Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
I.
Generalidades
I.1.
Eritrocitos
[ANEMIA HEMOLTICA]
proporcin de colesterol/fosfolpidos es un factor determinante de la
deformabilidad de la membrana, de modo que un aumento de colesterol tiende
a hacer a la membrana ms rgida y a producir los cambios de forma, que se
conocen como acantocitosis.
Los lpidos de la membrana del hemate estn en continuo y lento intercambio
con los lpidos del plasma, de forma que los cambios en la composicin lipdica
del plasma que pueden ocurrir en algunas enfermedades (por ejemplo,
hepatopatas) son responsables de los cambios que se observan en la
morfologa de los hemates en dichas patologas.
Protenas
Constituyen el 50% de la membrana del hemate y comprenden dos grandes
grupos: las protenas integrales y las del esqueleto o perifricas, ambas
estudiadas mediante tcnicas de electroforesis en geles de poliacrilamida, que
las separa segn su peso molecular en diferentes bandas fcilmente
identificables.
Las protenas integrales se hallan parcial o totalmente integradas en la bicapa
lipdica, a la que se unen mediante enlaces de carcter apolar, de manera que
pueden desplazarse a lo largo de la misma libremente. Se han caracterizado
ms de 50 protenas integrales; la mayora son glicoprotenas ricas en cido
silico, con los residuos hidrocarbonados dispuestos hacia el exterior de la
membrana, lo que contribuye a formar los grupos sanguneos y otros
determinantes antignicos en una estructura denominada glicoclix. Las ms
importantes son la banda 3 y las glicoforinas, las cuales participan en el
mantenimiento de la forma eritrocitaria mediante anclajes o interacciones
verticales con protenas del citoesqueleto, lo que permite la fijacin de este
ltimo a la capa lipdica. La banda 3 mantiene contacto con la ankirina (protena
2,1) y las protenas 4,1 y 4,2, mientras que la glicoforina C se une a la protena
4,1.
La funcin de las protenas integrales es variada, algunas sirven como
protenas de transporte, otras, como molculas de adhesin, algunas como
receptoras de seales, y a otras no se les conoce su actividad. Entre las que
cumplen funciones de transporte estn: la banda 3 (transportadora de iones
cloro y bicarbonato); acuaforina (transporte de agua); glut1 (transportadora de
glucosa y de cido dehidroascrbico), protena antignica Kidd (transportadora
de urea); glicoprotena asociada al Rh
(transportadora de gases, probablemente dixido de carbono) y ATPasa
(bombas enzimticas reguladoras del intercambio de sodio y potasio
transmembrana). Como molcula de adhesin, funciona la protena de
membrana ICAM-4, que interacta con integrinas y lamininas.
Las protenas perifricas forman la malla interna o citoesqueleto del hemate y
estn en ntimo contacto con la hemoglobina. Estas protenas se disocian
fcilmente de la membrana, son relativamente solubles en medio acuoso y
juegan un papel clave en la forma del hemate. Las ms importantes son la
espectrina, la actina (protena5), la ankirina (protena 2,1), la protena 4,1, la
[ANEMIA HEMOLTICA]
aducina, la dematina, la tropomiosina y la tropomodulina. La ms abundante es
la espectrina, que es una protena fibrilar compuesta por dos cadenas (alfa y
beta), que interactan entre s y con el resto de las protenas citadas, lo que
confiere estabilidad estructural al esqueleto y permite la caracterstica
deformabilidad del eritrocito.
Carbohidratos
Suponen el 10% de la membrana del hemate y estn presentes como
glicolpidos y glicoprotenas. Suelen actuar como determinantes antignicos de
sistemas de grupos sanguneos como el ABO, Lewis, Ii, etc.
Hemoglobina
Representa aproximadamente un tercio del volumen del eritrocito. Es una
molcula de 68 KD constituida por cuatro subunidades, cada una de ellas
compuesta por una cadena de globina (subunidad proteica) y por un grupo
hemo. Las cuatro cadenas de globina se disponen en parejas de dos globinas
idnticas (p. ej., a2 b2), y forman una estructura globular con unos huecos o
cavidades donde se ubican los grupos hemo. Cada uno de stos est
compuesto por un anillo de protoporfirina y hierro que se une a la cadena de
globina por un enlace covalente en sitios especficos de la cadena
polipeptdica.
Las cadenas de globina dejan tambin un espacio en su regin central, para el
2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) de gran importancia funcional. El 65% de la
hemoglobina se sintetiza en el eritroblasto, y el 35%, en el reticulocito.
Globinas: el ser humano puede sintetizar seis tipos diferentes de cadenas de
globina: alfa (a), beta
(b), gamma (g), delta (d), psilon (e) y zeta (z), codificadas por genes situados
en los cromosomas 11 y 16. Cada molcula de hemoglobina contiene cuatro
[ANEMIA HEMOLTICA]
cadenas, iguales dos a dos. La sntesis de las diferentes cadenas de globina va
cambiando durante el desarrollo, de manera que en el feto predomina la
hemoglobina F (a2g2), mientras que en el adulto el 96% es hemoglobina A
(a2b2). El conocimiento de la secuencia de aparicin de las cadenas de globina
permite comprender la patogenia y clnica de los sndromes talasmicos.
Grupo hemo: compuesto por protoporfirina IX y Fe++. La sntesis de
protoporfirina se realiza en las mitocondrias tras mltiples reacciones
enzimticas a partir de la glicina y el succinil-CoA, que son transformados en
cido delta aminolevulnico (ALA) por medio del ALA-sintetasa y la vitamina
B6. El hierro en estado reducido (Fe++) se incorpora al anillo de la porfirina por
accin de la enzima hemosintetasa o ferroquelatasa. Cuando al grupo hemo se
oxida (Fe+++), la hemoglobina se convierte en metahemoglobina y pierde su
capacidad de unin con el oxgeno.
Componentes no hemoglobnicos
Son representados por agua, sales, sustratos, cofactores y enzimas que
permiten al glbulo rojo realizar las actividades metablicas para obtener la
energa necesaria para su supervivencia.
Como el eritrocito carece de ncleo y de la mayora de organelas como
mitocondrias, no puede sintetizar lpidos o protenas, ni utilizar el metabolismo
oxidativo. El eritrocito obtiene la energa a travs de diversas vas metablicas
que permiten la formacin de cuatro sustancias fundamentales para la funcin
de la hemoglobina y para el mantenimiento de las caractersticas fsicas que
necesita el hemate para sobrevivir en la circulacin.
Trifosfato de adenosina (ATP), que aporta la energa para:
El mantenimiento de la forma y flexibilidad del hemate.
El mantenimiento de los lpidos de la membrana.
La puesta en marcha y mantenimiento de las bombas metablicas que
controlan el flujo del sodio y del potasio transmembrana.
Dinucletido de nicotinamida reducido (NADH), necesario para reducir el
hierro de la metahemoglobina.
Glutatin reducido (GSH), necesario para proteger a la hemoglobina de la
desnaturalizacin oxidativa producida por los perxidos.
2,3-disfosfoglicerato (2,3-DPG), requerido para facilitar la liberacin de
oxgeno desde la hemoglobina en los tejidos e implicado en las reacciones con
las protenas del citoesqueleto de la membrana para el mantenimiento de la
deformablidad normal del hemate.
[ANEMIA HEMOLTICA]
[ANEMIA HEMOLTICA]
las
anemias
hemolticas
autoinmunes
ideopticas
o
adquiridas
secundariamente y acarrean hemlisis relacionada con medicamentos.
I.2.
Anemia
Hemlisis
[ANEMIA HEMOLTICA]
Cerca de 1/120 del nmero total de eritrocitos seniles (cerca 90%) son
ingeridos y desintegrados por este sistema retculo-endotelial. De los productos
resultantes el hierro es reutilizado por el organismo, la globina va al depsito de
protenas y la bilirrubina, unida a la albmina, a al hgado donde es conjugada y
se elimina por la bilis.
Menos del 10 % de los eritrocitos viejos son destruidos en la circulacin. La
pequea cantidad de hemoglobina liberada se une a la haptoglobina del
plasma y la molcula combinada es removida de la circulacin por las clulas
del sistema retculo endotelial; si la cantidad de hemoglobina libre excede la
capacidad de ligacin de la haptoglobina, sta puede salir de la orina (la
hemoglobina libre se excreta por el rin) o convertirse en un compuesto como
metamalbmina que es captada por el sistema retculo endotelial, o pasar a
metahemoglobina que bien puede ser tomada por el sistema reticuloendotelial
o ser eliminadas por los riones. La hemoglobina filtrada es reabsorbida por el
tubo proximal, donde es catalizada in situ y el hierro del heme es incorporado a
las protenas en forma de hemosiderina o ferritina.
La presencia de hemosiderina en la orina, detectada por el azl de Prusia,
indica que hay excesiva hemlisis intravascular. A veces se puede presentar el
dilema clnico de si lo que se observa en la orina es hemoglobina o mioglobina.
Una forma prctica de diferenciarla es centrifugar una muestra de sangre
anticoagulada y observar el plasma. Si es rojizo es hemoglobinuria. En la
mioglobinuria el color del plasma es normal.
[ANEMIA HEMOLTICA]
[ANEMIA HEMOLTICA]
II.
Anemia
II.1.
Concepto:
Fisiopatologa
[ANEMIA HEMOLTICA]
precisan ms aporte de oxgeno (sistema musculoesqueltico, corazn,
sistema nervioso central).
Para facilitar la oxigenacin tisular, el organismo pone en marcha una serie de
mecanismos de compensacin:
Incrementando la concentracin intracelular de 2,3-DPG intraeritrocitario,
enzima que, al favorecer la desviacin hacia la derecha de la curva de
disociacin de oxgeno de la Hb y mejorar su capacidad para liberar oxgeno,
logra mayor eficacia en la oxigenacin tisular.
Con el mismo objetivo de mejorar la oxigenacin, se produce una aceleracin
de la frecuencia respiratoria y cardiaca, con un aumento del gasto cardiaco,
facilitado por la disminucin de las resistencias perifricas y la viscosidad
sangunea.
Redistribucin del flujo sanguneo, aumentndolo en los tejidos que ms lo
precisan (miocardio, cerebro, msculos); para ello se produce una
vasoconstriccin selectiva en otras zonas como el sistema esplcnico, el tejido
celular subcutneo (que ocasiona palidez), rin, etc.
Aumento de la liberacin de eritropoyetina (de 10 mU/ml en condiciones
basales hasta 10.000 mU/ml), lo que provoca un incremento de la eritropoyesis
hasta 6-10 veces, que se refleja en una reduccin en la maduracin eritrocitaria
de 3-4 das, y en un aumento del nmero de reticulocitos y del tamao de los
eritrocitos maduros.
La eficacia en el grado de compensacin de la anemia que consigue el
organismo est determinada por una serie de factores, siendo de gran
importancia la velocidad de instauracin de la misma. As, en la hemorragia
aguda, la disminucin de un 30% de la masa de eritrocitos puede producir
rpidamente un shock hipovolmico, mientras que, si la instauracin es lenta,
con anemias de igual gravedad, es usual encontrar pacientes asintomticos.
La edad y el estado cardiovascular del paciente condicionan tambin los
sntomas de anemia. Los sujetos jvenes toleran concentraciones bajas de Hb
mejor que los de edad avanzada, en los que puede coexistir un compromiso de
oxigenacin miocrdica.
El grado de reduccin en la capacidad de transporte y liberacin de oxgeno
por la Hb determina la clnica en cada paciente concreto. La Hb S, por ejemplo,
oxigena mejor que la Hb A y, por tanto, niveles ms bajos de Hb S son
tolerados mejor que niveles superiores de Hb A.
La gravedad en la disminucin de la concentracin de Hb es un factor
condicionante de las manifestaciones clnicas en s mismo; as, en niveles de
Hb de 6 g/dl, son ms graves que niveles de 8 g/dl, aunque esto pueda verse
modificado por los factores anteriormente referidos.
[ANEMIA HEMOLTICA]
II.3.
Manifestaciones Clnicas
pesadas,
nuseas
Sistema genitourinario
Se produce amenorrea y disminucin de la libido. La vasoconstriccin
condiciona una disminucin del flujo y filtracin glomerular que, unido a la
hipersecrecin de aldosterona, provoca la retencin de sal y lquidos en el
espacio extravascular y edemas en las extremidades.
[ANEMIA HEMOLTICA]
La anemia no es en s misma una enfermedad, sino, generalmente, un signo
patolgico y, por tanto, el paciente con anemia presentar, adems la clnica de
la enfermedad subyacente.
II.4.
Evaluacin de la anemia
El estudio de todo paciente con anemia debe incluir las pruebas que se detallan
a continuacin:
Hemograma completo
Los contadores electrnicos aportan automticamente el nmero de hemates,
el valor de Hg en g/dl, valor del Hcto. e ndices corpusculares: volumen
corpuscular medio (VCM), hemoglobina corpuscular media (HCM) y
concentracin de hemoglobina corpuscular media (CHCM), cuyos valores
normales se expresan en la tabla.
El VCM es expresin de la media de los volmenes de los hemates y es
extraordinariamente til para establecer una primera orientacin etiolgica y
fisiopatolgica de la anemia; la HCM informa de la cantidad de Hb en cada
hemate, y la CHCM, de la relacin entre el VCM y la HCM. Otros parmetros
que aportan los contadores automticos son la ampliacin de la curva de
distribucin eritrocitaria (ADE), el nmero de leucocitos con la frmula
leucocitaria en porcentajes y nmero absoluto, y la cifra de plaquetas con el
VPM. La ADE es un coeficiente de variacin que indica la anisocitosis, y su
valor normal es de 13 1,5. El volumen plaquetario medio (VPM) suele tener
una correlacin inversa con el nmero de plaquetas.
Estudio del frotis de sangre perifrica
Se define como la observacin al microscopio de una gota de sangre
adecuadamente extendida sobre un porta, y teida con un colorante apropiado
(May Grnwald Giemsa). El frotis de sangre perifrica (SP) aporta informacin
sobre la morfologa de los hemates, el tamao de los mismos y su contenido
de Hb, la presencia de inclusiones y la policromatofilia.
Tambin ofrece datos sobre los otros componentes celulares de la sangre.
Aunque los contadores electrnicos nos dan una medida exacta y reproducible
del tamao de los hemates y de su concentracin de Hb, el frotis es til para
confirmar estas medidas, ya que, en algunos procesos, las alteraciones del
tamao o concentracin de Hb afectan a una pequea proporcin de hemates,
que pasan desapercibidos en los ndices corpusculares que reflejan valores
medios.
Alteraciones del tamao: anisocitosis (hemates de tamaos diferentes),
macrocitosis (aumento), microcitosis (disminucin).
Macrocitosis: se observa en las anemias megaloblsticas, en la reticulocitosis
y en recin nacidos.
[ANEMIA HEMOLTICA]
Microcitosis: en los dficits de hierro, en las talasemias y en anemias
sideroblsticas.
Anisocitosis: comn en las anemias ferropnicas y megaloblsticas y en la
diseritropoyesis.
Alteraciones de la forma: la forma de los hemates slo puede evaluarse
mediante la observacin del frotis y muchas veces es clave para el diagnstico
de anemias congnitas o adquiridas. Genricamente, se denomina
poiquilocitosis a las alteraciones de la forma de los eritrocitos, pudiendo
distinguirse:
Esferocitos: clulas densas, sin palidez central, de pequeo tamao. Por
ejemplo, en la esferocitosis hereditaria, anemia hemoltica inmune, dficit de
G6PDH.
Eliptocitos: hemates en forma de elipse u ovalada. Por ejemplo, en la
eliptocitosis hereditaria, talasemia, ferropenia, anemias mieloptsicas.
Clulas falciformes: en forma de hoz; caractersticas de la hemoglobinopata
S.
Con frecuencia, la sospecha diagnstica de anemia hemoltica
microangioptica (coagulacin intravascular diseminada [CID], prpura
trombocitopnica trombtica [PTT], sndrome urmico hemoltico [SHU]) parte
de la observacin de esquistocitos o hemates rotos en el frotis. Tambin en
hemlisis por vlvulas cardiacas y quemados.
Dianocitos: hemates en forma de diana; pueden verse en muchas
situaciones como pacientes esplenectomizados, sndromes talasmicos,
hemoglobinopata C, hemoglobinopata S, hepatopatas, etc.
Dacriocitos o formas en lgrima: son un dato morfolgico caracterstico en la
mielofibrosis primaria y en las anemias por infiltracin medular o mieloptsicas.
Estomatocitos: hemates en forma de boca; caractersticos de la esferocitosis
o estomacitosis hereditarias, y de la cirrosis.
Acantocitos: prolongaciones en forma de clavos. Por ejemplo, en
abetalipoproteinemia, hepatopata alcohlica, estados malabsortivos, anorexia
y esplenectoma.
Equinocito: en forma de erizo de mar. Por ejemplo, en uremia, dficit de
piruvatocinasa, hipopotasemia.
Rouleaux: hemates
disproteinemias.
dispuestos
en
pilas
de
monedas,
en
las
[ANEMIA HEMOLTICA]
Los policromatfilos son hemates grandes de color azulviolceo que reflejan
un aumento de los reticulocitos (policromatofilia) y, por tanto, un aumento de la
eritropoyesis medular. Se observa en hemlisis, sangrados, etc.
Los cuerpos de Howell-Jolly son restos nucleares y se presentan con
frecuencia en pacientes esplenectomizados, en la anemia megaloblstica y en
la hemoltica.
El punteado basfilo representa restos de cido ribonucleico (ARN) y
protenas, y permite sospechar la intoxicacin por plomo. Tambin es frecuente
en la talasemia, en los sndromes mieloproliferativos y en las anemias
megaloblsticas.
Cuerpos de Heinz, o grnulos de Hb precipitados. Por ejemplo, en el dficit
de G6PDH, talasemias, drepanocitosis, Hb inestables (tincin azul de cresil
brillante).
Anillos de Cabot o microtbulos remanentes de una mitosis anmala en
casos de anemia grave.
Cuerpos de Pappenheimer (grnulos de hierro) en anemias sideroblsticas y
en talasemias.
Parsitos (por ejemplo, malaria): generalmente tienen forma de anillo azul
con un punteado rojo.
[ANEMIA HEMOLTICA]
II.5.
Clasificacin
[ANEMIA HEMOLTICA]
Trastornos
en
la
maduracin
Falla absoluta de la produccin.
(eritropoyesis
ineficaz)
[ANEMIA HEMOLTICA]
hemolticas. Por lo tanto, a pesar de que los glbulos rojos maduros en varias
anemias hemolticas pueden ser normocticos, el VCM de todas las clulas
puede ser mayor que lo normal debido a la contribucin de los reticulocitos en
la medicin del volumen.
Anemias microcticas y/o hipocrmicas (VCM <81 fl y/o HCM <28 pg)
La microcitosis (disminucin del VCM) tiene una relacin muy estrecha con la
hipocroma (reduccin de la HCM), que implica un defecto en la capacidad de
sntesis de Hb de los precursores eritroides. Esta situacin se produce en los
siguientes casos:
Cuando los eritroblastos carecen del hierro necesario para la sntesis de Hb:
Por disminucin del contenido de hierro corporal: anemia ferropnica.
Por problemas de liberacin del hierro desde los macrfagos: algunas
anemias debidas a enfermedades crnicas.
Alteracin de la funcin de enzimas que catalizan la sntesis del grupo hemo:
anemia sideroblstica, intoxicacin por plomo.
[ANEMIA HEMOLTICA]
[ANEMIA HEMOLTICA]
III.
Anemia Hemoltica
III.1.
Definicin
[ANEMIA HEMOLTICA]
III.2.
Caractersticas generales
[ANEMIA HEMOLTICA]
es intensa y supera la capacidad de fijacin del rin, la hemoglobina se
elimina por orina, lo que da a la misma un color oscuro caracterstico. La
hemlisis extravascular implica, en realidad, una exacerbacin de los
mecanismos fisiolgicos de retirada de eritrocitos senescentes por el sistema
monocito macrfago. Los macrfagos del bazo, del hgado y de la mdula sea
fundamentalmente identifican hemates anmalos, daados o recubiertos de
IgG y/o C3d y los fagocitan. En el interior de los lisosomas, son degradados en
lpidos, protenas y grupo hemo. ste ltimo libera hierro y biliverdina, que es
catabolizada a bilirrubina. En los casos de hemlisis crnica, es frecuente la
presencia de esplenomegalia, principal rgano de captura y destruccin de
hemates alterados.
Figura. Eritrofagocitocis.
[ANEMIA HEMOLTICA]
Figura. Degmacitos.
[ANEMIA HEMOLTICA]
de RNA. Es un hallazgo comn en las anemias hemolticas y en las crisis
hemolticas. En el recin nacido, el nmero de normoblastos es particularmente
llamativo.
III.3.
Clasificacin
[ANEMIA HEMOLTICA]
[ANEMIA HEMOLTICA]
pueden atravesar. Adems de alterarse sus propiedades mecnicas, tambin
puede daarse el flujo pasivo de iones a travs de la membrana.
A. Esferocitosis hereditaria
La esferocitosis hereditaria constituye una forma comn de anemia hemoltica
hereditaria en Europa (con una incidencia de 1/2.000 individuos en poblacin
caucasiana). Engloba un grupo heterogneo de trastornos en cuanto a
gravedad clnica, defectos de protenas y forma de transmisin familiar.
La caracterstica comn de todas las formas de esferocitosis hereditaria es la
prdida de superficie de la membrana celular y un cambio de la forma del
eritrocito de discoide a esferoctica. Ello implica la prdida de su capacidad de
deformabilidad, por lo que los esferocitos son atrapados y retirados de la
circulacin por el bazo, y su vida media se acorta. La morfologa eritrocitaria
anormal se debe a un defecto, a veces combinado, de protenas del esqueleto
de la membrana. Las mutaciones ms frecuentes se encuentran en la
anquirina, y despus en espectrina, banda 3 o protena 4. Generalmente se
transmiten de forma autosmica dominante, aunque hay casos de transmisin
recesiva y casos de novo sin aparente historia familiar.
B. Eliptocitosis hederitaria
La eliptocitosis hereditaria tambin es otro trastorno de la membrana
eritrocitaria que engloba una serie de trastornos heterogneos, caracterizados
por la presencia de hemates en forma elptica en la extensin de sangre
perifrica. Se transmite de forma autosmica dominante. Tambin la
presentacin clnica es variable: desde portadores asintomticos a anemias
muy graves en los raros casos homocigotos. En todos los casos, se produce
una inestabilidad de la membrana eritrocitaria, que conduce a la transformacin
de la forma discoide a eliptocito y, en casos graves, a la fragmentacin de la
membrana y de las formas eritroides aberrantes (poiquilocitos, esquistocitos).
Esto es el resultado de defectos en las uniones laterales de protenas de la
membrana del esqueleto, sobre todo, por defectos en la espectrina alfa y beta.
La esplenectoma tambin mejora la sintomatologa en aquellos casos con
anemia grave. Una entidad que se engloba dentro de este grupo de
eliptocitosis hereditaria es la piropoiquilocitosis hereditaria, en pacientes
homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones en la espectrina que
conducen a la imposibilidad de formar dmeros de ella. Es una entidad
abigarrada e infrecuente que puede observarse en neonatos y que,
ocasionalmente con la edad, puede llegar a desaparecer.
III.3.1.2. Enzimopatas Congnitas:
A. Deficiencia de la Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
[ANEMIA HEMOLTICA]
Es una enfermedad gentica frecuente, ligada al cromosoma X, que afecta en
el mundo a unas 400 millones de personas. Su prevalencia es mayor en zonas
endmicas de malaria por conferir una relativa proteccin contra esta infeccin.
La G6PD es una enzima que interviene en la va de las pentosas-fosfato y que
proporciona a las clulas capacidad reductora, esencial en muchas reacciones
enzimticas para evitar el estrs oxidativo celular. Existen mltiples variantes
de esta enzima (mediterrnea, asitica, africana), lo que se denomina
polimorfismos, y tambin mutaciones de novo, que conducen a una
inadecuada funcin de la enzima. Cuando los hemates son sometidos a
sustancias oxidativas, no tienen capacidad para neutralizarlas y se produce
precipitacin de las molculas de hemoglobina (cuerpos de Heinz), rigidez de la
clula y hemlisis.
Tabla.
[ANEMIA HEMOLTICA]
[ANEMIA HEMOLTICA]
[ANEMIA HEMOLTICA]
[ANEMIA HEMOLTICA]
[ANEMIA HEMOLTICA]
fagocitan parcial o totalmente. El SMF del hgado funciona como un filtro
grosero que aclara clulas muy anormales. Los hemates con menos
anomalas de superficie son aclarados en el bazo, que acta como un filtro fino.
En las AHAI por anticuerpos fros, la hemlisis es generalmente de
predominio intravascular. Los anticuerpos IgM son molculas pentamricas que
tienen mltiples puntos de unin para el complemento y lo fijan fcilmente. Una
vez acopladas a la membrana, las primeras fracciones del complemento sirven
como opsoninas, y facilitan el reconocimiento y la ingestin de los hemates por
el SMF, lo que provoca una hemlisis extravascular, predominantemente
heptica (clulas de Kupffer hepticas). En ocasiones, la cascada del
complemento se activa hasta formar el complejo final C5b-C9, que perfora la
membrana y da lugar a la hemlisis intravascular.
Los anticuerpos IgG pueden o no fijar complemento, dependiendo de su
especificidad antignica ms que de la subclase de IgG. En este proceso
interviene la distribucin de los antgenos sobre la superficie del eritrocito. Dado
que la fijacin del complemento requiere dos lugares de unin del anticuerpo
en estrecha proximidad, si los antgenos estn suficientemente prximos en la
membrana, se formar el doblete de IgG, necesario para la fijacin del
complemento y, al igual que en las clulas sensibilizadas por IgM, ser el SMF
heptico (clulas de Kupffer) el que las retire de la circulacin.
Si no ha habido fijacin del complemento, el dao celular ser menor, y sern
los macrfagos esplnicos, que poseen receptores para el fragmento Fc de la
molcula de IgG, los que las retirarn de la circulacin.
La mayora de las clulas sensibilizadas son slo parcialmente fagocitadas, y
salen a la circulacin de nuevo, siendo reconocibles en sta porque, al poseer
proporcionalmente menos membrana que citoplasma, adoptan la forma de
esferocitos, que al pasar de nuevo por el filtro esplnico son fagocitados
definitivamente.
Podemos decir que el complemento desempea un papel clave en la funcin
biolgica de los anticuerpos IgM y que contribuye tambin a la destruccin
celular mediada por anticuerpos
IgG. La progresin de las enzimas de la cascada del complemento hasta su
fase final o complejo de ataque C5b-C9 es rara, porque existen protenas de
membrana ligadas al fosfatidil-inositol, como el
CD55 o factor acelerador de la descomposicin (DAF, del ingls decay
accelerating factor) y el factor de restriccin homlogo, que inhiben su
formacin. Los anticuerpos IgG e IgM tienen efectos absolutamente distintos
sobre la supervivencia del hemate, lo que explica muchas de las diferencias
clnicas entre las AH mediadas por IgG e IgM, y conlleva una serie de
implicaciones teraputicas.
[ANEMIA HEMOLTICA]
Tabla.
[ANEMIA HEMOLTICA]
posibilidad de desarrollar el anticuerpo es proporcional a la dosis y a la
duracin del tratamiento farmacolgico. El ejemplo ms caracterstico de este
mecanismo es el de la a-metildopa, empleada en el tratamiento de la
hipertensin, as como el de algunos antiinflamatorios no esteroideos.
El anticuerpo es dirigido contra el frmaco y no puede detectarse a menos que
dicho agente est tambin presente en la mezcla de la reaccin.
Tabla. AH por frmacos.
[ANEMIA HEMOLTICA]
del agente para desencadenar la crisis hemoltica, que es mediada por el
complemento. La clsica denominacin complejo inmune es equvoca, ya que
en la mayora de los casos el frmaco se une a una protena de la membrana y
el complejo el cual va dirigido el anticuerpo; se forma un nuevo antgeno
cuando el medicamento interacciona con la superficie del hemate. Este
neoantgeno generara autoanticuerpos contra el hemate, que slo actuaran
en presencia del frmaco. Los autoanticuerpos, habitualmente IgM o IgG,
actan siempre en presencia de complemento; se unen al frmaco y a la
protena formando un complejo ternario estable, que desencadena la activacin
de la secuencia del complemento y la hemlisis intravascular. Los
medicamentos que actan a travs de este mecanismo son la quinidina, el
cido acetilsaliclico (AAS) y el paracetamol.
[ANEMIA HEMOLTICA]
2. Mecanismos de la AH inducida por frmacos: Cuatro agrupaciones
a) Mecanismo tipo hapteno: modelo estibofeno
El estibofeno es representativo de esta clase, aunque varias drogas pertenecen
a este grupo, como quininas, quinidina, sulfonamidas, derivados de la
sulfanilurea, de la fenacetina, PAS, y otras. Estas drogas actan unindose a
una protena plasmtica, estimulando as el sistema inmune. Los Ac formados
reaccionan contra el hapteno en el pIasma, y estos complejos antgenoanticuerpos (AcAg) se depositan sobre los eritrocitos. Dichos complejos
activan el complemento tanto sobre el eritrocito como en el plasma.
En este ltimo caso el complemento activado se deposita tambin sobre los
eritrocitos, cuyo papel sera el de inocentes observadores. En ambos casos,
los glbulos rojos se aglutinan en presencia de un suero anti-C3 , lo que
demuestra la participacin del complemento en el proceso. Los Ac formados
contra el hapteno pueden ser tanto lgM como IgG.
b) Mecanismo tipo hapteno: modelo penicilina
La penicilina es capaz de causar hemlisis inmune en pacientes a los que se
les administra altas dosis por va intravenosa. En este mecanismo la droga
tambin acta como hapteno, pero de una manera diferente del estribofeno. Se
une covalentemente a algunas protenas de la membrana del glbulo rojo y
entonces adquiere la antigenicidad necesaria para que se sintetice IgG
dirigidas contra los glbulos rojos recubiertos de penicilina. En algunos casos
puede participar la IgM; sin embargo este Ac contra la penicilina es por lo
comn inocuo. An as, Bird et al, en 1975, reportan el caso de un cuadro
hemoltico agudo por Ac-IgM antipenicilina en un nio de tres aos que estaba
recibiendo tratamiento por va oral.
Es importante sealar que el trmino autoinmune, es inapropiado para
designar ambos modelos haptnicos de mecanismo de hemlisis (A y B) por el
hecho de que los anticuerpos producidos son especficos contra un
componente exgeno (la droga) y no contra componentes propios del glbulo;
as pues, el mecanismo debera ser propiamente designado como un proceso
inmune. El mecanismo de remocin de los eritrocitos recubiertos con lgG es
semejante al de la isoinmunizacin Rh0, es decir, por secuestro en el sistema
reticuloendotelial; el complemento no est involucrado en el mecanismo, y la
hemlisis intravascular raramente ocurre. Tambin es importante notar que el
cuadro hematolgico en ambos mecanismos tipo haptnico, es muy semejante
al de la anemia hemoltica autoinmune (AHA) idioptica; as, muchos casos que
han sido considerados como idiopticos podran ser atribuibles a compuestos
exgenos inductores del problema, que an no se han descubierto.
c) Mecanismo desconocido: modelo alfa-metildopa
La droga antihipertensiva aldomet o alfa-metildopa, es la que con ms
frecuencia induce hemlisis inmune, y el total de casos reportados supera al
total de todas las otras drogas descritas. Fue sealando su papel por primera
[ANEMIA HEMOLTICA]
vez en 1966 y, paradjicamente, su mecanismo de accin an no ha sido
esclarecido. Se sabe que los anticuerpos formados son lgG y que poseen
especificidad para el antgeno del sistema Rh0. La prueba de Coombs con
suero anti-gamrna es positiva. Eldesarrollo de los Ac es dependiente de la
dosis de droga, y con frecuencia se forman concomitantemente Ac como factor
reumatoide, y antimucosa gstrica. El 30 por ciento de los pacientes tratados
con alfa-metildopa desarrollan prueba de Coombs positiva, variando entre 11
por ciento y 40 por ciento segn la dosis diaria. Sin embargo, menos del 1 por
ciento de las personas con prueba de Coombs positiva desarrollan una anemia
hemoltica significativa. Esto es debido a que los anticuerpos poseen una
afinidad muy baja hacia los antgenos Rh0 del eritrocito, menor que la de los
isoanticuerpos anti-D, lo que causa que se detecten un gran nmero de
pacientes con Coombs positivo, sin que muestren ningn cuadro hemoltico.
A diferencia de la alfa-metildopa (que es un anlogo sinttico), la L-dopa
(compuesto fisiolgico) no causa anemia hemoltica.
El cuadro inducido por el aldomet es idntico al de la AHA idioptica, y el
mecanismo por el cual ocurre posee obvia importancia para la comprensin de
la gnesis de la enfermedad autoinmune en general. Existen tres hiptesis
sobre el modo de accin de esta droga con observaciones aisladas que
refuerzan una u otra idea.
Las tres hiptesis propuestas son an muy debatidas. En contra de la primera
se arguye que las protenas plasmticas (macromolculas), con las que
supuestamente se combinara la droga, lo hacen apenas dbilmente, y su
unin es fcilmente disociable.
Por otro lado, los Ac antidroga reaccionan contra eritrocitos normales en
ausencia de la droga, de lo que se deduce la reaccin cruzada con antgenos
del eritrocito normal. Otra evidencia en contra, es que si la droga actuara como
un hapteno, se esperara que ocurriera un tipo de respuesta secundaria en una
persona reexpuesta al estmulo; en la prctica no se obtiene diferencia entre
ambas respuestas, ni en tiempo de produccin de Ac, ni en su cantidad o ttulo.
La segunda hiptesis implica que la droga altera la membrana del glbulo (as
como de otros tejidos en general) creando nuevos antgenos que provocan una
respuesta inmune. Weigle, en 1965, fue el primero en demostrar que la
tolerancia
inmunolgica
podra
ser
interrumpida
(producindose
autoinmunidad) si se inyectaban protenas alteradas por hapteno. Se ha
observado que los anticuerpos antidroga reaccionan muy poco o no reaccionan
del todo con eritrocitos del tipo Rh-nulo o contra eritrocitos de especies que
carecen del sistema Rh0. Es probable que la alfa-metildopa se combine con la
membrana o penetre en el glbulo rojo alterando as antgenos Rh0. Sin
embargo LoBuglio y Jandl no pudieron hallar evidencias de que la droga se
combine selectivamente con la membrana.
En cuanto a la tercera hiptesis, se postula que la droga no acta sobre el
eritrocito sino directamente sobre el sistema inmune, provocando la produccin
de clones anormales de clulas que no responden a los mecanismos
[ANEMIA HEMOLTICA]
homeostticos normales, o que afecta los mecanismos de control represivos de
manera que proliferen algunos clones autoinmunes. Esta hiptesis parte de la
suposicin de que los autoanticuerpos son normalmente producidos en
pequeas cantidades todo el tiempo, pero que las clulas que los producen son
suprimidas o eliminadas; entonces la droga afectara este proceso. Esta
hiptesis con sus dos alternativas es muy difcil de demostrar o rechazar
experimentalmente, y es por el momento enteramente especulativa.
d) Mecanismo de adherencia no especfica: modelo cefalotina
Este mecanismo implica la adherencia inespecfica (no inmunolgica) de una
protena srica normal a la membrana eritroctica luego de que la droga se une
a dicha membrana. Como consecuencia, la prueba de Coombs para lgG y C3
es positiva. La droga puede modificar la membrana celular de tal manera que la
clula admita protenas de modo no inmunolgico. In vitro, los eritrocitos
sensibilizados por la cefalotina, si se incuban en un plasma normal, se llega a
recubrir de albmina, lgG, lgA, lgM, Alfa-1-anti-tripsina, alfa-2-macroglobulina,
C3, C4 y fibringeno. Por otro lado, se ha propuesto que la droga se combina
con la membrana celular del eritrocito como lo hace la penicilina, y como son
qumicamente parecidas puede haber una reaccin cruzada de los anticuerpos
anti-penicilina con la cefalotina.
Tambin se ha propuesto que la cefalotina se combina con la membrana del
eritrocito de igual forma que la penicilina, pero que se producen anticuerpos
especficos contra la cefalotina.
3. Ejemplos de frmacos inductores de Anemia Hemoltica
EFECTOS DE LAS PENICILINAS
Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser frecuentes con el uso de las
penicilinas, es difcil estimar el grado de reactividad cruzada entre los
antibiticos de este grupo. En principio, se debe asumir que cuando hay alergia
a una de ellas, la hay para todas.
Son frecuentes las reacciones cutneas (ms frecuentes con la ampicilina y la
amoxicilina) y la diarrea (ms comn en nios, sobre todo con ampicilina o
amoxicilina). Son raras la elevacin de transaminasas (en especial con
oxacilina), la fiebre medicamentosa, las reacciones hematolgicas (anemia
hemoltica, trombocitopenia, leucopenia -ampicilina, oxacilina- relacionadas con
la dosis y la duracin del tratamiento), los trastornos hemorrgicos (con dosis
altas), la irritabilidad muscular, las convulsiones (a dosis elevadas y en
pacientes con insuficiencia renal), y la nefritis intersticial alrgica.
CEFALOSPORINAS
Cefalexina
[ANEMIA HEMOLTICA]
Las cefalosporinas son antibiticos de amplio espectro, generalmente caros y
de uso hospitalario. La cefalexina es, en atencin primaria, un frmaco
alternativo para infecciones producidas por cocos gram positivos o bacilos
gram negativos (Enterobacteriaceae), es decir infecciones cutneas y urinarias.
La dosis es de 250-500 mg cada 6 h (1-4 g al da) por va oral (nios: 25-50
mg/kg al da repartidos en 4 tomas cada 6 h).
Los efectos indeseables ms importantes son las reacciones de
hipersensibilidad: erupciones cutneas, urticaria, edema angioneurtico y otras
manifestaciones de anafilaxia. Hasta el 10 % de los pacientes alrgicos a las
penicilinas presentan hipersensibilidad cruzada con las cefalosporinas. Inducen
anemia hemoltica por el mecanismo de hapteno. Dado que las cefalosporinas
son antibiticos de amplio espectro, su uso indiscriminado y los tratamientos
prolongados alteran la ecologa bacteriana y favorecen la seleccin de cepas
resistentes y la aparicin de sobreinfecciones.