5.

El inhibidor de Cdk, p16, se une de manera especfica a los

complejos Ciclina D/Cdk4,6. Cul sera el efecto esperado de una
sobreexpresin de p 16 sobre la progresin del ciclo celular?.
Afectara la sobreexpresin de p16 a una clula tumoral que
careciera de Rb funcional?
Entre los miembros de la familia INK estan p16. La protena p16 es
codificada por el gen p16, se une de forma especfica a CDK4 y CDK6,
inhibiendo indirectamente la fosforilacion de rb.
La sobreexpresin de p 16 causa detenmiento del ciclo celular en G1/S,
siendo un inhibidor in vitro de cdk4, que se encarga de la migracin de la
clula en el ciclo celular a fase S. Sin embargo, la naturaleza precisa de su
rol en la tumorignesis no est claro. Interesantemente p16 no se limita a
intervenir en la predisposicin a tumorignesis del melanoma sino adems
interviene en la gnesis de otros tumores slidos espordicos.
Otros inhibidores de ciclinas, como p15 y p21, son capaces de inducir
detencin del ciclo celular en diferentes fases del mismo en forma fisiolgica
y se postula su rol en la predisposicin gentica a melanoma.
la entrada en fase S del ciclo celular requiere de la presencia del factor de
transcripcin E2F que activar varios genes implicados en sntesis de ADN.
En una clula que no prolifera, E2F se halla secuestrado por la protena Rb
(retinoblastoma). La prdida de esta funcin bloqueante de Rb es una
caracterstica comn a todos los tumores. Esta prdida funcional puede
ocurrir por mutacin del propio gen de Rb o por fosforilacin de Rb mediada
por la sobreexpresin de las cinasas CDK4 y CDK6, de la ciclina D (que
activa estas cinasas) o por la prdida de los inhibidores de estas cinasas
como p16 y p27 (va p16-ciclina D-CDK4-Rb). Otra va alterada en casi todos
los tumores es la que controla la muerte celular inducida en presencia de
ADN celular daado. Esta va converge en el factor de transcripcin p53,
que regula mltiples genes que detienen el ciclo celular e inducen la muerte
celular. La prdida de p53, sobreexpresin de protenas que lo bloquean
como Mdm2, o incluso la prdida de los inhibidores de estas ltimas como
ARF resultan es un mismo defecto funcional (va ARF-Mdm2-p53).
6. Qu sustratos son fosforilados por la Ciclina B/Cdk1 para iniciar
la mitosis?
La quinasa dependiente de ciclina 1, tambin conocida
como Cdk1 o Cdc2 (de sus siglas en ingls "cell division control protein 2
homolog"), es una protena muy conservada que funciona como
una serina/treonina quinasa, y juega un papel clave en la regulacin
del ciclo celular.
En humanos, Cdk1 es codificada por el gen cdc2.3 Junto el resto de ciclinas,
Cdk1 forma un complejo que fosforila numerosos y diversos sustratos diana.
La fosforilacin de estas protenas controlan la progresin del ciclo celular.

*Ciclina B/ CDC2 o CDK1 fosforila el ORC para el Paso de G2 a M

El complejo de reconocimiento de origen (ORC) es un complejo proteico de 6
subunidades muy conservado, esencial para la iniciacin de la replicacin
del ADN en clulas eucariotas.
El complejo de reconocimiento del origen de replicacin, o
tambin complejo de reconocimiento de origen, abreviado en la
literatura cientfica como ORC por sus siglas en ingls (Origin recognition
complex), es un complejo multiproteico formado por seis protenas.
En humanos reciben el nombre de ORC seguido de un nmero consecutivo:
ORC1-ORC6.
7. Esquematice y describa las diferentes fases de la mitosis de una
clula animal y describa los eventos caractersticos de cada una de
ellas. Considere que la clula tiene tres pares de cromosomas: un
metacntricos, un submetacntrico y un acrocntrico.
Mitosis
La mitosis es el proceso de formacin de dos clulas idnticas
(generalmente) por replicacin y divisin de los cromosomas de la original
que da como resultado una "copia" de la misma.
Las clulas eucariotas poseen un mayor nmero de cromosomas que por
otra parte son mucho ms grandes que los de los procariotas.
Los estructura de los cromosomas replicados y condensados tiene varios
aspectos de inters. El cinetocoro es el punto donde "anclan" los
microtbulos del huso. Los cromosomas replicados consisten en dos
molculas de ADN (junto con sus protenas asociadas: las histonas) que se
conocen con el nombre de cromtidas. El rea donde ambas cromtidas se
encuentran en contacto se conoce como centrmero, el cinetocoro se
encuentra en la parte externa del centrmero. Se debe hacer hincapi en
que los cromosomas son cromatina (ADN ms histonas) y sealar la
particularidad que en los extremos del cromosoma (que toman el nombre
de telmero) se encuentran secuencias repetidas de ADN.

Dependiendo de la posicin del centrmero los cromosomas se clasifican en:

A. telocntricos, con el centrmero en un extremo
B. acrocntricos, uno de sus brazos es muy corto
C. submetacntricos, brazos de diferente longitud
D. metacntricos, brazos de igual longitud
Empaquetamiento del ADN
Las protenas asociadas al ADN se conocen colectivamente con el nombre
de histonas. Son polipptidos relativamente cortos cargados positivamente
(bsicos) y por lo tanto son atrados por las cargas negativas del ADN
(cido) Las histonas son sintetizadas en cantidad durante la fase S ( S por
sntesis) del ciclo celular. Una de las funciones de esas protenas est
relacionada con el empaquetamiento del ADN en la forma del cromosoma:
los 2 metros de ADN de la clula humana son empaquetados en 46
cromosomas de un largo combinado de aproximadamente 200 nm. La clula
tiene unas 90 millones de molculas de histonas siendo la mayora
perteneciente a un tipo conocido como H1. Se conocen cinco tipos de las
siguientes histonas (H1, H2A, H2B, H3, y H4 , 8 molculas en total); con la
excepcin de la H1 la mayor parte de las histonas de los eucariotas son muy
similares.
El nucleosoma es la unidad fundamental de "empaquetamiento" del ADN
eucaritico. El "carretel" ("core") del mismo consiste en dos molculas de
H2A, H2B, H3, y H4; alrededor de las cuales el ADN se enrolla dos veces (1).
La histona 1 esta fuera del "carretel". Este nivel de empaquetamiento
("packing") se conoce como "cuentas de un collar" (2). El siguiente nivel se
conoce como la fibra de 30 nm, cuyos detalles de organizacin no se
conocen completamente. Las fibras se condensa a posteriori en dominios en
bucle de 300 nm (3). Los dominios son parte de las secciones condensadas
(4) ( 700 nm) de los cromosomas (el cromosoma tiene un ancho de unos
1.400 nm en la metafase) (5).
Durante la mitosis los cromosomas replicados se posicionan cerca de la
mitad de la clula y luego se segregan en manera tal que cada clula
resultante recibe una copia de cada cromosoma original (si se comienza con
46 cromosomas en la clula original se termina con 46 cromosomas en las 2
clulas resultantes). Para realizar esto las clulas utilizan microtbulos (que
en este caso en conjunto forman el huso mittico) que "tiran" de los
cromosomas para llevarlos a cada futura clula. Las clulas animales
(excepto un grupo de gusanos conocidos con el nombre de nematodos)
poseen centrolos. Las plantas y la mayor parte de los otros eucariotas no
poseen centrolos y los procariotas, por supuesto, carecen de huso y
centrolos; en procariotas la membrana celular suple esta funcin al
arrastrar los cromosomas pegados a ella durante la citocinesis de la fisin
binaria. Las clulas que contienen centrolos tambin poseen una "corona"
de pequeos microtbulos, el aster, que se extienden desde los centrolos a
la membrana nuclear.

Las fases de la mitosis son en realidad difciles de separar. Se debe tener en

cuenta que el proceso no es el esttico que se describe en el texto, sino
dinmico como el que se puede seguir en esta animacin.
Profase
La profase es el primer estadio de la mitosis. La cromatina se condensa
(recordar que el ADN de la cromatina se replica en la interfase), por lo que
en este punto existen dos cromtidas unidas. La membrana nuclear se
disuelve, los centrolos (si se encuentran presentes) se dividen y los pares
migran a los polos, se forma el huso mittico. Los centrmeros (o
constricciones primarias) se vuelven claramente visibles, debido a que se le
han asociados placas proteicas a ambos lados: el cinetocoro. En el
citoplasma el retculo endoplasmtico y el complejo de Golgi se fragmentan
en vesculas, se desorganiza el citoesqueleto por lo que la clula pierde su
forma original y se hace esfrica.

Metafase
La metafase sigue a la profase. Los cromosomas (que a este punto
consisten en dos cromtidas mantenidas juntas por el centrmero) alcanzan
su mxima condensacin y migran al ecuador de la clula donde las fibras
del huso se "pegan" a las fibras del cinetocoro.
Anafase
La anafase comienza con la separacin de los centrmeros y el arrastre de
las cromtidas (los llamamos cromosomas luego de la separacin de los
centrmeros) a los polos opuestos.

Telofase
En la telofase los cromosomas llegan a los polos de sus respectivos husos, la
membrana nuclear se reconstituye, los cromosomas se desenrollan y pasan
a formar la cromatina y el nucleolo, que desapareci en la profase se vuelve
a constituir. Donde antes haba una clula ahora existen dos pequeas con
exactamente la misma informacin gentica y nmero cromosmico. Estas

clulas pueden luego diferenciarse en diferentes formas durante el

desarrollo.

Citocinesis
La citocinesis es el proceso de separacin de las clulas formadas. En tanto
la mitosis es la divisin del ncleo en la citocinesis ocurre la divisin y la
relocalizacin de los plstidos, Golgi y citoplasma en cada nueva clula. Se
reestablece el citoesqueleto.
Difiere en las clulas animales y vegetales. En las primeras, la membrana
comienza a constreirse alrededor de la circunferencia de la clula,
formndose un anillo contrctil de miosina y actina.
En las clulas vegetales una serie de vesculas producidas por los
dictiosomas divide al citoplasma en la lnea media formando una placa
celular que crece en forma centrfuga y se fusiona a la membrana de la
clula madre dividiendo la clula en dos.

8. Esquematice y describa las diferentes fases de la meiosis de una

clula animal. Considere que la clula tiene tres pares de
cromosomas: dos metacntricos y un acrocntrico.

La meiosis
Muchas de las estructuras y de los eventos que ocurren durante la meiosis,
se comparten con el proceso de mitosis. Sin embargo, la divisin celular
meitica difiere de la mittica en un aspecto importante: luego de la
duplicacin del ADN (comn en ambos procesos), la clula experimenta dos
divisiones nucleares reduccionales conocidas como meiosis I y meiosis II.

La
palabra
meiosis
proviene
de
una
palabra
griega
que
significa disminuir y hace alusin a que en este proceso se reduce el
nmero de cromosomas a la mitad. Cada clula hija recibe un solo
miembro de cada par de cromosomas homlogos. Por si no lo recuerdas,
loscromosomas homlogos, son los cromosomas que contienen los
mismos genes y uno proviene del padre (paterno) y otro proviene de la
madre (materno). Por ejemplo, cada clula diploide de nuestro organismo
contiene 23 pares distintos de cromosomas (un juego materno y otro
paterno); y la divisin meitica producir clulas hijas haploides con solo 23
cromosomas. No te preocupes si no queda totalmente claro este concepto,
vers que a lo largo de la siguiente explicacin detallada y completa, lo
comprenders.
En que organismos y/o tipos celulares ocurre?
Es importante destacar que, en organismos multicelulares, la meiosis se
da solo en las clulas germinales, o sea, las clulas que darn origen a los
gametos (vulos o espermatozoides). Este proceso es llamado de forma
general gametognesis; y especficamente ovognesis o espermatognesis,
segn si da origen a los vulos o los espermatozoides, respectivamente.
Por supuesto, la meiosis tambin ocurre en muchos otros organismos,
algunos de los cuales son unicelulares, como por ejemplo en los hongos, los
protistas como las algas unicelularesChlamydomonas o incluso tambin en
las plantas como los helechos.
Las fases
Las fases de la meiosis reciben los mismos nombres que las fases
equivalentes de la mitosis, seguida de un I o un II, para distinguir las dos
divisiones.
Analicemos en detalle estas etapas:
Meiosis
I
Esta primera etapa, al igual que la mitosis, se inicia luego de la duplicacin
de los cromosomas que se da en la fase S del ciclo celular.
Profase
I:
Esta es la etapa ms compleja del proceso y se divide, a su vez, en 5
subetapas que mencionaremos junto con los eventos ms importantes de
cada
una:
-Leptoteno:
Los
cromosomas
se
comienzan
a
condensar.
-Zigoteno: Los cromosomas homlogos comienzan a acercarse hasta

quedar unidos en toda su longitud (sinapsis) y el complejo resultante se

conoce como bivalente o ttrada, dado que est formado por los cuatro
cromosomas homlogos (paterno y materno) apareados, asocindose as las
4 cromtidas homlogas. Producto de la sinapsis, se forma el complejo
sinaptonmico.

Esquema que representa el entrecruzamiento cromosmico.

-Paquiteno: Una vez formado el complejo bivalente o ttradas, se produce
el deentrecruzamiento cromosmico (crossing-over) en el cual las
cromtidas homlogas no hermanas intercambian material
gentico. En el siguiente esquema se representa el entrecruzamiento
cromosmico, suponiendo una clula con dos pares distintos de
cromosomas homlogos.
- Diploteno: Los cromosomas continan condensados y es posible observar
al microscopio los lugares del cromosoma donde se ha producido la
recombinacin, llamados quiasmas.
- Diacinesis: Esta etapa apenas se distingue de la subetapa anterior, sin
embargo se produce la ruptura de la membrana nuclear.
Metafase
I:
En esta etapa el huso cromtico aparece totalmente desarrollado y los
cromosomas se sitan en el plano ecuatorial, unidos por sus centromeros a
los filamentos del huso.
Anafase
I:
Durante esta etapa, cada par de cromosomas homlogos se dirige a un
polo.
Telofase
I:
Cada clula hija ahora tiene la mitad del nmero de cromosomas, pero cada
cromosoma consiste en un par de cromtidas. Los microtbulos que
componen la red del huso mittico desaparecen, y una membrana nuclear
nueva rodea cada sistema haploide (clulas que contienen solo un ejemplar
de cada tipo de cromosoma). Adems, los cromosomas se descondensan
nuevamente.
Seguido a esto, puede o no ocurrir citocinesis en esta etapa, o bien, ocurrir
recin al final de Meiosis II.

Veamos en el siguiente esquema todas las etapas de la meiosis I que hemos

mencionado:

Esquema que representa las distintas fases de la Meiosis I.

Meiosis
II
La meiosis II es similar a la mitosis, sin embargo, las cromtidas de cada
cromosoma ya no son idnticas debido a la recombinacin producida en la
etapa I.
Profase
II:
Desaparece la envoltura nuclear y el nuclolo, se forma el huso y los
cromosomas comienzan a condensarse y son visibles nuevamente al
microscopio.
Metafase
II:
Las fibras del huso se unen a los cinetocros de los cromosomas. stos
ltimos se alinean a lo largo del plano ecuatorial de la clula.
Te preguntars cmo es posible diferenciar al microscopio metafase I y la II
y si bien no es simple, es evidente; en la metafase I las cromatidas se
disponen en haces de cuatro (ttrada) y en la metafase II lo hacen en
grupos de dos (como en la metafase mittica).
Anafase
II:
Las cromtidas se separan en sus centrmeros, y un juego se desplaza
hacia cada polo.
Telofase
II:
En esta etapa ya hay un miembro de cada par homologo en cada polo. Cada
uno es un cromosoma no duplicado. Se reensamblan las envolturas
nucleares, desaparece el huso acromtico, y los cromosomas se alargan en
forma gradual perdiendo su estado condensado.
Luego de la Meiosis II ocurre la citocinesis, tal y como lo hemos detallado
en
la
seccin
anterior
divisin
celular
i.
Veamos en el siguiente esquema todas las etapas de la meiosis II que
hemos mencionado:

Esquema que representa las distintas fases de la Meiosis II.