejo de
sobredosis, etc.
13. Formato de consentimiento informado del sujeto de investigacin previamente aprobado por el
comit de tica revisor, con los requisitos establecidos en la LGS y el Reglamento de la Ley General
de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, Lineamientos para las Buenas Prcticas Clnicas y
dems disposiciones aplicables, incluyendo:
13.1 Datos de identificacin del estudio, propsito, la posibilidad de retirarse en cualquier
momento, informacin para el voluntario sobre el medicamento, indicaciones, restricciones y
responsabilidades, todos y cada uno de los procedimientos que se llevarn a cabo, riesgos
esperados y asociados al estudio y al medicamento, duracin del estudio y periodos de
internamiento, la seguridad de recibir informacin actual y oportuna sobre el estudio,
confidencialidad de la informacin, consideraciones sobre el embarazo, beneficios,
compensacin por daos, retiro o cancelacin del estudio, gratificacin, si aplica, datos del
investigador principal, del comit de tica responsable, direcciones, medios de contactos,
testigos.
14. Cronograma de actividades.