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INTRODUCCIN
INHIBICION DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
El sistema renina-angiotensina est involucrado en el control de la
funcin cardiovascular y del equilibrio electroltico y conformado por
pptidos y enzimas que conducen a la activacin de angiotensina II
cuyos efectos se deben a la accin de los receptores AT1(vasos) y
AT2(cerebro y rin).
Los IECA bloquean la sntesis de A-II mediante el bloqueo de ECA,
produciendo un aumento de la A-I que puede ser convertida en A-II por
enzimas como la catepsina y la quimasa(fenmeno de escape de la A-II).
La quimasa tiene escasos efectos fisiolgicos, pero este puede ser
mayor en tejidos lesionados. Adems la ECA se encarga de bradicinina,
cuya inhibicin puede explicar la tos y angioedema producida por los
IECA.
Los ARA-II inhiben selectivamente el receptor AT1 impidiendo la unin de
la A-II y antagonizando sus efectos vasocontrictor y de proliferacin
celular. Entonces aumentara la A-II, que se unira al receptor AT2, cuyo
efecto dara lugar a vasodilatacin, probablemente mediada por la
sntesis de bradicinina y ON.
El aumento de la cantidad de A-I(IECA) o de A-II(ARA-II), podran tener
como incremento de la sntesis de angiotensina 1-7 con efecto
vasodilatador.
Esto
explicara
el
mantenimiento
del
efecto
antihipertensivo de estos frmacos a pesar de que las concentraciones
circulantes del resto de los componentes del sistema se encuentren
normales.
La inhibicin de la renina se plantea como la forma ms eficaz para
bloquear el SRA , ya que al actuar sobre el paso limitante de las sntesis,
disminuye la formacin de A-I y A-II sin afectar a las cininas ni producir
fenmeno de escape de A-II.
INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA
El hallazgo de que la renina es la enzima que limita la activacin del
sistema SRAI ha estimulado los ltimos 50 aos la sntesis de frmacos
inhibidores directos de la renina (IDR). En primer lugar en modelos
Los primeros IDR diseados en los aos sesenta y setenta eran anlogos
peptdicos del prosegmento de la renina o de la secuencia N-terminal del
angiotensingeno, que contenan el punto de hidrlisis de la renina y
presentaban una potencia(CI50) en el rango nanomolar. Estos frmacos
eran poco liposolubles y mnima biodisponibilidad oral. Sin embargo,
varios compuestos de este grupo, como el pentapptido pepstatina, o el
decapptido H-142, producan una reduccin de la ARP y la PA
dependiente de la dosis tras su administracin por va IV .
Los IDR producen un mayor aumento de las CRP que los IECA y los ARA-II
para un mismo grado de reduccin de la PA pero, a diferencia de estos
frmacos, aliskiren se une directamente al centro cataltico de la renina
y, por su prolongada semivida (30-40 h), podra inhibir su actividad
enzimtica durante el intervalo entre dosis de 24 h; es decir, que
aliskiren disminuye la ARP y la cantidad circulante y local de A-I y A-II,
por lo que sera de esperar que produjera una mayor inhibicin del SRA
y, quiz, una mayor proteccin de los rganos diana. Sin embargo,
necesitamos confirmar que la administracin crnica de IDR se asocia a
una disminucin mantenida en los valores de AII, tanto circulantes como
tisulares.
ACTIVACIN DE LA PRORRENINA
En condiciones normales, la prorrenina no es catalticamente activa. La
activacin proteoltica y no proteoltica de la prorrenina conduce a la
sntesis de renina activa, capaz de convertir el angiotensingeno en
angiotensina I e interactuar con su receptor.
FARMACOCINETICA
Al administrarlo por va oral a varones sanos normotensos se absorbe
rpidamente y alcanza la concentracin plasmtica mxima (C mx) entre
2 y 4 h. La concentracin plasmtica estable al sptimo da.
La biodisponibilidad por va oral es del 1,5 al 2,6% y est unido a
protenas plasmticas en un 49,5%.
CONCLUSIONES
Los IDR ofrecen la posibilidad de demostrar si una inhibicin ms
completa del SRA se traduce en una mayor proteccin cardiovascular y
renal.
El reciente conocimiento de la estructura de la renina, la enzima que
limita la activacin del SRA y el hallazgo de que tanto la renina como la
prorrenina interactan sobre un receptor especfico, que activa vas de
sealizacin independientes de la A-II, ha estimulado el desarrollo de
nuevos IDR activos por va oral. El aliskiren representa el primer
miembro de esta nueva familia de frmacos que en ensayos clnicos
controlados presenta una eficacia antihipertensiva similar a la de otros
antihipertensivos y una seguridad similar a la del placebo, contrastada
en ensayos clnicos controlados realizados en pacientes hipertensos. Los
nuevos IDR podran producir un bloqueo ms completo del SRA, ya que
inhibiran no slo las acciones mediadas por la A-II, sino tambin las que
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS