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ACTUALIZACIN

Enfermedad de
Alzheimer.
Concepto.
Etiopatogenia.
Manifestaciones
clnicas. Criterios de
sospecha. Formas de
presentacin.
Historia natural.
Diagnstico
diferencial
M. S. Barquero Jimnez y M. A. Payno Vargas
Servicio de Neurologa. Hospital Clnico San Carlos. Madrid.

Introduccin
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa ms frecuente
de demencia. Definimos la demencia, segn los criterios del
DSM-IV, como un sndrome clnico que implica deterioro
intelectual respecto a un nivel previo, generalmente crnico
como sucede en esta enfermedad, pero no necesariamente
irreversible ni progresivo, como sera el caso en otras etiologas. Este deterioro intelectual conlleva una afectacin de las
capacidades funcionales del sujeto, suficiente para interferir
sus actividades sociolaborales normales1.
Esta definicin se recomienda en funcin de la evidencia
cientfica; en un extenso metaanlisis sobre la validez de los
criterios de diagnstico clnico, realizado en el ao 2001 por el
comit de estndares de calidad de la Academia Americana de
Neurologa2, se aconseja utilizar los criterios DSM-IV para el
diagnstico de demencia (tabla 1)3 y los criterios NINCDSADRDA para el diagnstico especfico de EA (tabla 2)4.
En la EA el sndrome clnico tpico es una demencia con
un perfil de afectacin cognitiva cortical. Este perfil cortical
4928

Medicine. 2007;9(77):4928-4935

PUNTOS CLAVE
Introduccin. La enfermedad de Alzheimer es la
forma ms frecuente de demencia. Clnicamente
se reconoce por la aparicin de dicha demencia
con dficits relacionados con afectacin de reas
corticales cerebrales, amnesia, afasia, apraxia y
agnosia, aunque la certeza diagnstica slo se
puede confirmar histopatolgicamente.
Etiopatogenia. Se han identificado tres genes
cuya afectacin condiciona la presencia de
enfermedad de Alzheimer de forma familiar
autosmica dominante de inicio temprano. De
ellos, el ms frecuente es el de la presenilina 1 en
el cromosoma 14; son minora el de la presenilina
2 del cromosoma 1 y el de la protena precursora
de amiloide en el cromosoma 21. El factor de
riesgo gentico ms constante en estudios
poblacionales es el gen de la apoprotena E en el
cromosoma 19, cuyo alelo -4 aumenta el riesgo
de padecer la enfermedad fundamentalmente en
edades avanzadas. En cualquier caso, el factor de
riesgo ms relevante en epidemiologa para la
enfermedad de Alzheimer es la edad. La
educacin y la actividad mantenida parecen ser
protectoras.
Aspectos clnicos (tcnicas diagnsticas). En la
enfermedad de Alzheimer el sntoma ms
constante es la alteracin de la memoria, sobre
todo la memoria a corto plazo. En el curso de la
evolucin de la enfermedad de Alzhemier
aparecen sntomas cognitivos y tambin anmicos
y psicticos de forma ms inconstante. Para
determinar la existencia de algn trastorno
cognitivo sugerente de enfermedad
neurodegenerativa es necesario practicar una
evaluacin neuropsicolgica fiable. No existen
todava marcadores biolgicos inequvocos de la
enfermedad de Alzheimer. Ninguna exploracin
complementaria puede actualmente por s sola
definir el diagnstico.
Deterioro cognitivo ligero. El diagnstico de
deterioro cognitivo ligero indica la existencia de
un deterioro que puede corresponderse con las
fases iniciales de una demencia. Es necesario
prestar atencin a estos pacientes que estn en
riesgo de sufrir una demencia prximamente.

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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. CONCEPTO. ETIOPATOGENIA. MANIFESTACIONES CLNICAS. CRITERIOS DE SOSPECHA.

FORMAS DE PRESENTACIN. HISTORIA NATURAL. DIAGNSTICO DIFERENCIAL
TABLA 1

TABLA 2

Criterios diagnsticos de demencia DSM-IV

Criterios NINCDS-ADRDA para el diagnstico de la enfermedad de

Alzheimer

1. Deterioro de memoria como sntoma ms precoz y prominente

Alteracin de la capacidad de registrar, almacenar y recuperar informacin
nueva
Prdida de contenidos mnsicos relativos a la familia o al pasado.
2. Presencia de al menos una de las siguientes:
Afasia
Apraxia
Agnosia
Alteracin de la funcin ejecutiva (capacidad para el pensamiento abstracto y
para planificar, iniciar, secuenciar, monitorizar y detener un comportamiento
complejo)
Los tems de los criterios 1 y 2 han de ser suficientemente graves como para
provocar un deterioro significativo de la actividad social o laboral
3. Estos tems representan un dficit respecto de un nivel previo
4. Los dficits no ocurren nicamente en el curso de un delirio

Criterios para el diagnstico clnico de enfermedad de Alzheimer probable:

Demencia, diagnosticada mediante examen clnico y documentada con
el Miniexamen Mental de Folstein, la escala de demencia de Blessed u otras
similares, y confirmada con tests neuropsicolgicos
Deficiencias en dos o ms reas cognitivas
Empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas
No alteracin del nivel de conciencia
Comienzo entre los 40 y los 90 aos, con mayor frecuencia despus de los 65
Ausencia de alteraciones sistmicas u otras enfermedades cerebrales que pudieran
producir el deterioro progresivo observado de la memoria y de las otras funciones
cognitivas
Apoyan el diagnstico de enfermedad de Alzheimer probable:
Deterioro progresivo de alguna funcin cognitiva especfica (afasia, apraxia
y agnosia)
Alteraciones conductuales y en la realizacin de las actividades diarias habituales

se define por la presencia de afasia, apraxia y agnosia. En este

patrn cortical el defecto de memoria afecta la codificacin y
consolidacin de informacin, con la memoria de procedimientos mejor preservada. Existe un patrn temporal en la
prdida del recuerdo (peor lo ms reciente); el dficit visuoespacial y de clculo es ms temprano, y es frecuente la anosognosia. El perfil de las demencias frontosubcorticales tpicamente se caracteriza por el hecho de no presentar como
elementos primordiales la afasia-apraxia-agnosia, con una
correcta codificacin y almacenamiento de informacin en
los procesos mnsicos, aunque con dficit para evocar la informacin, con enlentecimiento en el procesamiento de la
informacin con dficits notables y constantes en tareas ejecutivas (poca flexibilidad cognitiva, secuencias), y mayor
trastorno del humor (depresin, ansiedad). Esta distincin se
esquematiza en la tabla 3.
El diagnstico de certeza de la EA se obtiene por la confirmacin en el estudio histolgico del parnquima cerebral
de unas lesiones caractersticas de distribucin hipocmpica
y neocortical de tipo ovillos neurofibrilares y placas neurticas, que aparecen en una cuanta suficiente como para poder
cumplir los criterios anatomopatolgicos ya definidos en la
literatura5.
Dentro del grupo definido histolgicamente como EA
nos podemos encontrar diferentes formas de presentacin
clnica, siendo las ms frecuentes las formas de inicio tardo
(mayor de 65 aos), tanto espordicas como con agregacin
familiar, que constituyen ms del 95% de los casos que vemos en la clnica, y las formas de inicio presenil (menor de
65 aos), tambin con agregacin familiar o espordicas.

Antecedentes familiares de trastorno similar, especialmente si obtuvo confirmacin

anatomopatolgica y

Pruebas complementarias:
lquido cefalorraqudeo normal, en las determinaciones estndar
EEG normal o con alteraciones inespecficas
Atrofia cerebral en TAC, objetivndose progresin de la misma en observacin
seriada
Aspectos clnicos compatibles con el diagnstico de enfermedad de Alzheimer
probable, tras excluir otras causas de demencia:
Mesetas en la progresin de la enfermedad
Sntomas asociados de depresin, insomnio, incontinencia, ideas delirantes,
ilusiones, alucinaciones, accesos emocionales, fsicos o verbales, alteraciones
de la conducta sexual, prdida de peso
Otras alteraciones neurolgicas en algunos pacientes, especialmente en los que
se hallan en fase avanzada, como hipertona, mioclonas o alteracin de la marcha
Convulsiones en fase avanzada de la enfermedad
TAC cerebral normal para la edad del paciente
Aspectos que convierten el diagnstico de enfermedad de Alzheimer probable
en incierta o improbable:
Instauracin brusca o muy rpida
Manifestaciones neurolgicas focales como hemiparesia, alteracin de la
sensibilidad o de los campos visuales o incoordinacin en fases tempranas de la
evolucin
Convulsiones o alteraciones de la marcha al inicio o en fases muy iniciales de la
enfermedad
Diagnstico clnico de enfermedad de Alzheimer posible:
Demencia con ausencia de otras alteraciones sistmicas, psiquitricas y
neurolgicas que puedan causar esa demencia, pero con una instauracin,
manifestaciones o patrn evolutivo que difieren de lo expuesto para el diagnstico de
enfermedad de Alzheimer probable
Presencia de una segunda alteracin, cerebral o sistmica, que podra producir
demencia pero que no es considerada por el clnico como la causa de sta
En investigacin, cuando se produce deterioro gradual e intenso de una nica
funcin cognitiva, en ausencia de otra causa identificable
Criterios para el diagnstico de enfermedad de Alzheimer definitiva:
Criterios clnicos de enfermedad de Alzheimer probable
Comprobacin histopatolgica, obtenida a travs de biopsia o autopsia
EEG: electroencefalograma; TAC: tomografa axial computarizada.

Etiopatogenia
La EA sigue siendo hoy en da una enfermedad de etiologa
desconocida, en la que se han propuesto mltiples teoras,
siendo la ms aceptada la existencia de un factor gentico que
condiciona (y en algunos casos excepcionales causa) la enfermedad sobre la que actan factores medioambientales,
todava no muy bien definidos en la actualidad. A efectos
prcticos analizaremos estos factores etiopatognicos como
factores de riesgo.

Factores de riesgo no modificables

Factor de riesgo gentico
La EA se considera hoy una enfermedad genticamente
compleja. Los genes aqu mencionados explican solamente
una proporcin pequea de casos de EA con agrupacin familiar. Quedan un grupo importante de sujetos con EA de
inicio tardo, que son los casos clnicos ms frecuentes, sin
una clara justificacin gentica como factor causal.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VIII)

TABLA 3

Diferencias clnicas entre demencias corticales y subcorticales

Demencias corticales

Demencias subcorticales

Memoria

Dificultad para consolidar informacin.

Alteracin del recuerdo

Lenguaje

Afasia temprana

Habitualmente ausencia de afasia al inicio

Funciones visuoespaciales

Alteradas

Alteradas

Memoria de procedimientos menos afecta

Clculo

Alterado desde el inicio

Preservado hasta el final

Funciones frontales

Inicialmente bien preservadas

Alteradas desde el inicio

Velocidad de procesamiento cognitivo

Normal hasta el final

Disminuida desde el comienzo

Personalidad y nimo

Normal/ indiferente

Alterados

Presencia de movimientos anormales

Ausentes al inicio. En fases avanzadas mioclonas y signos extrapiramidales

Con frecuencia presentes (parkinsonismo, corea, etc.)

Genes causales de formas familiares. Se han identificado

tres genes que generan formas familiares de tipo autosmico
dominante de inicio presenil: gen de la presenilina 1, situado
en el cromosoma 14 y mutado en la mayora de los casos en
esta condicin familiar precoz autonmica dominante; gen de
la presenilina 2 situado en el cromosoma 1 y gen de la protena precursora del amiloide situado en el cromosoma 216,7. El
mecanismo por el que mutaciones en estos tres genes producen la enfermedad es que generan un aumento de -amiloide
(componente principal de las placas seniles visibles en la histologa), actuando las presenilinas a nivel del complejo de las secretasas que procesan la protena precursora del amiloide8.
Genes que confieren riesgo. Otro factor gentico de riesgo de la enfermedad, que es el que se ha mostrado ms constante en estudios poblacionales, aunque no es necesario ni
causal, es el gen de la apolipoprotena E, localizado en el cromosoma 199. El riesgo depende de la ausencia o presencia de
un alelo -4 (riesgo 4 veces mayor), o de los dos (riesgo 6 a 8
veces mayor). Cuando existe este alelo aumenta la carga de
amiloide en las lesiones cerebrales y anticipa la edad de inicio de los sntomas.
En diversas poblaciones seleccionadas se han descrito
otros genes o locus de riesgo adicionales, pero no aparecen de
forma tan generalizada como el de la ApoE en distintas poblaciones, por lo que no alcanzan relevancia suficiente como
para ser considerados marcadores de riesgo definitivos.
Agregacin familiar. El gran factor de riesgo epidemiolgico es la presencia de un familiar afecto de la enfermedad. Independientemente de las citadas formas familiares relacionadas con un gen de presentacin autosmica dominante,
aproximadamente el 40% de los pacientes presentan historia
familiar de demencia, de incluso hasta un 50% en los rangos
de poblacin muy anciana (mayor de 85 aos)10. Otro factor
de riesgo familiar es el de las madres que tienen un hijo con
sndrome de Down: se ha descrito mayor incidencia de hijos
con sndrome de Down en mujeres que acaban padeciendo
una EA, lo que podra sugerir un componente de herencia
materna en la enfermedad por factores no bien determinados.
Edad y sexo
El factor de riesgo biolgico no gentico ms importante
para la EA es la edad. Aunque no es una enfermedad del an4930

Medicine. 2007;9(77):4928-4935

ciano s se relaciona directamente con el envejecimiento, de

modo que el riesgo de padecerla se duplica cada 5 aos por
encima de los 65, siendo su prevalencia cercana al 40% en el
grupo de edad de ms de 85 aos. Con respecto al sexo, su
incidencia es algo mayor en mujeres11.

Factores de riesgo modificables

Factores de riesgo cardiovascular
Entre los factores de riesgo modificables estn en primer lugar los comunes a la enfermedad cerebrovascular: hipercolesterolemia, hipertensin arterial en la edad media de la
vida, diabetes mellitus, tabaquismo, sndrome metablico,
hiperhomocisteinemia, obesidad y elevado consumo de grasas en la dieta. Con relacin a ello se ha descrito un posible
papel protector de las estatinas en algunos estudios, as como
la utilizacin de antioxidantes (vitamina E y C) y el mantenimiento de una actividad fsica constante y moderada como
factores protectores del desarrollo de la enfermedad12-15.
Traumatismo craneoenceflico
Tambin se ha mostrado como factor de riesgo la presencia de
antecedentes de traumatismo craneal. Ilustra este hecho la aparicin de degeneracin neurofibrilar en el cerebro de los sujetos portadores de una demencia pugilstica16. El trauma craneal podra afectar la barrera hematoenceflica facilitando la aparicin de respuestas inmunes en l, o daar directamente la gla
o neuronas, y tambin incrementar la expresin cerebral de
-amiloide, hiptesis que se apoya en datos experimentales.
El riesgo de desarrollar EA tras un traumatismo craneoenceflico es mayor en sujetos portadores del gen de la ApoE417,18.
Inflamacin
La inflamacin sistmica sera otro factor de riesgo. La utilizacin de antiinflamatorios no esteroideos parece conllevar
disminucin de riesgo epidemiolgico, lo que podra estar
justificado por la asociacin de EA con fenmenos agudos y
crnicos de inflamacin como parte de la fisiopatologa de
esta enfermedad19,20.
Educacin
El ms importante de los factores de riesgo modificables que
pueden comportarse como factores de proteccin en el desa-

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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. CONCEPTO. ETIOPATOGENIA. MANIFESTACIONES CLNICAS. CRITERIOS DE SOSPECHA.

FORMAS DE PRESENTACIN. HISTORIA NATURAL. DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Factores de riesgo
Edad
Mutaciones: PS1, PS2, APP
ApoE4, 2macroglubulina
Otros polimorfismos

Signos clnicos:
prdida de memoria
Defectos cognitivos
Demencia

Mecanismos:
no bien conocidos

Actuando sobre
Neuronas vulnerables
Hipocampo. Crtex entorrinal.
Neocrtex. Neuronas colinrgicas
de prosencfalo basal

Cambios patolgicos
Depsito de amiloide
NFT. Gliosis. Otros

codificacin como para la recuperacin, estando prcticamente normal

la memoria inmediata. Igualmente
la memoria a largo plazo est mucho
mejor preservada en las fases iniciales de la enfermedad, aunque puede
encontrarse un cierto grado de afectacin en exploraciones detalladas.

Estado final
Muerte celular

Afectacin del lenguaje

La afectacin del lenguaje se muestra comnmente con frecuentes
defectos de nominacin, en parte
relacionados con el defecto mnsiFig. 1. Progresin de la enfermedad de Alzheimer. PS1: preselinina 1; PS2: preselinina 2; APP: protena preco y la afectacin de la memoria secursora del amiloide.
mntica. Por este motivo en las tareas de fluidez por nominacin el
rendimiento es peor cuando se solicita que nomine elementos de una categora (animales) que
rrollo de la enfermedad sera la educacin, incluido el hecho
si la tarea se realiza por criterios no semnticos (palabras que
de mantener una actividad mental sostenida durante el proempiecen por una letra determinada).
ceso del envejecimiento11,21.

Patogenia
Seguimos sin saber cul es el mecanismo ltimo que hace
progresar la enfermedad. Lo que s conocemos es que en esta
enfermedad se produce una degeneracin neuronal que afecta a la conduccin sinptica, apareciendo alteraciones de la
neurotransmisin, as como del metabolismo de la sustancia
amiloide, lo que provoca su depsito, conllevando la modificacin de la respuesta neuroinmune. La figura 1 ofrece una
sinopsis de la patogenia.

Aspectos clnicos

Afectacin de otras funciones

La afectacin de funciones visuoespaciales aparece tambin en
fases medias-tempranas de la enfermedad, siendo frecuentes
los defectos de orientacin visual. Las praxias se alteran ms
tardamente. Aunque defectos leves de funciones ejecutivas se
pueden detectar en fases moderadas de la enfermedad, e incluso dificultad para planificar funciones complejas, su implicacin en la sintomatologa del paciente (abandono de autocuidado, etc.) suelen aparecer en fases avanzadas del
proceso patolgico, lo que nos permite distinguir a estos pacientes de aquellos que presentan una demencia frontal en la
que esta sintomatologa es ms inicial. El defecto gnsico ms
frecuente y precoz es la anosognosia, la falta de reconocimiento de enfermedad, que en muchas ocasiones dificulta el
manejo del paciente.

Sntomas cognitivos
La EA presenta histolgicamente una evolucin tpica en la
progresin de las lesiones, con afectacin inicial de la corteza entorrinal que se extiende al hipocampo y desde ah hacia
estructuras de las reas de asociacin neocorticales comenzando por la confluencia temporoparietal posterior22. En lgica correspondencia, inicialmente la EA causar un sndrome amnsico, que se sigue de una anomia, que al principio
sera selectiva para objetos infrecuentes, y posteriormente
trastorno de la funcin semntica y de la alteracin de la
orientacin visuoespacial.

Duracin
Muy variable. La evolucin media de la enfermedad, desde el
inicio de la sintomatologa, es de 8 a 12 aos23, aunque la
gran mayora de los pacientes no completan todo el proceso
de la enfermedad, mortal en s misma, falleciendo por patologa intercurrente, sobre todo infecciones respiratorias o de
origen urinario.

Sntomas psicolgicos y conductuales

Trastorno de memoria
El sntoma inicial ms comn en la EA es la prdida de memoria, de forma que aunque pueden existir pacientes que tengan
formas de inicio atpicas en las que el primer sntoma sea neuroconductual o defectos de lenguaje, siempre se puede constatar un defecto de memoria con una exploracin neuropsicolgica adecuada. La prdida de memoria en la EA afecta
fundamentalmente a las tareas mnsicas a corto plazo (recordar informacin aprendida pocos minutos antes) tanto para su

En el curso de la evolucin de la enfermedad es prcticamente constante la aparicin de sintomatologa no cognitiva,

hoy denominados sntomas psicolgicos y conductuales.
Trastornos anmicos y afectivos. Depresin
Entre estos sntomas los ms frecuentes son los relacionados
con los trastornos anmicos y afectivos. Los ms frecuentes
son los sntomas depresivos (hasta en el 60-70% de los paMedicine. 2007;9(77):4928-4935

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VIII)

cientes), si bien es infrecuente que los pacientes lleguen a

cumplir criterios de depresin mayor. Por otra parte la presencia de un cuadro depresivo de inicio en la vejez, aunque
revierta con tratamiento adecuado, es factor de riesgo para
desarrollar una EA, por lo que estos pacientes deben ser vigilados. Es importante recordar que la depresin forma parte de la sintomatologa de la enfermedad, aunque en algn
caso haya sintomatologa depresiva reactiva al defecto. En la
EA existe una alteracin de los niveles de catecolaminas por
alteracin del locus coeruleus; quizs por ello la respuesta al
tratamiento puede no ser tan buena como en los pacientes
con depresiones genuinas.
Sntomas psicticos
La sintomatologa psictica tambin es frecuente la EA, especialmente en fases moderadas y moderadamente severas.
Los sntomas ms frecuentes son la aparicin de ideas delirantes, especialmente delirios de robo, celotipias y en alguna ocasin ideas paranoides, que aparecen en un porcentaje
cercano al 30% de los pacientes. El segundo sntoma psictico en frecuencia de aparicin son las alucinaciones que
suelen ser visuales, a diferencia de la esquizofrenia en la que
suelen ser auditivas. En el caso de que las alucinaciones aparezcan muy precozmente habra que sospechar la presencia
de una enfermedad por cuerpos de Lewy, en la que son mucho ms precoces y protagonistas en la sintomatologa del
paciente, hasta el punto de estar incluidas como criterio
diagnstico. De cualquier manera, la presencia de alucinaciones en estos pacientes es un criterio de mal pronstico, ya
que en estos casos la progresin de la enfermedad suele ser
ms rpida.
Cambios de personalidad
Tambin aparecen con mucha frecuencia, casi en el 75% de
los pacientes, cambios en la personalidad, fundamentalmente apata, aunque tambin puede aparecer desinhibicin y alteracin en los patrones de comportamiento social.
En las fases avanzadas de la enfermedad puede darse
agresividad, inicialmente reactiva a situaciones desencadenantes del entorno (aseo, cambios en la rutina, etc.); suele ser
agresividad verbal, pero en ocasiones tambin aparece agresividad fsica. Las reacciones catastrficas, el trastorno de la
conducta alimentaria y la conducta sexual inadecuada tambin pueden aparecer en fases moderadamente severas y severas de la enfermedad.
Es importante recordar que la sintomatologa psicolgica y conductual es sumamente disruptiva para la convivencia
en el entorno de los pacientes, siendo la causa ms frecuente
de institucionalizacin; por ello es necesario siempre tratarla con el frmaco ms especfico y eficaz posible.

Exploracin neurolgica
La exploracin neurolgica, si exceptuamos la evaluacin de
funciones cognitivas, es normal hasta las fases ms avanzadas de la enfermedad en las que aparecen signos de liberacin frontal (signo de Grasping, hociqueo y presencia de
reflejo palmomentoniano), rigidez generalizada de tipo pa4932

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TABLA 4

Analtica recomendada en el paciente en estudio por demencia

Necesaria

Optativa

Hemograma y VSG

Bioqumica y sedimento de orina

Bioqumica sangunea:

Proteinograma

Glucosa, creatinina, colesterol,

transaminasas, GT, fosfatasa alcalina,
bilirrubina, sodio, potasio, calcio
y protenas totales.
Hormonas tiroideas: T4 libre y TSH

VIH

Vitaminas: B12 y folatos

Estudio de lquido cefalorraqudeo

Serologa lutica

Otras

VSG: velocidad de sedimentacin globular; TSH: hormona estimuladora del tiroides; VIH:
virus de la inmunodeficiencia humana.

ratnico y alteraciones de la marcha, fundamentalmente de

tipo aprxico.
Tambin en fases avanzadas de la enfermedad pueden
aparecer signos extrapiramidales que suelen ser de predominio rgido acintico y simtricos. Si aparecen en fases tempranas de la enfermedad debemos sospechar que se trate
realmente de una demencia por cuerpos de Lewy difusos.

Evaluacin neuropsicolgica
La exploracin neuropsicolgica deber ser suficientemente
extensa y completa como para registrar con seguridad el deterioro de las funciones cognitivas, seleccionando para cada
funcin a explorar las pruebas estandarizadas y puntuaciones
de corte apropiadas para la edad y el nivel de formacin acadmica del paciente, teniendo en cuenta su actividad profesional. Adems, el explorador deber tener la experiencia suficiente como para discernir entre la dificultad o incapacidad
del paciente para resolver las pruebas neuropsicomtricas y
el bajo rendimiento debido nicamente a otras situaciones,
como patologa psiquitrica o simulacin, por lo que se recomienda que se realice por un neuropsiclogo o un neurlogo experto.

Evaluacin de laboratorio
Aunque en la actualidad no existe un marcador biolgico definitivo para diagnosticar la EA es obligatorio realizar un estudio analtico destinado a descartar demencias tratables. En
la tabla 4 se sealan las pruebas hematolgicas recomendadas, pero siempre hay que recordar que cada paciente puede
requerir alguna exploracin ms, dependiendo de los datos
obtenidos en la historia y la exploracin. Es importante no
olvidar que este estudio analtico es obligado, porque si bien
las demencias secundarias a estas etiologas son muy infrecuentes, no es raro que la alteracin de alguno de estos parmetros acte como coadyuvante en la evolucin de la enfermedad y sea un factor de aceleracin en la progresin de la
sintomatologa.
El nico dato que alcanza algn nivel de significacin
como posible marcador biolgico es la determinacin de los
niveles de A-42 que estn disminuidos en lquido cefalorraqudeo, especialmente si se correlacionan con los de prote-

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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. CONCEPTO. ETIOPATOGENIA. MANIFESTACIONES CLNICAS. CRITERIOS DE SOSPECHA.

FORMAS DE PRESENTACIN. HISTORIA NATURAL. DIAGNSTICO DIFERENCIAL

na Tau, que estn elevados, pero al tratarse de una prueba invasiva su aplicacin en la clnica diaria es menor.

TABLA 5

Criterios DSM-IV para el deterioro cognitivo asociado a la edad

Deterioro de la actividad cognoscitiva

Estudios de neuroimagen
Neuroimagen estructural
Al igual que con los datos de laboratorio, no existe ninguna
tcnica de neuroimagen que por s misma sea suficiente para
realizar un diagnstico de certeza de EA. Sin embargo, debe
practicarse al menos una vez un estudio de neuroimagen estructural, no slo con la finalidad de descartar otras etiologas como causa de demencia, sino poder orientar el diagnstico24,25: la atrofia de predominio bitemporal apoyar ms una
demencia tipo Alzheimer o una demencia por cuerpos de
Lewy difusos, pero si es de predominio frontal nos puede
ayudar al diagnstico de una demencia frontal. Del mismo
modo, detecta lesiones subcorticales, especialmente de origen
vascular, muchas veces silentes. En este sentido, la mejor resolucin de la resonancia magntica es la prueba de eleccin.

Neuroimagen funcional
Los estudios de neuroimagen funcional, si bien no son necesarios como prueba diagnstica de rutina, pueden ser tiles.
Su utilidad puede estar en valorar demencias degenerativas de
inicio focal, como puede ser la afasia primaria progresiva, o
para ayudarnos en el diagnstico diferencial de entidades
complejas como la degeneracin corticobasal, en la que el patrn de perfusin asimtrico puede sernos de gran utilidad, o
incluso en aquellos casos en los que la neuroimagen estructural no muestre alteraciones significativas. En estos pacientes la
observacin de un patrn tpico de hipoperfusin temporoparietal en SPECT (tomografa por emisin de fotn nico) o
de hipofuncin en FDG-PET (tomografa por emisin de positrones con fluorodeoxiglucosa) pueden ayudarnos en el
diagnstico26,27. En la actualidad existen datos muy interesantes, pero todava no concluyentes con PET en los que se utilizan ligandos que se unen a -amiloide. Estos ligandos permiten objetivar depsitos de -amiloide en regiones frontal,
temporal y parietal en los casos de EA. Sin embargo, tambin
se ha objetivado depsito de este marcador en sujetos no dementes, por lo que todava no est definida su utilidad clnica.

Deterioro cognitivo ligero

Aunque la historia natural de la EA comienza con la constatacin de un defecto de funciones cognitivas, habitualmente
memoria, que alteran de forma suficiente el rendimiento social y laboral del paciente, este fenmeno clnico es secundario a un proceso neurodegenerativo en el que la muerte neuronal precede en aos a la aparicin de los sntomas.
Por este motivo entre la normalidad absoluta y la demencia existe un tiempo en el que aparecen quejas que podramos clasificar de menores por su escasa repercusin cl-

Demostrado objetivamente
A consecuencia de la edad y que est dentro de los lmites normales de esa edad
Los individuos con este dficit pueden tener problemas para recordar nombres
o citas y experimentar dificultades para solucionar problemas complejos
Esta categora slo debe usarse tras haber determinado que el deterioro cognitivo
no es atribuible a un trastorno mental especfico o a una enfermedad neurolgica

TABLA 6

Criterios fundamentales para deterioro cognitivo ligero

Quejas cognoscitivas documentadas en la evaluacin
Preservacin de actividades de vida diaria
Subtipos propuestos:
Amnsico: predomina el defecto de memoria
Amnsico con afectacin de otros dominios cognitivos: si se altera otra funcin
cognitiva junto con la memoria (atencin, funcin ejecutiva, habilidades
visuoespaciales, lenguaje, etc.)
No amnsico de un solo dominio si se altera cualquier otro dominio cognitivo
diferente de la memoria
No amnsico multidominio: si se altera ms de un dominio cognitivo pero
no la memoria

nica, que posiblemente sean ya los sntomas iniciales de la

enfermedad.
En este momento no somos capaces de precisar qu sntomas y en qu pacientes son los iniciales de este proceso, o
cules de ellos son sntomas de otras enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, e incluso dada su variabilidad en el conjunto de la poblacin, si nos enfrentamos a
la normalidad cuando estudiamos a un sujeto aislado. Por ese
motivo se dise el concepto deterioro cognitivo ligero,
que es importante recordar que en este momento no se trata de una categora diagnstica, ya que este colectivo de pacientes puede tener evoluciones muy dispares.
El objetivo de detectar a estos sujetos es seleccionar una
poblacin de riesgo y en el seguimiento de la misma poder
obtener datos suficientes que nos permitan en el futuro detectar los sntomas iniciales de las diferentes patologas (no
sntomas predictores, pues seran ya sntomas de enfermedad) con el fin de anticipar el momento diagnstico y poder
realizar tratamientos ms adecuados en cada caso, en el momento en que podamos contar con ellos.
La definicin operativa del deterioro cognitivo ligero
ms aceptada se detalla en la tabla 5; la definicin del deterioro cognitivo ligado a la edad, concepto relacionado pero
no coincidente con el deterioro cognitivo ligero, se expone
en la tabla 6. Dependiendo de los criterios diagnsticos empleados la prevalencia es diferente. Para el deterioro cognitivo ligero es entre el 3 y el 6%; para el deterioro cognitivo
asociado a la edad, entre 9 y 27%. Se encuentran tasas de
progresin anual a demencia de 3,7 a 13% para el deterioro
cognitivo ligero y de 10 a 18% para el deterioro cognitivo
asociado a la edad28-31.
El concepto de deterioro cognitivo ligero se ha ido matizando en el tiempo28,32, de forma tal que hoy en da se hacen
diferentes subclasificaciones dentro de este grupo de poblacin. Se han postulado 4 subtipos, que se muestran en la taMedicine. 2007;9(77):4928-4935

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VIII)

Sntomas neuroconductuales

TABLA 7

Criterios clnicos para el deterioro cognitivo leve amnsico

Si los sntomas iniciales son fundamentalmente neuroconductuales con depresin, apata, con disfuncin ejecutiva o
transtornos afsicos muy iniciales debemos plantearnos
como primera posibilidad la demencia frontotemporal.

Prdida de memoria, preferiblemente confirmada por un informador vlido

Cognicin general esencialmente normal
Actividades de la vida diaria mayoritariamente normales
Objetivacin de prdida de memoria para su edad
No demente

Demencia vascular
bla 6. El subtipo mejor sistematizado en este momento sera
el de tipo amnsico, que con ms frecuencia es la forma inicial de una EA, y cuyos criterios se detallan en la tabla 7. El
inters de esta subclasificacin es que la sospecha diagnstica puede ser diferente segn subtipos, como se muestra en la
figura 2.

Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial de la EA debe plantearse inicialmente con el resto de las demencias degenerativas primarias,
siendo en este caso el dato fundamental una detallada historia clnica y una evaluacin neurocognitiva y neuroconductual cuidadosas.

Sntomas parkinsonianos
Si la historia clnica muestra datos de parkinsonismo en las
fases iniciales de la enfermedad, si aparecen de forma precoz alucinaciones visuales, cadas, sncopes, polimioclono
nocturno o alteraciones del sueo REM, debemos plantearnos como primer diagnstico una enfermedad por cuerpos de Lewy difusos. El parkinsonismo espontneo en la
fase inicial de la enfermedad tambin puede indicar una parlisis supranuclear progresiva o una demencia vascular
subcortical. Si el parkinsonismo fuera muy asimtrico y se
acompaara de un signo de la mano ajena, probablemente
nos enfrentemos a una degeneracin corticobasal. En la EA
pueden aparecer signos extrapiramidales, pero generalmente en la fase avanzada de la enfermedad, y suelen ser ms simtricos.

Trastorno de la marcha
La inestabilidad de la marcha, sobre todo si se acompaa de
cadas frecuentes en el inicio de la sintomatologa, nos debe
hacer pensar en enfermedades como la hidrocefalia normotensiva o la parlisis supranuclear progresiva (PSP).

Sndrome cerebeloso
Si en la exploracin nos encontramos en las fases iniciales un
sndrome cerebeloso asociado o no a piramidalismo, especialmente si la historia es rpidamente progresiva, debemos
pensar en una enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, atrofia
multisistmica, encefalitis lmbica o lesiones estructurales focales como tumores cerebrales o lesiones vasculares.
De cualquier manera, es preciso hacer hincapi en que
nuestra mejor herramienta para el diagnstico diferencial de las
demencias es el tiempo. En primer lugar porque debemos disponer de tiempo suficiente para realizar una historia clnica detallada y una evaluacin neurocognitiva y neuroconductual
adecuada, y en los casos en los que no tengamos claro el diagnstico preciso, ser su evolucin en
el tiempo en sucesivas revisiones lo
que finalmente nos permita emitir
un diagnstico definitivo.

Amnsico

Enfermedad de Alzheimer

Dominios mltiples

Enfermedad de Alzheimer
Demencia vascular
Envejecimiento normal

Dominio nico no amnsico

Demencia frontotemporal
Enfermedad de Lewy
Afasia primaria progresiva
Enfermedad de Alzheimer

DCL

Fig. 2. Posibles formas de evolucin del deterioro cognitivo leve (DCL).

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Si el paciente tiene importantes factores de riesgo vascular y

en la exploracin de funciones cognitivas aparecen signos de
afectacin cortical y frontosubcortical debemos plantearnos
una demencia combinada vascular y degenerativa. En los casos excepcionales de pacientes con marcados factores de riesgo vascular, en los que la exploracin muestre afectacin
fundamental de estructuras frontosubcorticales, deberemos
descartar que se trate de una demencia vascular por enfermedad de pequeo vaso.

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