Reacciones adversas

relacionadas con excipientes:

breve revisin y caso clnico

Q.F. LVARO FUENTES MARINGEL

COORDINACIN CLNICA
SERVICIO DE FARMACIA

CLINICA DAVILA

DEFINICIN DE EXCIPIENTES
El trmino excipiente se deriva del latn excipere, que significa a
excepcin de o lo que acompaa a.

EMA
Componentes de la forma farmacutica que se toma por o se administra a
la paciente, distinta de la sustancia activa.

FDA USP/NF <1078>

Sustancias distintas al principio activo que han sido evaluadas
apropiadamente en cuanto a la seguridad y que se incluyen en un
sistema de administracin de frmacos.

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DEFINICIN DE EXCIPIENTES
DS 3/2010
Cualquier materia prima utilizada en la manufactura de los productos a
que se refiere el presente reglamento, que no sea un principio activo.

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FUNCIONES
- Durante la fabricacin ayudan a la transformacin de la droga en
un sistema de administracin del principio activo.
- Proteger, apoyar o mejorar la estabilidad, biodisponibilidad y
aceptabilidad del paciente
- Colaborar en la identificacin de productos.
- Mejorar cualquier otro atributo de la seguridad, la eficacia o la
entrega de la droga durante el almacenamiento o el uso.

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FUNCIONES
En general:

Son esenciales para su fabricacin, la estabilidad y la funcin de

los medicamentos.
Pueden ser de origen natural, sinttico o semisinttico.
Idealmente, deben ser inertes, sin embargo, varios reportes de
reacciones adversas han sugerido lo contrario.

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REQUISITOS ESENCIALES:

La seguridad: requisito ms importante y el ms estudiado cuando se trata de

frmacos.
Se ha dedicado menos atencin a la seguridad de los excipientes: su inercia e
inocuidad se dan por sentados.
La evolucin continua de la tecnologa farmacutica, con el creciente uso de
nuevos materiales 'hechos a medida', sugiere una nueva mirada sobre la llamada
inactividad farmacolgica y toxicolgica de estos componentes farmacuticos.

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INTERACCIONES EXCIPIENTE PRINCIPIO ACTIVO

Los excipientes constituyen el volumen mayor de la forma farmacutica
en las formulaciones enterales o parenterales habituales.
A menudo contienen grupos funcionales reactivos que pueden dar lugar a
transformaciones qumicas y fsicas.
Las interacciones ocurren con ms frecuencia entre excipiente y el
principio activo que entre el excipiente y el excipiente.
Pueden ser de dos tipos. Fsicas y qumicas.

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INTERACCIONES EXCIPIENTE PRINCIPIO ACTIVO

Fsica: puede modificar la velocidad de disolucin o la uniformidad de la
dosificacin de una formulacin slida, lo que aumenta la superficie activa
y, por consiguiente la humectabilidad y la velocidad de disolucin. El
efecto contrario puede encontrarse cuando las fuerzas de atraccin son
fuertes, en cuyo caso el frmaco se libera con dificultad y la asimilacin
se ve comprometida.
El tipo de interaccin qumica, por otro lado, puede conducir a la
degradacin del frmaco y/o la formacin de las denominadas impurezas
de degradacin.

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EXCIPIENTES: TOXICIDAD

Efectos txicos comunes a toda la poblacin .

Efectos txicos encontrados slo en poblaciones especficas.

En la primera categora entran todos los efectos adversos propios de

sustancias qumicas, naturales o sintticas, cuando se supera una cierta
dosis.
La segunda categora, sin embargo, tiene que ver con fenmenos que a
menudo son independientes, o marginalmente dependientes de la dosis:
Eventos relacionados con las caractersticas especficas de los sujetos,
como patologas genticas (enfermedades metablicas, entre ellas la
fenilcetonuria y la intolerancia a la lactosa) o predisposicin gentica
(diabetes y/o patologas alrgicas) .

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EXCIPIENTES: REACCIONES ADVERSAS

En general, cualquier excipiente, puede tener efectos adversos si se

toma en una dosis suficientemente alta: Dosis sola facit ut venenum no
sit (cada sustancia es un veneno, en la dosis correcta).
Los efectos adversos debidos a los excipientes son poco frecuentes y
leves, ya que los excipientes se seleccionan por lo general debido a su
baja toxicidad.
Sus efectos adversos pueden ser imputable a la toxicidad directa, a la
inmunotoxicidad, la alergia o la intolerancia.

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EXCIPIENTES: REACCIONES ADVERSAS - EJEMPLOS

ANTIOXIDANTES.
Con funciones fenlicas: BHA, BHT. Gran potencia biolgica, uso en
cantidades traza; han sido relacionados con Ca y lesin heptica
respectivamente en animales. Presentes generalmente en medicamentos
orales.
Sulfitos: de Na y K, metabisulfitos. Relacionados con hipersensibilidad
relativa en pacientes con asma; las reacciones de hipersensibilidad se
caracterizan por broncoconstriction , prurito, urticaria, dolor en el pecho,
angioedema, shock. Ms frecuentes en alimentos que en medicamentos,
en donde se utilizan principalmente en inyectables.

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EXCIPIENTES: REACCIONES ADVERSAS - EJEMPLOS

ORGANOMERCURIALES.

No son inertes desde el punto de vista biolgico, ya que inhiben el

crecimiento de microorganismos.
Timerosal: se incluye como un antibacteriano en lquidos para la
conservacin y desinfeccin de lentes de contacto y vacunas. Son
frecuentes las reacciones de hipersensibilidad.
Se ha observado que los pacientes sometidos a terapia oftlmica con
productos

que

contienen

timerosal

mostraron

aumentos

en

concentraciones de mercurio en la sangre y el tejido epitelial y crnea.

las

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EXCIPIENTES: REACCIONES ADVERSAS - EJEMPLOS

ALCOHOLES.
Disolventes y conservantes: etilenglicoles.
Toxicidad

inversamente

proporcional

al

largo

de

la

cadena

hidrocarbonada y del peso molecular: mientras ms grandes, menos se

absorben en el intestino. Por va sistmica, pueden causar acidosis
metablica, falla renal y trastornos electrolticos (acumulacin).
Estn

incluidos

en

numerosas

formas

farmacuticas,

poseen

recomendaciones de ingesta diaria/peso corporal.

Etilenglicol y RAM mortales: 1930 elixir de sulfanilamida. Nigeria y la India
(1990), en Bangladesh (1992) y Hait (1996) al estar contaminando otro
solvente (glicerina).

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RAM EXCIPIENTES: RESUMEN

La calidad, la eficacia y la seguridad de los principios activos, es una
necesidad, pero slo recientemente ha surgido la necesidad de examinar
estos aspectos de excipientes.
Una quinta parte de ellos estn presentes en farmacopea, en donde se
enumeran los requisitos de calidad farmacutica, pero no las cuestiones
concernientes a la seguridad.
Subestimacin: una consecuencia de que los primeros excipientes se
tomaron de la industria de los alimentos (seguros per se), o bien porque
se utilizan en productos farmacuticos que estn en uso teraputico hace
mucho tiempo.
Solucin: considerarlos como imputables en todo anlisis de sospecha de
RAM.

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CASO CLNICO

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Paciente masculino, escolar previamente sano que inicia el 8 de agosto

cuadro respiratorio alto con fiebre alta y cefalea intermitente. se maneja
sintomatico.
Edad:10 a 9 m. Peso: 55 kg. Talla: 146 cm.
El 12/8/12 reingresa a por el SU por aparicin aguda de compromiso cuanti y
cualitativo de conciencia, con desorientacin y agitacin psicomotora. No
hubo eventos sugerentes de episodio ictal, ni exposicin reciente a txicos.
Para manejo y estudio se traslad a la UCI peditrica, en donde lleg afebril,
sudoroso, agitado, desorientado, piel con lesiones maculopapulares
inespecificas, pupilas dilatadas con escasa reactividad a la luz (recibi
benzodiacepinas en SU).

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Se plantearon entonces los siguientes diagnsticos:

Encefalitis viral, sndrome convulsivo, enfermedad desmielinizante,
sinusitis maxilar.
Posteriormente se le conect a ventilador mecnico para proteccin de su
va area y se inici terapia con vasoactivos y furosemida debido al
compromiso hemodinmico, adems de iniciar terapia animicrobiana
emprica para el manejo de la meningoencefalitis, que incluy cefotaxima,
aciclovir,

clindamicina.

Junto

con

esto,

debi

iniciarse

terapia

anticonvulsivante con fenobarbital, cido valprico y lorazepam, ya que las

convulsiones eran inmanejables; el paciente, en lo neurolgico fue
empeorando, por lo que se decidi aumentar las dosis del fenobarbital
endovenoso, y asociarlo a pulsos de lorazepam, hasta estallidosupresin de las ondas el EEG.

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Sigui su evolucin con falla renal, a la que se sum hipernatremia

alrededor del 15/8/12, que se interpret como secundaria a los
nefrotxicos, junto con una acidosis metablica que hacia el 20/8/12 se
asoci a un anin-gap elevado.
Muestra del : 13-8-12
pH
7.344*
pO2 [mm/Hg] 92.4
SAT O2 [%]
97.0
pCO2[mm/Hg
42.4
]
HCO3 [m
22.6
mol/L]

13-8-12 15-8-12 15-8-12 16-8-12 16-8-12 17-8-12 18-8-12 19-8-12 20-8-12 21-8-12 22-8-12 23-8-12 24-8-12 26-8-12 28-8-12 29-8-12
7.504* 7.402 7.344* 7.387 7.368* 7.397 7.394 7.427 7.411 7.313* 7.496* 7.448* 7.472* 7.374* 7.351* 7.331*
133.0*
90.1
92.2 109.7* 82.4
94.8 73.5* 100.2* 68.4* 59.0* 63.1*
88.1 102.9* 86.4 106.2* 90.1
98.8
97.2
97.1
98.0
96.5
97.4 96.4*
97.6 93.8* 85.0*
95.9
97.1
97.9
96.9
97.7
96.9
22.8*

30.4*

33.6*

34.7*

36.4

37.7

39.1*

42.1

39.1

52.5*

35.8

39.7

34.0*

37.6

36.4

42.2

17.5*

18.5*

17.9*

20.4*

20.5*

22.7

23.3*

27.1

24.3

26.0

27.0

26.8

24.3

21.5

19.7*

21.8

23.9

18.2*

19.4*

18.9*

21.5*

21.6*

23.8

24.5

28.4

25.5

27.6

28.1

28.0

25.4

22.6*

20.8*

23.1

-3.0
138.2
3.09*
106.2

-4.4*
138.4
3.19*
107.0

-5.4*
-6.8* -4.1* -4.3*
-1.9
-1.4
2.5
-0.2
-0.7
3.5*
2.6
151.6* 152.0* 151.0* 150.7* 149.6* 147.0* 145.6* 149.0* 148.9* 153.6* 160.0*
3.88
4.71
3.54
4.04 3.40* 2.86* 3.30* 3.16*
4.05
2.4*
4.2
119.8* 120.7* 116.0* 115.6* 112.7* 110.5* 106.5 109.8* 107.0 111.3* 117*

0.8
156*
3.7
116*

-3.4* -5.3* -3.9*

144.9 143.3 141.5
4.30 3.47*
3.97
110.3* 110.7* 108.7*

2.9*

2.4*

2.5*

2.2*

2.8*

2.9*

2.7*

2.9*

2.9*

2.6*

3.0*

3.2*

2.8*

2,9

3.2*

AG CORR

12

18

17

18

18

17

17

16

15

18

18

18

19

18

15

DELTA/DELT
A

-2

-2

-1

-1

-2

CO2 T [m
mol/L]
EB [m mol/L]
Na [meq/L]
K [meq/L]
Cl [meq/L]
ALBUMINA[g/
dL]

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Muestra del :

13-8-12

16-8-12

20-8-12

LACTICO
ART[mg/dL]

5.6

18.1*

24.0*

Muestra del :

12-8-12

12-8-12

13-8-12 13-8-12 14-8-12 14-8-12 15-8-12 15-8-12 16-8-12 17-8-12 18-8-12 19-8-12 20-8-12

0.4*

1.8*

CREAp [mg/dL]

0.4*

BUN [mg/dL]
Muestra del :
CREAp [mg/dL]
BUN [mg/dL]

6.0*
20-8-12

21-8-12

22.3*

1.8*

25.6*

2.7*

17.4*

2.7*

47.5*

3.2*

19.6*

0.8
27.6*

19.1*

8.2

3.2*

2.7*

2.1*

1.5*

18.1*

16.8*

18.6*

32.0*

0.6*
33.9*

24.4*

22-8-12 23-8-12 24-8-12 28-8-12 29-8-12

0.7
28.1*

20-8-12 21-8-12 22-8-12 22-8-12 24-8-12

22.9*

22.9*

20.9*

0.6

0.5

12.9

13.2

Inicialmente se reporta al Servicio de Farmacia una hipernatremia que

probablemente era de causa iatrognica y se solicita el anlisis de la
farmacoterapia.
Se realiza seguimiento, y se analizan uno a uno los frmacos que recibi
el paciente; se chequearon adems las interacciones frmaco-frmaco.

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Como sospechosos de la falla renal se poda imputar a cualquiera de los frmacos

nefrotxicos o a la interaccin entre stos, pero las anomalas metablicas no eran
explicables por ninguno de ellos.
Se analizaron posteriormente las dosis de cada uno de los frmacos y se
obtuvieron los siguientes hallazgos:
Impresion que en 8 das se haban administrado 110 ampollas de fenobarbital,
por lo que se analiz y revis en la evidencia existente si esta molcula o la
sobredosis de sta poda estar relacionada con el cuadro metablico del paciente.

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MEDIDAS
- Se inform a la tratancia.
- Se cambi el esquema anticonvulsivante
- Se dializ al paciente.
Muestra del :
20-8-12 21-8-12 22-8-12 23-8-12 24-8-12 26-8-12 28-8-12
pH
7.411 7.313*
7.496* 7.448* 7.472* 7.374* 7.351*
pO2 [mm/Hg]
68.4*
59.0*
63.1*
88.1 102.9*
86.4 106.2*
SAT O2 [%]
93.8*
85.0*
95.9
97.1
97.9
96.9
97.7
pCO2[mm/Hg]
39.1
52.5*
35.8
39.7
34.0*
37.6
36.4
HCO3 [m
24.3
26.0
27.0
26.8
24.3
21.5
19.7*
mol/L]
CO2 T [m
25.5
27.6
28.1
28.0
25.4
22.6*
20.8*
mol/L]
EB [m mol/L]
-0.2
-0.7
3.5*
2.6
0.8
-3.4*
-5.3*
Na [meq/L]
149.0* 148.9*
153.6* 160.0*
156*
144.9
143.3
K [meq/L]
3.16*
4.05
2.4*
4.2
3.7
4.30
3.47*
Cl [meq/L]
109.8*
107.0
111.3*
117*
116*
110.3* 110.7*
ALBUMINA[g/d
2.6*
3.0*
3.2*
2.8*
2,9
3.2*
L]
18
18
18
19
18
15
AG CORR
6
7
8
9
6
-2
DELTA/DELTA

29-8-12
7.331*
90.1
96.9
42.2

30-8-12 31-8-12 1-9-12

7.329* 7.397 7.375*
70.8*
87.6
90.4
93.7*
97.0
97.0
47.9*
45.2*
44.2

21.8

24.6

27.2

25.3

23.1

26.1

28.6

26.6

-3.9*
141.5
3.97
108.7*

-1.5
141.4
4.16
105.0

2.1
146*
4.1
106

-0.1
140
3.6

3.6*
14
4

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El propilenglicol es un diluyente que se encuentra en mucho y medicamentos

orales y endovenosos, como la fenitona, diazepam y lorazepam; propilenglicol se
elimina del cuerpo por oxidacin a travs de la alcohol deshidrogenasa para
formar cido lctico. En condiciones normales, el cuerpo puede entonces convertir
el lactato a piruvato y metabolizar el piruvato a travs del ciclo de Krebs.
Varios informes han descrito que la acidosis lctica ocurre durante la infusin
prolongada de medicamentos este diluyente.
En condiciones normales, se convierte rpidamente en cido lctico, que se
elimina por el hgado. Se estim que el paciente recibi aproximadamente 149 g
en 8 das. En una serie de la dosis total PG resulta en toxicidad fue entre 444 g a
970 g durante 5 a 7 das, mientras que otro inform de una dosis diaria media de
1,2 g / da.

Pharmacotherapy. 2010 February ; 30(2): 219

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EJEMPLOS ESPECFICOS: FRMACOS INYECTABLES

QUE CONTIENEN PROPILENGLICOL
Cantidad por
contenedor
(mL)

Cant en
masa
(g)

2,072

Fenobarbital Sdico 200 mg / 1 mL

0,8

0,8288

Clonixinato de Lisina 100 mg / 2 mL

1,04

1,07744

Diazepam 10 mg / 2 mL

1,13

1,17068

Fitomenadiona 10 mg / 1 mL

0,2

0,2072

Lorazepam 4 mg / 2 mL

0,36

0,37296

Nitroglicerina 50 mg / 10 mL

0,3

0,3108

MEDICAMENTO
Fenitoina sdica 250 mg / 5 mL

Otros: co-trimoxazol (Bactrimel y Septrin)

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CONCLUSIONES

La seguridad de un medicamento tambin puede verse afectada por la

toxicidad intrnseca de los mismos excipientes. Afortunadamente, esto
no suele suceder porque, por definicin, los excipientes suelen ser
elegidos de entre las materias que destacan por estar muy de la inercia.

La toxicidad intrnseca del excipiente pueden verse exacerbadas por la

condicin clnica del paciente en que se utilice un frmaco que lo
contengan.

La masa de los trabajos publicados sobre la seguridad de excipientes

est continuamente en aumento; podemos contribuir a la generacin de
evidencia respecto de este aspecto, teniendo en cuenta que frente a una
RAM

infrecuente

tambin

puede

estar

componente de las formas farmacuticas.

involucrado

este

otro

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MUCHAS GRACIAS